Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГИНЕКОЛОГИЯ  
Том 05/N 1/2003 ОСНОВНАЯ ТЕМА

Новые возможности лечения климактерических расстройств в постменопузе


Я.З.Зайдиева

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии (дир.– акад. РАМН В.И.Кулаков) РАМН, Москва

   Мировая женская популяция не только растет, но и "седеет". Около 10% ее на сегодняшний день составляют женщины в климактерии. Ежегодно к их числу прибавляется 25 млн, к 2020 г. прогнозируется увеличение этой цифры до 47 млн [1]. В связи с увеличением продолжительности жизни в современном обществе растет интерес к проблемам здоровья женщин старшей возрастной группы.
   Климактерий (climacteric) в дословном переводе с греческого означает "шаг" или "ступень", то есть переходный этап от половой зрелости женщины к пожилому возрасту. В это время на фоне общего биологического старения организма происходит постепенная инволюция паренхимы яичников, что приводит к снижению выработки ими половых гормонов (эстрогенов, прогестерона, андрогенов). Снижение секреции и поступления в кровь гормонов в период менопаузы сопровождается широким спектром осложнений – от неприятных ощущений (вазомоторные и эмоционально-психические) до расстройств, потенциально угрожающих жизни (сердечно-сосудистые заболевания и остеопороз). Симптомы климакса и отдаленные последствия менопаузы значительно ухудшают здоровье и благополучие женщин, снижая качество их жизни.   

1. Заместительная гормонотерапия в пери- и постменопаузе
   
Перед гинекологом, наблюдающим женщин в климактерическом периоде, стоят две основные задачи: лечение имеющихся климактерических расстройств и профилактика отдаленных осложнений менопаузы. В настоящее время заместительная гормональная терапия (ЗГТ) широко назначается пациенткам для купирования менопаузальных симптомов, урогенитальных нарушений с целью профилактики потери массы костной ткани и развития остеопороза, метаболических и других нарушений, например болезни Альцгеймера.
   Идея заместительной гормональной терапии – восполнение нехватки эндогенных гормонов введением их извне, проста, и концепция ее появилась достаточно давно. Около ста лет назад заместительная гормонотерапия была впервые введена в медицинскую практику. В 1896 г. в медицинском журнале "MЯnchner Medizinische Wochenschrift" появилась первая публикация доктора Mond об использовании гомогенизированного экстракта из яичников коров для лечения женщин после гистерэктомии. Почти в это же время, месяцем позднее, доктор F.Mainzer опубликовл результаты своих экспериментов с применением порошка экстракта яичников коров, использованных для лечения женщин после овариэктомии. В 1926 г. первый эстрогенный препарат был синтезирован E.Laqueur. Идея лечения эстрогенами климактерического синдрома пришла в 1932 г. Geist и Spielmann.   

2. Влияние ЗГТ на климактерические симптомы
   
Известно, что на фоне угасания функции яичников в менопаузе развивается климактерический синдром, включающий приливы, ночную потливость, утомляемость, сердцебиение и головную боль, а также тревожность, раздражительность, рассеянность, неуверенность в себе. Около 85% женщин страдают теми или иными из этих расстройств в период климактерия, из них у 30% имеется тяжелая клиническая картина, а у 7% расстройства длятся более 10 лет. ЗГТ значительно снижает частоту и выраженность вазомоторных симптомов и расстройств настроения, существенно улучшая качество жизни [14, 15, 16]. Клинически доказано достоверное снижение через 12 нед терапии фемостоном 1/5 острых климактерических симптомов [53]. Доказана также более высокая эффективность непрерывного приема эстрогена (как предусматривает схема лечения препаратом “Фемостон 1/5”) по сравнению с прерывистым [17]. При схеме ЗГТ с недельным перерывом симптомы климакса у 20% женщин могут возобновиться [18]. Включение дидрогестерона к заместительной эстрогенной терапии не снижает положительного действия эстрогена на острые климактерические симптомы [13]. Напротив, доказано синергичное действие дидрогестерона и эстрадиола на соматические и психологические расстройства [19]. Поскольку кожа и мышечная ткань эстрогензависимы, у женщин в постменопаузе часто наблюдаются атрофия, сухость кожи, появление морщин, в основном в связи со снижением коллагена, а также потеря мышечной массы. Положительное влияние ЗГТ на кожу дает косметический эффект, улучшающий самочувствие женщины и повышающий ее самооценку [20]. Дефицит эстрогенов существенно влияет и на мочеполовую систему: истончается эпителий влагалища, уменьшаются его кровоснабжение и эластичность, вызывая сухость влагалища, болезненность при половой близости и в результате угасание эмоциональной стороны половой жизни, снижение полового влечения. Расстройства в урогенитальном тракте наблюдаются более чем у 50% женщин в постменопаузе. Атрофия эпителия и соединительной ткани мочевого пузыря и мочеиспускательного канала вызывают болезненность при мочеиспускании, никтурию, недержание мочи, приводя к повторным инфекциям мочевыводящих путей. Влияние ЗГТ на недержание мочи и прочие симптомы со стороны мочевыделительной системы к настоящему времени отчетливо доказано [21]. Лечение 17b-эстрадиолом в комбинации с дидрогестероном положительно влияет на недержание мочи и никтурию, а также на эпителий влагалища, уменьшает урогенитальные симптомы и улучшает половую жизнь.   

3. Влияние препаратов ЗГТ на эндометрий
   
Доказано, что монотерапия эстрогенами у женщин в климактерии повышает риск развития гиперплазии и рака эндометрия (по данным разных авторов, от менее 1 до 20), причем риск зависит от длительности лечения и может сохраняться в течение нескольких лет после прекращения лечения [48, 49]. Комбинированная заместительная терапия эстрогеном и прогестагеном сводит к минимуму риск рака эндометрия. При этом самый низкий риск рака эндометрия (RR=0,2) наблюдается у женщин, получающих прогестаген в непрерывном режиме [49]. Однако и здесь приходится решать ряд важных задач: выбор прогестагена, его дозировка, длительность лечения прогестагеном. Некоторые прогестагены, особенно обладающие андрогенным действием, отрицательно влияют на соотношение липопротеидов крови, снижая тем самым кардиопротективное действие эстрогенов. Вместе с тем недостаточные дозы и/или слишком короткий курс приема прогестагена не обеспечивают надежной защиты эндометрия [5]. Воздействие прогестагена на эндометрий, подвергшийся влиянию эстрогенов, приводит к изменениям, сходным с секреторной фазой менструального цикла молодых женщин.
   Bergeron и Ferenczy в 2000 г. изучали реакцию эндометрия у женщин в постменопаузе, получавших 1 или 2 мг 17b-эстрадиола в сочетании с непрерывным приемом разных доз дидрогестерона (от 2 до 20 мг), и обнаружили, что минимальная доза дидрогестерона, обеспечивающая надежную защиту эндометрия, – 5 мг [51]. При лечении 1 мг 17b-эстрадиола в сочетании с 5 мг дидрогестерона (фемостон 1/5) авторами выявлена атрофическая или неактивная слизистая у 97,1% женщин, случаев гиперплазии эндометрия не наблюдалось. Аналогичные результаты получены Quereux в 2000 г. [53] при лечении 290 женщин в постменопаузе препаратом “Фемостон 1/5” в течение года: адекватная реакция эндометрия выявлена автором у 94,8% из 248 женщин, которым была произведена биопсия, и всего один случай гиперплазии эндометрия (0,4%). Суммарная частота гиперплазии эндометрия в обобщенных данных этих ученых существенно ниже (1/418, или 0,2%), чем ожидаемая частота гиперплазии у нелеченных женщин, которая составляет 1–2% в год. Согласно требованиям Европейского комитета патентования лекарств к препаратам для ЗГТ, частота гиперплазии или более серьезных осложнений со стороны эндометрия при использовании препарата не должна превышать 2% в год [52].
   В 10–50% случаев причиной раннего прекращения циклического режима ЗГТ являются ежемесячные кровотечения. Поэтому для долгосрочного лечения предпочтительнее вариант, вообще не вызывающий кровотечений. Это учитывает концепция приема препарата “Фемостон 1/5” (монофазный режим). Кровотечения, возникающие на фоне ЗГТ, зависят от уровня эстрогена в сыворотке крови: чем ниже уровень эстрогенов, тем меньше вероятность наступления кровотечения [50, 54]. Поэтому фемостон 1/5 (монофазный режим) содержит всего 1 мг 17b-эстрадиола. Постоянный прием низких доз дидрогестерона поддерживает эндометрий в атрофичном, неактивном состоянии, предупреждая кровотечения. При обследовании нескольких сотен женщин в постменопаузе выявлено, что через 6 мес лечения этим препаратом аменорея наблюдалась в 80% случаев [53].
   Доказано, что при добавлении к эстрогенам прогестагенов в циклическом режиме в течение 7–10–12 дней риск развития рака эндометрия снижается до 4–2–0% соответственно [2, 3]. Однако при использовании данного режима более 5 лет риск развития гиперплазии эндометрия может увеличиваться.
   У большинства женщин (80–90%), лечащихся по данной схеме, наблюдаются менструально-подобные реакции, в связи с чем такой режим терапии правомерен у женщин в перименопаузе. На протяжении какого-то времени большинство женщин легко мирятся с регулярным ожидаемым кровотечением [4]. Но если речь идет о долгосрочной терапии с целью профилактики остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний, то подобные кровотечения могут причинять неудобства и многие женщины предпочитают от них избавиться [6]. В таких случаях привлекательной для них альтернативой является непрерывный комбинированный режим лечения, способствующий развитию атрофии эндометрия и как следствие аменореи. Однако негативной стороной использования такого режима ЗГТ является достаточно высокая частота кровотечений "прорыва" (более 50%), наблюдаемая в первые месяцы лечения.
   Появление нерегулярных кровянистых выделений крайне отрицательно сказывается на приверженности (комплаентности) пациенток в постменопаузе этому виду лечения, поэтому создание новых препаратов, при применении которых можно добиться снижения частоты и выраженности прорывных кровотечений, представляется крайне важным [7].
   Таким образом, одним из основных клинических требований, предъявляемых к новым препаратам для ЗГТ, является создание такого режима терапии , который оказывал бы все перечисленные положительные эффекты без повышения риска нежелательных изменений эндометрия. Основная идея такова: оптимальная доза эстрогена при минимальном количестве гестагена.
   Все существующие в настоящее время прогестагены в адекватных дозах и длительности лечения эффективно защищают эндометрий от пролиферативного эффекта эстрогенов. Поэтому выбор препарата для ЗГТ определяется, преимущественно, его безопасностью и переносимостью. Прогестагены, структурно относящиеся к классу 19-нор-прогестагенам, даже в малых дозах могут отрицательно влиять на липидный состав крови. Медроксипрогестерон-ацетат (С-21-прогестаген) в малых дозах в меньшей степени обладает подобным действием, но низкие его дозы не обеспечивают надежной защиты эндометрия. Дидрогестерон же в дозах, обеспечивающих защиту эндометрия, не снижает положительного действия эстрогенов на углеводный обмен и липидный состав крови. Также доказана хорошая переносимость дидрогестерона. Он не влияет на массу тела и артериальное давление, не снижает положительного действия эстрогена на чувство тревоги, на физическое и психологическое самочувствие [13]. Таким образом, дидрогестерон – прогестаген выбора при проведении ЗГТ.   

4. Метаболические влияния ЗГТ
   
Увеличение веса – важный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. С началом менопаузы у женщин появляются новые жировые отложения или происходит перераспределение жировой ткани по типу абдоминального ожирения [22]. ЗГТ замедляет или даже приостанавливает (в зависимости от схемы лечения) это увеличение. Как показали предварительные результаты клинического исследования, проведенные De Jonge и соавт. [17], на фоне приема 17b-эстрадиола в сочетании с дидрогестероном (монофазный режим) прироста жировой массы не происходит, средний показатель веса в течение года терапии остается стабильным.
   Также прием эстрогенов женщинами в постменопаузе может снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний путем влияния на липидный обмен и на стенки сосудов [32]. Соотношение липопротеидов у женщин в постменопузе нарушается: повышается уровень атерогенных и снижается – антиатерогенных фракций липидов. Прием эстрогенов внутрь позволяет контролировать и частично восстановить это соотношение путем повышения содержания ЛПВП и апопротеина А1 и снижения уровней ЛПНП, общего холестерина и а-липопротеида [33]. Некоторые прогестагены в определенной мере препятствуют этим положительным эффектам эстрогенов. Степень этого влияния зависит от андрогенной активности. Дидрогестерон не обладает андрогенной активностью и, следовательно, с точки зрения влияния на сердечно-сосудистую систему сочетание эстроген с дидрогестероном гораздо выгоднее, чем с другими прогестагенами, особенно обладающими андрогенной активностью [25, 28, 34].
   Как показало исследование Pornel и соавт. [35], дидрогестерон в любой дозе (от 2,5 до 20 мг) не снижает кардиопротективного действия 1 мг 17b-эстрадиола и фемостон 1/5 обладает выраженным кардиопротективным эффектом. Результаты лечения 112 женщин 17b-эстрадиолом (1 мг) в сочетании с непрерывным приемом дидрогестерона (5 мг), т.е. препаратом “Фемостон 1/5” (монофазный режим), полученные авторами, свидетельствуют о повышении уровня ЛПВП на 8%, апопротеина А1 – на 10% и снижении ЛПНП на 9%, общего холестерина – на 7%, липопротеина-a – на 12%. Комбинация 17b-эстрадиола внутрь с дидрогестероном лучше влияет на липидный профиль, чем некоторые другие схемы ЗГТ. Это было доказано в двойном слепом исследовании Jesinger и соавт., где проводилось сравнительное изучение влияния двух вариантов ЗГТ: фемостон 1/5 и конъюгированные конские эстрогены внутрь (0,625 мг) + норгестрел (0,15 мг). Оба варианта одинаково положительно влияли на уровень ЛПНП (снижение на 7% за 6 мес), но по влиянию на уровень ЛПВП первый вариант оказался значительно эффективнее второго (увеличение на 8,6% и снижение на 3,5%, соответственно; p<0,001).
   Дефицит эстрогенов может вызвать повышение резистентности к инсулину и изменение чувствительности к глюкозе, что повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний даже у лиц, не страдающих диабетом [37]. Эстрогены способны поддерживать эти показатели на уровне, который был до менопаузы, но некоторые прогестагены, используемые в комбинированных схемах ЗГТ, могут снизить это действие эстрогенов. Поэтому очень важно знать, как те или иные прогестагены влияют на углеводный обмен. Например, производные 19-нортестостерона и медроксипрогестерон-ацетата повышают резистентность к инсулину и отрицательно влияют на чувствительность к глюкозе [36] и поэтому длительное применение этих препаратов у больных сахарным диабетом противопоказано [38]. Напротив, дидрогестерон не влияет на углеводный обмен и не противостоит положительному эффекту 17b-эстрдиола [23, 39]. Положительное влияние на углеводный обмен фемостона 1/5 вносит свой вклад в общее кардиопротективное действие. Этот вид ЗГТ оптимален для женщин, страдающих сахарным диабетом [40].   

5. Влияние ЗГТ на костную ткань
   
Эстрогены различными путями подавляют активность остеокластов и стимулируют пролиферацию остеобластоподобных клеток [9], тем самым поддерживая необходимую костную массу, прочность и эластичность. Дефицит эстрогенов в пери- и постменопаузе приводит к рассасыванию костной ткни и, в конечном итоге, к разрушению губчатого вещества, в результате чего растет частота переломов – запястья, шейки бедра, позвоночник. Данные многочисленных исследований, проведенных с использованием различных методических подходов, однозначно доказывают, что ЗГТ предупреждает потерю костной массы в постменопузе [26] и по эффективности профилактики перелома шейки бедра ЗГТ превосходит другие виды терапии (препараты кальция, анаболические стероиды, кальцитонин, препараты витамина D). Проведенное Ettinger и соавт. [27] проспективное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование показало, что изменение костной массы под влиянием 17b-эстрадиола зависит от дозы. 17b-эстрадиол в дозе 1 мг в сутки – надежное средство профилактики остеопороза. Дидрогестерон не препятствует защитному действию эстрогенов на метаболизм костной ткани. В двойном слепом рандомизированном исследовании, проведенном Voetberg с соавторами в 1994 г., 165 женщин в постменопаузе получали 17b-эстрадиол (2 мг) в сочетании с дидрогестероном по непрерывно схеме в дозах 2,5; 5; 10 или 15 мг в течение 6 мес. Было показано выраженное уменьшение рассасывания костной ткани, не зависящее от дозы дидрогестерона [28, 29]. Плотность различных костей до лечения и на фоне приема 17b-эстрадиола (1 мг) в сочетании с дидрогестероном в непрерывном режиме с тремя различными дозами (5, 10 и 20 мг) через 6, 12, 26 и 52 нед. после начала ЗГТ определялась в другом двойном слепом исследовании [30]. Во всех трех группах отмечено одинаковое значимое повышение плотности всех исследовавшихся костей. Авторами сделан вывод, что доза дидрогестерона не играет роли и не меняет защитного действия эстрогена на метаболизм костной ткани, т.е. фемостон 1/5 активно предупреждает потерю костной ткани. ЗГТ намного эффективнее предупреждает потерю костной массы и переломы, если она начата вскоре после менопаузы, поскольку с течением времени губчатое вещество разрушается и уже не восстанавливается. Своевременно начатая, постоянная и длительная ЗГТ защищает от снижения костной массы даже женщин пожилого возраста.   

6. Влияние ЗГТ на свертывающую систему крови
   
В настоящее время в печати широко обсуждаются вопросы влияния ЗГТ на концентрацию гомоцистеина, факторы коагуляции и фибринолиза. Повышение концентрации гомоцистеина плазмы крови и выраженные сдвиги в свертывающей системе крови (повышение содержания фактора VII и фибриногена) у женщин в постменопаузе рассматривают как самостоятельные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и тромбоза [41, 43, 44]. Гомоцистеин повреждает клетки сосудистого эндотелия, тем самым повышая риск тромбоза. ЗГТ препаратом “Фемостон” снижает уровень гомоцистеина у женщин в постменопаузе [42]. Снижение уровня гомоцистеина при лечении женщин 2 мг 17b-эстрадиола + 5 мг дидрогестерона отмечается уже через 3 мес после терапии. При изменении дозы дидрогестерона получены сходные результаты, т.е. положительный эффект обусловлен эстрогеном и не зависит от дозы дидрогестерона. Пока окончательно не установлено, как ЗГТ влияет на систему гемостаза. Есть данные, что некоторые эстрогены, особенно применяемые в монотерапии, еще больше повышают содержание фактора VII и фибриногена, а тем самым и риск тромбоэмболии [44]. Вместе с тем некоторые авторы отмечают либо отсутствие влияния комбинированной ЗГТ на показатели свертываемости, либо наблюдают улучшение этих показателей [24, 38]. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании van Baal и соавт. [45] изучали динамику 13 маркеров функции сосудистого эндотелия при лечении 28 здоровых женщин в постменопаузе препаратом “Фемостон 1/5” или 1/10 в течение 12 мес., а затем фемостоном 2/10 в течение 3 мес. Авторами отмечено снижение уровней эндотелина-1 (на 15%), растворимого тромбомодулина (на 21%), фактора Виллебранда (на 14%) и фибриногена (на 12%).
   Влияние ЗГТ на психическое состояние и риск болезни Альцгеймера у пожилых женщин находится в процессе изучения, но уже накоплен ряд предварительных положительных результатов [46, 47].   

7. ЗГТ и риск рака молочной железы
   
Проблема взаимосвязи ЗГТ с риском развития рака молочной железы в последние 30 лет послужила темой нескольких десятков эпидемиологических исследований. Однозначного ответа до сих пор не получено, что неудивительно с учетом мультифакторной природы рака молочной железы и многочисленных модификаций ЗГТ (препаратов, доз, схем, длительности лечения), разработанных за эти годы. Даже самые последние эпидемиологические исследования по этому вопросу дали неоднозначные результаты. По обобщенным данным 4 исследований [55, 56, 57], краткосрочная или долгосрочная терапия эстрогенами без добавления прогестагенов существенно повышает риск рака молочной железы (на 30%). Пока и с научной, и с этической точек зрения следует придерживаться положений, сформулированных рабочей группой Фонда изучения положительного и отрицательного действия ЗГТ. Кратковременная (до 5 лет) ЗГТ – монотерапия эстрогеном или комбинированная терапия эстрогеном в сочетании с неандрогенным прогестагеном заметно не повышает риска рака молочной железы у здоровых женщин. Долгосрочная ЗГТ (в течение 10–15 лет) может быть сопряжена с повышенным риском, но эпидемиологические методы недостаточно тонки, чтобы судить о случайности или неслучайности этой связи. Такой подход подтвержден на согласительной конференции по ЗГТ в 1999 г. [15].   

8. Новый монофазный препарат ЗГТ для лечения пациенток в постменопаузе
   
Фемостон 1/5 (монофазный режим) – препарат выбора для длительного лечения женщин, дольше года находящихся в постменопаузе и предпочитающих заместительную гормональную терапию без периодических кровотечений. Фемостон 1/5 содержит 1 мг микронизированного 17b-эстрадиола, замещающий эндогенный 17b-эстрадиол, который перестает вырабатываться в менопаузе, и 5 мг дидрогестерона – аналога натурального прогестерона, активного при приеме внутрь, защищающего от возникновения гиперплазии и рака эндометрия. Препарат выпускается в упаковке, выполненной в виде карманного календаря, и содержит 28 таблеток: 4 ряда, в каждом по 7 углублений. Таблетки круглые, покрыты пленкой, имеют оранжево-розовый цвет. Суточная доза – 1 таблетка. Принимается ежедневно в непрерывном режиме.
   Химическая структура: 17b-эстрадиол (эстра-1,3,5(10)-триен.3,17b-диол) имеет формулу C12H34O2 и молекулярный вес 272. Эстрогенсодержащий компонент препарата “Фемостон 1/5” – 17b-эстрадиол – идентичен человеческому эстрогену, вырабатываемому яичниками. Он синтезируется из растительного сырья и не содержит составляющих животного происхождения. Микронизированный 17b-эстрадиол в отличие от кристаллического хорошо всасывается при приеме внутрь и активно метаболизируется в слизистой оболочке кишечника и затем при прохождении через печень. Основные метаболиты 17b-эстрадиола – эстрон и эстрон-сульфат – частично вновь превращаются в 17b-эстрадиол. Между 17b-эстрадиолом, эстроном и эстроном-сульфатом существует динамическое равновесие, контролируемое их концентрациями, а также действием прогестагенов [8]. Фармакология 17b-эстрадиола хорошо изучена. Прием 17b-эстрадиола один раз в день обеспечивает устойчивую постоянную концентрацию препарата в крови. Выводится он полностью в течение 72 ч после поступления в организм, преимущественно с мочой, в виде глюкуронидов – 17b-эстрадиола и эстрона. Эндогенный 17b-эстрадиол вырабатывается всеми млекопитающими, вне зависимости от пола и возраста. Он воздействует на ряд процессов в репродуктивной системе, гипоталамо-гипофизарной системе, а также на другие органы. Кроме того, он стимулирует минерализацию костной ткани и положительно влияет на липидный и углеводный обмен, а также на состояние стенок кровеносных сосудов. Экзогенный 17b-эстрадиол аналогично действует на те же органы-мишени. Из вышеизложенного видно, что натуральный 17b-эстрадиол – наилучший из существующих (синтетические эстрогены и конъюгированные лошадиные эстрогены) эстрогенных компонентов ЗГТ. Главные преимущества 17b-эстрадиола: он меньше воздействует на гепатоциты печени, чем другие эстрогены.
   Дидрогестерон (9b, 10a-прегна-4,6-диен-3,20-дион) имеет формулу C21H28O2 и молекулярный вес 313. Дидрогестерон очень близок к натуральному прогестерону, но небольшие отличия химической структуры повышают его активность при приеме внутрь, придают метаболическую стабильность, а также обеспечивают отсутствие эстрогенных, андрогенных, анаболических и менералокортикоидных свойств. Дидрогестерон обладает мощным антиэстрогенным действием на эндометрий, снижая его пролиферативную активность. Он хорошо всасывается при приеме внутрь. Дидрогестерон – основной метаболит, циркулирующий в крови после приема дидрогестерона. Выводится преимущественно с мочой. Все потомство животных, получавших дидрогестерон во время беременности, имеет нормальное половое развитие. В эксперименте на крысах он не оказывает серьезных или непредвиденных (т.е. непрогестагенных) токсических эффектов [10]. Проведенные тесты с индукцией микроядер не обнаружили мутагенного действия дидрогестерона [11]. Комплексные фармкокинетические исследования различных доз препарата показали, что характеристики дидрогестерона не изменяются при одновременном введении 17b-эстрадиола. В свою очередь, прием дидрогестерона в сочетании с 17b-эстрадиолом не оказывает значительного влияния на фармакокинетику 17b-эстрадиола и его основных метаболитов [12].
   Таким образом, микронизированный 17b-эстрадиол, эстрогенный компонент препарата “Фермостон 1/5”, положительно влияет на все симптомы пери- и постменопаузы, связанные с нарастающей нехваткой эндогенных эстрогенов (вазомоторные симптомы, изменения настроения, атрофические изменения кожи и влагалищного эпителия, недержание мочи, увеличение веса центрального генеза). Дидрогестерон не противодействует этим положительным эффектам. Фермостон 1/5 (монофаазный режим) не вызывает увеличение массы тела.
   Клинические данные свидетельствуют о том, что фермостон 1/5 (монофазный режим) уменьшает разрушение костной ткани, предупреждает потерю костной массы в постменопаузе и снижает риск переломов, вызванных остеопорозом. Фермостон 1/5 также благоприятно влияет на метаболические показатели. Входящий в его состав 17b-эстрадиол значительно повышает концентрацию ЛПВП и апопротеина-1, обладающих кардиопротективным действием, и снижает концентрацию ЛПНП и гомоцистеина, отрицательно влияющих на сердечно-сосудистую систему. Кроме того, 17b-эстрадиол поддерживает уровень глюкозы в плазме крови в соответствии с низким уровнем инсулина (снижение резистентности к инсулину) и не нарушает свертываемость и фибринолиз. Дидрогестерон не противодействует положительному действию эстрогена. В связи с этим от препарата “Фермостон 1/5” можно ожидать существенного снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе.
   Таким образом, пролиферация эндометрия, возникающая под влиянием эстрогена, эффективно тормозится непрерывным приемом дидрогестерона. Комбинация 17b-эстрадиола с дидрогестероном, используемая в препарате “Фермостон 1/5” (монофазный режим), сводит к минимуму риск развития гиперплазии и рака эндометрия. У большинства женщин на фоне такого режима не наблюдается маточных кровотечений, что является предпочтительным для пациенток в постменопаузе. При продолжительном лечении препаратом Фермостон 1/5 (менее 5 лет) не увеличивается риск развития рака молочной железы.
   Препарат хорошо переносится, побочные эффекты его редки (болезненность молочных желез, легкая тошнота) и преходящи.
   Индивидуальная оценка преимуществ и недостатков каждого вида ЗГТ и соответствующая информация помогут женщине сделать правильный выбор в пользу сохранения здоровья.   

Литература
1. Samsioe G. Int J ertil 1996; 2; 41 (2): 136–41.
2. Whitehead Ml, Hillard TC, Crook D. Obstet Ginecol 1990; 75 (Suppl.): S59–S76.
3. Persson I et al. Int J Cancer 1996; 67: 327–32.
4. Pickar JH, Thomeycroft I, Whitehead M. Am J Obstet Gynecol 1998; 178: 1087–99.
5. van de Weijer PHM, Barentsen RF, Kenemans P. Maturitas 1998; 30: 257–63.
6. Ettinger B, Pressman A, Silver P. Menop 1999; 6: 282–9.
7. Hovik et al. Maturitas 1989; 11: 75–82.
8. Kuhl H. Maturitas 1990; 12: 171–97.
9. Verhaar HJJ, Damen CA, Duursma SA, Scheven BAA. Bone 1994; 15: 307–11.
10. Keller JG. Hazleton Laboratories Data on File 1960.
11. Ashby R, Finn JP. Life Science Report N79/PHR004/348 1982.
12. Grahnen A, Eckernas SA. SoWay Duphar Data on Frte H 102 6006 1994.
13. Siddle NC, Fraser D, Whitehead Ml et al. Br J Obstet Gynaecol 1990; 97: 1101–7.
14. Zwifel JE, O'Brian WH. Psychoneuroendocrinol 1997; 22: 189–212.
15. Clinical Synthesis Panel on HRT. Clinical synthesis conference: Hormone replacement therapy//Lancet, 1999; 354: 152–5.
16. Kenemans P. J Epidemiol Biostat 1999; 4: 141–6.
17. De Jonge S, Biesheuvel E. Solvay Pharmaceuticals Report N H.102.5011.01. 1997.
18. Haenggi W, Birkhaeuser MH. Maturitas 1993; 16: 111–22.
19. von Schoultz B. Eur Menop J 1996; 3 (Suppl.): 136–40.
20. Rozenbaum H, Birkhauser MH. In: Birkhauser MH, Rozenbaum H, eds. Menopause. European Consensus Development Conference. Montreux, Switzerland, 8–10 September 1995. Paris: Editions Eska, 1996: 293–303.
21. Cardozo L. In: Birkhauser MH, Rozenbaum H, eds. Menopause. European Consensus Development Conference. Montreux, Switzerland, 8–10 September 1995. Paris: Editions Eska, 1996: 59–66.
22. van Seumeren J. Maturitas, 2000; 34 (Suppl. 1): S3–S8.
23. Crook D, Godsland IF, Hull J, Stevenson JC. Br J Obstet Gynaeccol 1997; 104: 298–304.
24. The Writing Group for the PEPI Trial. J Am Med Ass, 1995; 273: 1999–208.
25. van de Mooren MJ, Demacker PNM, Thomas CMG et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1993; 52: 117–23.
26. Consensus Development Conference. Diagnosis, prophylaxis, and treatment off osteoporosis//Am Med J 1993; 94: 646–50.
27. Ettinger B, Genant HK, Steiger P et al. Am J Obstet Gynecol 1992; 166: 479–88.
28. Voetberg GA, Netelenbos JC, Kenemans P et al. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79: 1465–9.
29. de Valk-De Roo GW, Netelenbos JC, Peters-Muller IRA et al. Maturitas, 1997; 28: 153–62.
30. Stevenson JC, Teter P, Lees B. Submitted 2000.
31. Fletcher JLM, Vessey MR. In: Birkhauser MH, Rozenbaum H, eds. Menopause. European Consensus Development Conerence. Montreux, Switzerland, 8–10 September 1995. Paris: Editions Eska, 1996: 139–50.
32. Godslsnd IF. In: Birkhauser MH, Rozenbaum H, eds. Menopause. European Consensus Development Conerence. Montreux, Switzerland, 8–10 September 1995. Paris: Editions Eska, 1996: 161–70.
33. van Baal WM, Kooistra T, Stehouwer CD. Curr Med Chem 2000; 7: 499–517.
34. Siddle N, Jesinger D, Whitehead M et al. Br J Obst Gynaecol 1990; 97: 1093–1100.
35. Pornel B, Chevalier O, Netelenbos JC. Submitted to J Clin Endocrinol Metab 2000.
36. Godsland IF. J Intern Med 1996; 240 (Suppl. 738): 1–60.
37. Gaspard UJ, Gottal J, van den Brule FA. Maturitas 1995; 21: 171–8.
38. Erkkola RU, Hirvonen EJ, Juntunen KST et al. Eur Menop J 1995; 2: 21–27.
39. Gaspard UJ, Wery OJ, Scheen AJ et al. Climacteric 1999; 2: 93–100.
40. Stevenson JC, Godslsnd IF. In: Wren BG, ed. Progress in the Management o the Menopause. The Proceedings of the 8-th International Congress of the Menopause. Sydney, Australia, November 1996. New York, London: The Parthenon Publishing Group, 1997: 315–22.
41. Clarke R, Daly L, Robinson K et al. N Engl J Med 1991; 324: 1149–55.
42. Mijatovic V, Kenemans P, Netelenbos C et al. Fert Steril 1998; 69: 876–82.
43. Winkler UH. Fibrinolysis 1992; 6 (Suppl. 3): 5–10.
44. Meade TW, Dyer S, Howarth DJ et al. Br J Haematol 1990; 74: 77–81.
45. van Baal WM, Kenemans P, Emels L et al. Fert Steril 1999; 71: 663–70.
46. Barrett-Connor E, Kritz-Silverstein D. J Am Med Ass 1993; 260: 2637–41.
47. Fillit H, Weinref H, Cholst I et al. Psychoneuroendocrinol 1986; 11: 337–45.
48. Grady D, Gebretsadik T, Kerlikowske D et al. Obstet Gynecol 1995; 85: 304–13.
49. Weiderpass E, Adami HO, Baron JA et al. Natl Cancer Inst 1999; 91: 1131–7.
50. van de Weijer PHM, Scholten P, van der Mooren MJ et al. Climacteric 1999; 2: 1–9.
51. Bergeron C, Ferenczy A. Submitted 2000.
52. Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP). Points to consider on HRT. London, 19 November 1997.
53. Quereux C. Solvay Pharmaceuticals Data on file Report N S102.3.107.2000.
54. van de Weijer PHM, Barentsen R, de Vries MH, Kenemans P. Obstet Gynecol 1999; 93: 551–7.
55. Steinberg KK, Thacker SB, Smith SJ et al. J Am Med Ass 1991; 265: 1985–90.
56. Sillero-Arenas M, Delgado Rodriguez M, Rodigues-Canteras R et al. Obstet Gynecol 1992; 79: 286–94.
57. Colditz GA, Egan KM, Stampfer MJ. Am J Obstet Genecol 1993; 168: 1473–80.



В начало
/media/gynecology/03_01/10.shtml :: Sunday, 08-Jun-2003 20:00:54 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster