Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГИНЕКОЛОГИЯ  
Том 04/N 6/2002 ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Конъюгированные эстрогены в лечении климактерических нарушений


А.В.Ледина

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (дир. — акад. РАМН В.И.Кулаков), Москва

В настоящее время целесообразность назначения ЗГТ активно обсуждается. Это связано главным образом с онкологической настороженностью в отношении возникновения рака молочных желез, эндометрия у женщин, длительно принимающих заместительную гормональную терапию (ЗГТ). Существует большое количество альтернативных методов лечения климактерического синдрома. Однако, как правило, эти виды лечения эффективны при терапии легких или среднетяжелых форм климактерия. Кроме того, альтернативное лечение назначается женщинам, имеющим медицинские противопоказания к гормонотерапии, или женщинам, отрицательно настроенным в отношении гормональных препаратов.
   Существуют различные режимы приема заместительной терапии: краткосрочная ЗГТ (от 6 мес до 3 лет) обычно показана для снятия менопаузальных симптомов (горячие приливы, повышенная потливость, плохой сон, эмоциональная лабильность и т.д.), длительная терапия назначается с целью профилактики остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний, урогенитальных расстройств.
   Эсторогены, применяемые для ЗГТ, являются аналогами натуральных эстрогенов: 1) натуральные эстрогены (17b-эстрадиол, эстрон, эстриол); 2) эстрадиола валерат и 3) конъюгированные эстрогены. Эстрадиол, эстрон, эстриол идентичны эндогенным эстрогенам, продуцируемым яичниками женщины. Эстрадиола валерат представляет собой эстерифицированную форму молекулы эстрадиола. Синтетический эстроген (этинил эстрадиол) входит в состав оральных контрацептивов и крайне редко назначается в качестве препарата для ЗГТ.
   Вопрос о составе эстрогенов является важным, поскольку активность не всех эстрогенов одинакова и разные виды эстрогенов могут по-разному воздействовать на организм. С одной стороны, два вида эстрогенов могут оказывать сходное влияние на одну ткань, с другой – совершенно по-разному влиять на другие ткани и органы. К примеру, эстрогены могут обладать свойствами полных агонистов (17b-эстрадиол) либо быть полными антагонистами этих гормонов (некоторые растительные препараты) [1]. Промежуточное положение занимают эстрогены смешанного типа, такие как тамоксифен и ралоксифен, которые на некоторые ткани действуют как агонисты, а на другие – как антагонисты [2]. Например, тамоксифен и ралоксифен оказывают стимулирующее действие на костную ткань, в меньшей степени – на ткань матки и агонистическое действие – на ткань молочной железы [1]. Конъюгированные эстрогены относятся к группе препаратов смешанного типа, т.е. препаратов, обладающих как агонистическим, так и антагонистическим действием [3].
   Впервые конъюгированные эстрогены, или В-циклические ненасыщенные эстрогены, были выделены в 1932 г. Girard и соавт. В 1941 г. в Канаде из мочи жеребых кобыл был получен экстракт, содержащий девять этерифицированных сульфатов эстогенов. Этот препарат получил название “Премарин”. В-циклические ненасыщенные эстрогены отличаются от естественных эстрогенов по своему химическому строению – присутствием одной или двух дополнительных связей в В-кольце стероидного ядра.
   В последние десятилетия премарин наиболее часто используют для лечения эстрогендефицитных состояний. В качестве ЗГТ их предпочитают американские женщины (от 15 до 25% женщин США принимают ЗГТ). В состав премарина входит примерно 45% эстрона сульфата, 25% эквилина сульфата, 15% 17a-дегидроэквилин сульфата, а также другие В-циклические ненасыщенные и классические эстрогены.
   В настоящее время производятся дженерики конъюгированных эстрогенов: гормоплекс (ICN), К.Э.С. (ICN Фармасьютикалз) и др., фармакологические эффекты, биоактивность и биодоступность которых различна. Это связано с тем, что с момента выделения премарина методика его изготовления оставалась строго секретной и конъюгированные эстрогены других фирм-изготовителей имеют отличный от оригинала состав. Весьма важным является то, что биологические эффекты премарина складываются из эффектов его различных компонентов.
   Установлено, что в моче жеребых кобыл содержатся эквилин, эквилеин, 17a-дегидроэквилин, 17a-дегидроэквилеин, 17b-дегидроэквилин, 17b-дегидроэквилеин, а также эстрон, 17a-эстрадиол, 17b-эстрадиол и другие виды эстрогенов. Как и все эстрогены, они стимулируют ткани репродуктивной системы, изменяют частоту и выраженность горячих приливов и потливости, связанных с недостатком эстрогенов в организме женщины, ведут к снижению концентрации гонадотропинов в моче и плазме крови. По исследованию В-циклических ненасыщенных эстрогенов было проведено несколько клинических испытаний, при этом, как правило, применяли смешанные фракции конъюгированных эквинэстрогенов, главным образом премарин.
   В эксперименте на животных (мышах и крысах) было выявлено, что эквилин и эквилина сульфат, а также эстрон и эстрона сульфат при оральном пути введения обладают примерно одинаковым действием; при подкожном введении эстрон более активен, чем эквилины конъюгированных и неконъюгированных форм эстрогенов; активность 17b-эстрадиола примерно одинакова с таковой эстрона и эквилина, в то время как 17b-эстрадиола сульфат значительно менее активен. Аналогично активность эквилеина и эквилеина сульфата была ниже, чем у эквилина и эквилина сульфата [4]. В исследованиях по изучению массы матки у лабораторных животных крысам в течение 4 дней вводили эквилин, эстрон и их редуцированные формы. Результат показал, что эстрона сульфат, эквилина сульфат имеют одинаковую утеротропную активность, а их 17b-редуцированные формы метаболитов обладают более высокой активностью. Некоторые авторы [5] изучали 17b-эстрадиол сульфат, эквилин сульфат и 17b-дегидроэквилин сульфат в сравнении с эстрона сульфатом. Было установлено, что активность воздействия эквилина сульфата и эстрона сульфата на матку экспериментальных животных примерно одинакова, в то время как 17b-эстрадиол сульфат и 17b-дегидроэквилин сульфат более активны, чем эстрона сульфат; при оральном применении более эффективным является 17b-дегидроэквилин. Среди девяти эстрогенов, входящих в состав премарина, при подкожном введении крысам изучаемых препаратов было установлено, что они все увеличивают массу матки, что является результатом повышения васкуляризации органа, количества и размеров эстрогензависимых клеток. В заключение было показано, что биоактивность разных эстрогенов в большой степени различна, зависит от типа назначаемого препарата, вида лабораторного животного, показаний, пути введения, длительности и дозы. Четко было показано, что биоактивность В-циклических ненасыщенных эстрогенов либо аналогична, либо выше, чем у классических эстрогенов [6].
   Действие В-циклических ненасыщенных эстрогенов на организм женщины изучали в нескольких клинических исследованиях. Результаты показали, что конъюгированные эстрогены способны оказывать такое же действие на организм женщины, как и натуральные эстрогены. Доза эквилина 0,5 мг/день вызывает стимуляцию эпителия влагалища, 1 мг/день указанного препарата снижает концентрацию гонадотропинов в моче. Ежедневная доза от 1 до 2 мг через 3 нед вызывает трансформацию атрофического эндометрия в пролиферативный. Подобным образом натрия эквилина сульфат в сравнении с натрия эстрона сульфатом и конъюгированными эквинэстрогенами обнаруживают более высокую активность в подавлении синтеза гонадотропинов [7]. При детальном изучении действии эквилина сульфата и некоторых других эстрогенов на экскрецию гонадотропинов, Howard и Keaty [8] дали условную оценку "1" конъюгированным эстрогенам. В этом случае активность других эстрогенов составила: диэтилсильбестрол — 2,5; эквилин-3-моносульфат – 2,0; эстрон-3-моносульфат – 0,4; 17a-дегидроэквилин-3-моносульфат – 0,12; 17a-эстрадиол-моносульфат – 0,6 и 17a-дегидроэквилеин-моносульфат – 0,0. В общем 0,3 мг эквилина сульфата соответствует 0,625 мг конъюгированных эстрогенов по воздействию на интенсивность вазомоторных симптомов и стимуляцию эпителия влагалища [9]. По наиболее последним данным [10], эквилина сульфат в 1,5–8 раз более активен, чем эстрона сульфат и конъюгированные эстрогены, в стимуляции синтеза печенью гормонсвязывающих глобулинов, ангиотензиногена и некоторых других белков.
   Для изучения биоактивности эквилина у женщин, перенесших гистерэктомию и двустороннюю сальпингоофорэктомию, Лобо и соавт. назначали эквилин в дозах 0,156; 0,312 и 0,625 мг ежедневно в течение 25 дней, что соответствовало содержанию эквилина в 0,625, 1,25 и 2,5 мг премарина соответственно. У всех женщин наблюдали значительное снижение общего холестерина и холестерин-липопротеинов низкой плотности (ЛНП), в то время как уровень холестерин-липопротеинов высокой плотности (ЛВП) значительно повысился. Кроме того, значительно повышалось отношение ЛВП/ЛНП при назначении всех доз [11]. Известно, что эстрогены в целом подавляют процесс окисления липопротеинов, однако этот антиоксидантный эффект у отдельных эстрогенов выражен более ярко [12]. Саббиа и соавт. изучали антиоксидантный эффект конъюгированных (эквилина и эквилинина) и натуральных эстрогенов (эстрона и 17b-эстрадиола) и перикисное окисление липидов in vitro. Результаты исследований показали, что эквинные эстрогены (в особенности эквилин) обладают более сильным антиоксидантным действием на липопротеины низкой плотности, чем натуральные эстрогены. Было обнаружено, что эквилин активнее, чем 17b-эстрадиол, предотвращает окисление холестериновой составляющей липопротеидов низкой плотности в оксистеролы. Защитный эффект премарина в отношении возникновения сердечно-сосудистых заболеваний может быть связан с влиянием конъюгированных эстрогенов на ЛНП и окисление клеточных липидов (антиатерогенный эффект).
   При оральном пути введения 0,3–0,4 мг 17b-дегидроэквилин сульфата эквивалентны 0,625 мг конъюгированных эквин эстрогенов в отношении горячих приливов и проливных потов [13]. В настоящее время конъюгированные эстрогены успешно применяются для лечения эстрогендефицитных состояний у женщин, хотя фармакокинетика препарата до конца не выяснена. Известно, что биологические эффекты по крайней мере девяти известных эстрогенов, механизм их действия и роль каждого компонента различны. Эквилин сульфат и 17b-дегидроэквилина сульфат являются наиболее активными эстрогенами, что нашло свое применение для лечения постменопаузальных симптомов.
   Таким образом, комбинированные эстрогены являются эффективным средством в лечении климактерических расстройств. Прием премарина и его аналогов приводит к быстрому исчезновению вазомоторных, психоэмоциональных расстройств, обменно-эндокринных нарушений. Кроме того, обладая антиатерогенным эффектом, В-циклические ненасыщенные эстрогены могут применяться для профилактики сердечно-сосудистых осложнений, они снижают уровень общего холестерина и холестерин-липопротеинов низкой плотности, одновременно повышая уровень холестерин-липопротеинов высокой плотности и отношение ЛВП/ЛНП. Назначение конъюгированных эстрогенов должно основываться на основных принципах ЗГТ, при этом должны учитываться возраст пациентки, анамнез, наличие соматической патологии и т.д. При интактной матке обязательным является назначение гестагенов для профилактики гиперпластических процессов в эндометрии. Женщины должны быть тщательно обследованы перед лечением, кроме того, при назначении ЗГТ должны оцениваться риск и польза лечебного воздействия.   

Литература
1. Grese TA, Dodge JA. Selective estrogen receptor modulators (SERMs). Curr Pharm Design 1998; 4: 71–92.
2. Paech K, Webb P, Kuiper GG et al. Differential ligand activation ofequilin sulfate in postmenopausal women. Fertil Steril 1998; 49: 234–8.
3. Dodge JA. International Congress of Endocrinology San Francisco 1996; 249 (abstract).
4. [4–96].
5. [5–97].
6. [6–98].
7. [7–100].
8. [8] (101).
9. [9] (102).
10. [10] (103).
11. Lobo RA, Nguyen NH, Eggena P et al. Biologic effect of equilin sulfat in postmenopausal womev. Fertil Steril 1998; 49: 234–8.
12. Subbiah MT, Kessel В, Agrawal M et al. Antixidant potential of specific oestrogens on lipid peroxidation. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77: 1095–7.
13. [13] (104).



В начало
/media/gynecology/02_06/253.shtml :: Monday, 14-Apr-2003 22:42:03 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster