Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГИНЕКОЛОГИЯ  
Том 05/N 1/2003 ОСНОВНАЯ ТЕМА

Андрогензависимые поражения кожи и возможности их коррекции у женщин (клиническая лекция)


С.И.Роговская

Научный центр акушерства и гинекологии и перинатологии (дир. – акад. РАМН В.И. Кулаков) РАМН, Москва

   Состояние кожных покровов нередко напрямую связано с репродуктивной функцией. При выраженных косметических дефектах кожи у многих женщин развиваются невротические состояния, которые опосредованно отражаются на состоянии репродуктивной системы. Так, исследованием И.В.Кондратенко (2001) было показано, что длительное течение acne (угри) и их нерациональное лечение у молодых женщин вызывало выраженные психоличностные изменения, что в свою очередь усугубляло течение других заболеваний. У большинства обследованных женщин невротизация выражалась в тревожности, напряжении, беспокойстве, растерянности, раздражительности, безынициативности и ряде других переживаний, связанных с неудовлетворенностью и социальной недооценкой. Ранее такие женщины не могли рассчитывать на полноценную медицинскую помощь, которая, как правило, сводилась к редким визитам к косметологу и назначению малоэффективных наружных средств.
   Сегодня стало известно, что многие аспекты состояния кожных покровов связаны с метаболизмом гормонов, в частности, недостатком выработки эстрогенов и повышенной продукцией андрогенов, поэтому возможности терапии заболеваний кожи значительно расширились.
   Выявлено, что не только acne, но и некоторые другие дефекты со стороны кожи, которые могут беспокоить женщину, являются андрогензависимыми. Так, повышение роста волос, сальность кожи и волос наряду с развитием acne, алопеция или характерное выпадение волос на голове также напрямую связаны с повышением продукции или активности отдельных фракций андрогенов.
   Достижения последних лет в различных областях науки позволили расширить понимание метаболизма андрогенов в женском организме, а также разработать и внедрить в практику эффективные методы лечения гиперандрогенных состояний. Стало известно, что половые стероиды андрогены не только определяют мужскую половую дифференциацию у мужчин, но и активно участвуют в функционировании женского организма, поскольку рецепторы к андрогенам имеются во многих органах: в коже и мышцах, головном мозге и почках, яичниках и т.п. Андрогены играют важную роль не только в состоянии репродуктивной системы женщины (участвуют в механизме регрессии фолликула в яичниках, стимулируют синтез лептина и др.), но также участвуют в созревании костной ткани, синтезе липидов различной плотности, выработке факторов роста, обмене инсулина, напрямую связаны с состоянием иммунной системы и т.д.
   В физиологических концентрациях андрогены стимулируют функцию сальных желез и волосяных фолликулов, поскольку в данных дериватах кожи имеются андрогензависимые рецепторы. Как известно, к волосяному фолликулу примыкают следующие структуры кожи: сальная железа (их обычно 2–3), потовая железа и мышца, поднимающая волос. Волосяной фолликул хорошо иннервируется на всем протяжении от луковицы до эпидермиса и обильно кровоснабжается, будучи окруженным капиллярами. Считается, что реакция волосяных фолликулов на андрогены зависит от их локализации, а наиболее чувствительными к повышенной активности данных гормонов являются сальные железы.
   Известно, что общее количество сальных желез у человека достигает 200 000, а суммарное количество вырабатываемого сала за сутки 50 г. В результате этого на коже образуется защитная водно-липидная пленка, которая имеет слабокислую среду (рН 4,5–6,5) и обладает свойством препятствовать размножению микробов на поверхности кожи. Частое употребление мыльных средств с щелочной реакцией разрушает защитную пленку, предпочтительным является применение жидких сортов мыла с нейтральной средой. Активность сальных желез определяется рядом факторов: половой принадлежностью, возрастом, окружающей средой, состоянием эндокринной, нервной, репродуктивной систем и др. Важную роль в повышении салообразования играет гиперандрогения, одним из симптомов которой может быть себорея. Себорея рассматривается как заболевание кожи, при котором имеется избыточное салообразование и изменение состава сального секрета вследствие накопления большого количества свободных жирных кислот. Кроме гиперандрогении на развитие себореи влияют стресс, желудочно-кишечная патология, недостаток витаминов, другие соматические заболевания, которые влияют на качество и количество кожного сала. При себорее подавляются бактерицидные свойства водно-липидной пленки, кожное сало скапливается в протоках желез и на поверхности кожи, создавая условия для развития пиококковой и другой инфекций. Вслед за этим развиваются угри.
   Acne в настоящее время считаются полиморфным мультифакторным заболеванием волосяных фолликулов и сальных желез, которое встречается чаще у женщин молодого возраста. Вульгарные угри (acne vulgaris) среди всех клинических разновидностей acne наиболее часто поражают лиц и мужского (35%), и женского (23%) пола. В этиологии acne, кроме гиперандрогении, важную роль играют также дисбаланс липидов, возрастание патогенности таких возбудителей, как Propionibacterium acne (P. acne), Staphylococcus epidermidis и других кокков, липофильных дрожжей типа Pitirospporum (P. ovale et orbiculare), и нарушение процессов кератинизации. Кожное сало у больных с acne нередко содержит меньше линолевой кислоты, чем у здоровых людей, что способствует десквамации эпителиальных клеток и образованию ретенционного гиперкератоза акроворонки сального фолликула. В результате активизируются указанные выше возбудители, которые продуцируют липазу, активируют комплемент, усиливают десквамацию кератинизированных клеток устья фолликула, приводя его к закупорке и воспалительной реакции.
   Выделяют невоспалительные и воспалительные acne. Невоспалительные acne можно подразделить на закрытые (белые) и открытые (черные) комедоны. Воспалительные acne бывают поверхностные (папуло-пустулезные), глубокие (конглобатные, индуративные) и осложненные (абсцедирующие, флегмонозные, келлоидные и т.п.). Конглобатные acne характеризуются появлением на спине, груди, лице крупных узлов, располагающихся глубоко в дерме, иногда захватывающих верхние отделы подкожно-жировой клетчатки. Такие узлы очень болезненны, остро выражено перифокальное воспаление. Образования со временем разрешаются, оставляя пигментированные пятна и рубцы.
   Характеристики волос определяются расовой принадлежностью и индивидуальными особенностями. Обновление волоса происходит каждые 5–6 лет. Удлиняется волос в среднем на 1 см в месяц. В сутки выпадает от 40 до 80 волос. Толщина волоса зависит от возраста. Так, в младенчестве их толщина
составляет 20–40 микрон, у взрослого человека – 70–100 микрон, в старости – 50–70 микрон. Самые толстые волосы наблюдаются у рыжих (до 100 микрон), самые тонкие – у блондинов (50 микрон). Кроме этого, здоровый волос эластичен, способен удлиняться на 30% своей длины и вернуться в исходное состояние. Его пористость способствует возможности задерживать влагу и увеличиваться в диаметре на 20%. Если эти параметры изменяются, в комплекс лечения включают увлажняющую терапию.
   Волосяной фолликул и сам волос претерпевают несколько стадий в своем развитии: анаген, телоген и катаген. Анагеном принято считать фазу роста волоса, телогеном – период покоя, катагеном – фазу перехода от одного состояния к другому. Считается, что эффективность эпиляции зависит от той фазы,
во время которой производится удаление волоса. Выпадающие в течение дня волосы, как правило, находятся в стадии телогена. Считается, что у взрослых людей примерно 79% волос находятся в стадии анагена, около 20% – катагена и около 1% – стадии телогена. По-видимому, взаимосвязи между фазами роста волоса также находятся в прямой зависимости от активности андрогенов в организме и чувствительность их рецепторов.
   Жирность кожи, как правило, соответствует типу волос: на жирной коже растут жирные волосы, на сухой – сухие. Жирные волосы требуют более частого мытья, выглядят неопрятно и также, как и acne, вызывают психологический дискомфорт, особенно у молодых женщин и девушек-подростков. При изменении жирности кожи и волос развивается себорея, на фоне которой создаются условия для активизации условно-патогенного гриба Pityrosporum Ovale или
Malassezia furfur. Результатом этого процесса является изменение цикла развития эпидермальных клеток, который укорачивается от положенного месяца до одной недели, поэтому накапливается большое количество жирных белесовато-желтых чешуек, которые становятся видны невооруженным глазом, т.е. появляется перхоть.
   Волосы подразделяются на 3 вида: пушковые, щетинистые и длинные. Имеются также некоторые виды переходных волос, свойственные конкретному возрасту человека. Пушковые волосы бывают мягкие, короткие, непигментированные, не имеют мозгового вещества и покрывают кожу рук, ног, туловища. Щетинистые волосы, как правило, пигментированные, короткие, образуют брови, ресницы, растут в ноздрях. Длинные, или стержневые, волосы растут на голове, лице в виде бороды и усов, наружных половых органах, подмышечных впадинах. Форма волоса определяется локализацией, композицией кератина волосяного стержня и другими индивидуальными особенностями.
 
  Для определения избыточного роста волос в литературе применяются термины "гирсутизм” и “гипертрихоз”, которые иногда путают между собой.
   Гирсутизмом принято считать избыточный рост андрогензависимых волос у женщин по мужскому типу, а именно: на груди, лице в виде бакенбард, бороды, усов, на белой линии живота, на крестце, ягодицах, внутренней поверхности бедер и наружных половых органах по мужскому типу. При этом другие признаки андрогенизации (угри, андрогенетическая алопеция, низкий тембр голоса, увеличение мышечной массы, увеличение клитора, повышение либидо, нарушения менструального цикла) могут быть слабовыраженными или отсутствовать совсем.
   Причиной гирсутизма считается не только повышенная продукция андрогенов или изменение соотношения между метаболитами андрогенов (больше тестостерона, чем других метаболитов), но и повышение активности фермента 5
a-редуктазы, который катализирует в коже переход тестостерона в более активный для кожи дегидротестостерон, а также повышение чувствительности андрогеновых рецепторов.
   Гипертрихозом принято считать избыточное оволосение на любых участках кожи тела, в том числе на участках, не зависящих от активности андрогенов. Основными причинами гипертрихоза считают генетические особенности, побочное действие некоторых препаратов (препараты йода, кортикостероиды, стрептомицин, диазоксид, циклоспорин, пенициллин, псоралены, миноксидил и др.). Симптоматический гипертрихоз может встречаться при порфирии, черепно-мозговых травмах, истощении, нервной анорексии и др. Указывают на гипертрихоз как на симптом злокачественной опухоли на ранних стадиях ее развития.
   Облысение на голове также может явиться следствием андрогенизации. Различают гнездное, диффузное и андрогенетическое облысение. Первые два вида потери волос не считаются связанными с метаболизмом андрогенов, этиология их мультифакторная (стресс, инфекции, травмы, аутоиммунные процессы, экологические факторы, частое употребление фена, недостаток марганца, селена, цинка, железа, облучение и др.). Андрогенетическое облысение составляет 95% всех типов облысения как у мужчин, так и женщин. Локализация алопеции у женщин – центрально-теменная область с овальными очертаниями. Важным признаком является отсутствие облысения на висках и надо лбом. У мужчин данная зона охватывает лоб, макушку и затылок, при этом другие фолликулы не являются столь чувствительными к андрогенам и этот феномен используется для пересадки волос с других зон головы. Пересаженные волосы, как правило, не чувствительны к андрогенам и более устойчивы. Механизм развития андрогенетической алопеции не совсем понятен. Объясняют его повышенной продукцией в фолликуле 5-альфа-дегидротестостерона, который вызывает в клетке фолликула повышенный синтез белков с последующей атрофией последнего. Наблюдается спазмирование сосудов, ухудшение питания фолликула. В связи с укорочением анагеновой фазы длина волоса становится короче, теряется пигмент. В результате стержневой волос переходит в пушковый, фолликул уменьшается в размерах и полностью атрофируется. У женщин андрогенетическая алопеция развивается в большинстве случаев к 30 годам. Причем выпадение волос нередко сочетается повышением продукции кожного сала, что заставляет женщин чаще мыть голову и еще больше усиливает выпадение волос.
   Гиперандрогенные состояния могут возникать не только при повышении продукции половых гормонов андрогенов. Важными факторами являются также увеличение числа андрогеновых рецепторов или повышение их чувствительности к андрогенам, изменение баланса между различными их фракциями или повышения или снижения их связывания белками, а также изменение ферментативной активности на различных этапах их превращений в организме, и ряда других причин.
   При выраженном повышении активности андрогенов могут наблюдаться признаки дефеминизации (обратное развитие женских половых органов) и даже маскулинизации (развитие мужских половых признаков). Однако акушеру-гинекологу чаще приходится сталкиваться со стертыми формами гиперандрогении, которые играют важную роль в генезе бесплодия, нарушений менструальной функции, невынашивания беременности или другой патологии репродуктивной системы у женщин, при этом наиболее явная симптоматика гиперандрогении проявляется со стороны кожи.
   Продукция андрогенов из холестерола осуществляется у женщин яичниками, надпочечниками и в большей мере путем преобразований в других органах (в частности – в печени, коже, жировой и мышечной тканях). В отличие от мужского организма у женщин процессы преобразования отдельных фракций андрогенов друг в друга контролировать весьма сложно, поскольку они могут являться промежуточными звеньями синтеза других половых стероидов – прогестерона и эстрогенов. Однако некоторым органам свойственно синтезировать и накапливать только определенные фракции андрогенов. Так, например, показано, что более 90
% дигидроэпиандростерона и дигидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА и ДГЭАС) синтезируются только надпочечниками, что очень важно учитывать при обследовании.
   Один из наиболее значимых андрогенов у женщин – тестостерон. Считается, что у здоровых женщин 50–7
0% тестостерона образуется путем периферической конверсии из андростендиона, остальную часть продуцируют яичники и надпочечники. Содержание тестостерона в крови может не отражать действительную степень андрогенизации, которая зависит в большой мере от степени их связанности. Приблизительно 20% тестостерона связывается альбуминами, 78% – глобулинами. Наиболее устойчивая связь обеспечивается с помощью белков ПССГ (половые стероидсвязывающие глобулины), синтез которых происходит в печени. Лишь небольшая часть тестостерона (2%) остается свободной и активной. Установлено, что женщины с гиперандрогенией, как правило, имеют более низкую концентрацию ПССГ, чем здоровые.
   Как уже указано выше, ввиду органоспецифичности метаболитов гормонов андрогеновые рецепторы кожи, а именно сальных желез и волосяных фолликулов, являются чувствительными к дегидротестостерону (ДГТ) и нечувствительными к тестостерону (Т), поэтому избыточная активность фермента 5-альфа-редуктазы иногда может быть единственной причиной кожных проявлений андрогенизации.
   Кроме всего, физиологические реакции на избыток андрогенов отличаются у разных индивидуумов и зависят от различной чувствительность рецепторов, которая нередко является ключевым звеном в понимании генеза заболевания. Андрогеновый эффект реализуется только в том случае, если происходит реакция андроген – андрогеновый рецептор и образуется соответствующий комплекс. Взаимодействуя с геномом внутри ядра, этот комплекс инициирует специфический клеточный ответ, который выражается в каскаде различных метаболических процессов. Например, в сальной железе кожи в результате воздействия андрогенрецепторного комплекса вырабатывается сало. Антиандрогены. соединяясь с рецептором, образуют лишь субоптимальный комплекс и блокируют дальнейшую трансформацию и клеточный ответ.
   Таким образом, важно подчеркнуть, что при тех или иных патологических состояниях, приводящих к андрогенизации, обнаруживаются не только количественные сдвиги в синтезе гормонов, но и меняется их качественный характер с преобладанием тех или иных метаболитов, обладающих различными свойствами.
   В целом, клинические проявления андрогенизации и последующее лечение определяются ее причинами, основными из которых являются:
   • генетические (например, расовые, семейные формы);
   • физиологические (например, у спортсменов);
   • ятрогенные (например, у новорожденных после приема матерью средств с андрогенным действием во время беременности);
   • надпочечниковые (дефекты 20–22-десмолазы, 3-и-ол-дегидрогеназы, 21-гидроксилазы, 11-гидроксилазы, 17-гидроксилазы);
   • яичниковые (наиболее распространенной патологией яичников является их поликистоз – ПКЯ, который в настоящее время рассматривается как полигландулярная, полиэтиологическая, полисимптомная патология). Важно помнить, что у 46% женщин с ПКЯ имеется комбинированная форма гиперандрогении (у 27% преимущественно яичниковая, у 12% надпочечниковая, у остальных проявлений ГА вообще может не отмечаться);
   • гипоталамо-гипофизарные (различные нарушения обмена веществ при поражении гипоталамо-гипофизарных структур, приводящие к вторичной гиперфункции коры надпочечников и выражающиеся в ожирении, задержке роста и полового развития, стойкой гипертонии, поражении сердечно-сосудистой системы, остеопорозе и т.п.);
   • генетические хромосомные аномалии;
   • другие (гипотиреоз, сахарный диабет).
   Дифференциальная диагностика гиперандрогенных пыричин должна осуществляться с помощью общего эндокринолога. Следует помнить, что те или иные причины могут сочетаться друг с другом.
   Терапия заболеваний, которые сопровождаются симптомами андрогенизации у женщин, безусловно, определяется видом патологии, локализацией процесса, степенью тяжести, возрастом и т.п. и должна быть комплексной, охватывая собой все звенья патогенеза и этиологии. Так, например, этиопатогенетическая терапия включает удаление опухолей, прекращение ятрогенного влияния, подавление повышенного синтеза андрогенов, лечение нейроэндокринных синдромов, гипотиреоза, резекция или каутеризация яичников при ПКЯ и др. В качестве патогенетической терапии можно рассматривать назначение глюкокортикоидов (дексаметазона, преднизалона) при гиперфункции коры надпочечников, направленное на восполнение дефицита кортизола и снижение синтеза андрогенов надпочечниками.
   Симптоматическая терапия заболеваний кожи предполагает сочетание медикаментозного лечения антиандрогенами с целью нивелировать влияние андрогенов на кожу с косметическими процедурами и препаратами, снижающими выработку кожного сала и кератинизацию антибиотиков. В ряде случаев обязательным компонентом лечения должны быть сеансы психотерапии.
   Применение препаратов-антиандрогенов является неотъемлемой частью терапии при стертых и выраженных симптомах андрогенизации.
   Основными задачами терапии антиандрогенами являются:
   1) торможение повышенной продукции андрогенов;
   2) уменьшение гонадотропной стимуляции (снижение ЛГ, ФСГ, АКТГ);
   3) снижение эффектов андрогенной стимуляции на органы-мишени (блокада рецепторов);
   4) повышение продукции ПССГ и снижение активных свободных фракций тестостерона;
   5) снижение активности 5
a-редуктазы и за счет этого уменьшение кожных проявлений андрогенизации;
   Антиандрогенным эффектом в той или иной мере обладают различные средства. Однако реальные результаты можно получить, если они дают значительное снижение циркулирующих в крови активных андрогенов и препятствуют образованию комплекса андроген–рецептор. Препаратами выбора в настоящее время являются чистые, или простые, антиандрогены и гормональные контрацептивы.   

Чистые антиандрогены
   
К чистым антиандрогенам относят препараты, основной механизм действия которых заключается в снижении утилизации андрогенов на периферии. Их подразделяют на соединения стероидного и нестероидного происхождения.
   В последние годы появились сообщения о применении пермиксона, который является антагонистом 5
a-редуктазы, практически не оказывая влияния на другие звенья гиперандрогении. Применяется по 80 мг 2 раза в день в течение 1 мес. Из других препаратов этой группы внимания заслуживают флутамид, флуцином, данные об использовании которых у женщин появились с 1990 г. Механизм действия этих нестероидных антиандрогенов объясняется их способностью замещать рецепторы андрогенов в органах-мишенях. Среднетерапевтическая доза 500 мг/сут. Опыт по использованию средств данной группы у женщин с гиперандрогенией еще не достаточно большой, настораживают сообщения о побочных эффектах, в частности токсическом влиянием на печень, что не позволяет рекомендовать их для практического применения без соответствующих показаний и контроля.
   Спиронолактон – антагонист альдостерона (верошпирон), уже 15 лет применялся как антигормон с мочегонным эффектом, когда были выявлены его выраженные антиандрогеновые свойства. Известно, что спиронолактон препятствует переходу Т в ДГТ. Для получения эффекта препарат применяют не менее полугода. Отмечено, что в дозе 100 мг/сут спиронолактон уменьшает интенсивность акне, себореи и гирсутизма, однако не снижает уровень андрогенов в крови.
   Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) представляют собой наиболее изученную и широко используемую группу препаратов, некоторые из которых также обладают антиандрогенным действием.
   Основные цели использования КОК при гиперандрогении – снижение синтеза гонадотропинов, торможение пролиферативного эффекта эстрогенов
на эндометрий, нормализация менструального цикла и снижение андрогенной стимуляции в кожных дериватах.
   В зависимости от гестагенного компонента при использовании КОК могут иметь место как интенсификация, так и регресс признаков андрогенизации. Так, известно, что гестагены второго поколения, содержащие производные нортестостерона левоноргестрел и норгестрел, обладают достаточно выраженной андрогенной активностью.
   Гестагены последнего поколения, содержащие гестаген, дезогестрел, норгестимат, обладают минимальным андрогенным эффектом. Поэтому низкодозированные КОК последнего поколения, такие как регулон, новинет, три-мерси и др., целесообразно рекомендовать для применения женщинами при слабых проявлениях андрогенизации. Наиболее эффективны комбинированные контрацептивы последнего поколения при гиперандрогении яичникового происхождения. Механизм их действия заключается в подавлении овуляции, торможении секреции гонадотропинов и эндогенных яичниковых гормонов, в том числе и андрогенов. За счет содержания в КОК эстрогенного компонента стимулируется продукция ПССГ и снижается активность эндогенных андрогенов. Так как при длительном использовании КОК со временем могут уменьшаться яичники вследствие подавления гонадотропинов, при гипоталамических и надпочечниковых формах гиперандрогении эти средства следует рекомендовать краткосрочными курсами.
   Антиандрогенный эффект КОК последнего поколения проявляется не ранее чем через 3 мес, иногда требуется индивидуальный подбор препарата.
   На двух уникальных прогестагенах, обладающих выраженным антиандрогенным действием, следует остановиться подробнее. Так как препараты, содержащие эти гестагены, сочетают в себе все необходимые свойства, желательные для антиандрогенов, они на сегодняшний день расцениваются как наиболее эффективные, безопасные и доступные в клинической практике.
   Одним из наиболее активных и давно применяемых гестагенов-антиандрогенов является ципротерон ацетат (ЦПА) – синтетический гидроксипрогестерон с выраженной антиандрогеновой и антигонадотропной активностью. В виде мнопрепарата ЦПА выпускается под названием “Андрокур-10” и “Андрокур-50”.
   Механизм действия ЦПА объясняется прежде всего его способностью замещать андрогеновые рецепторы, снижать активность 5
a-редуктазы и подавлять выброс гонадотропинов, за счет чего снижается синтез половых гормонов в яичнике. По данным Ю. Б. Белоусова и соавт. (1993), ЦПА обладает и некоторой глюкокортикоидной активностью, подавляя секрецию гипофизом АКТГ, уменьшая секрецию андрогенов не только яичниками, но и надпочечниками. Поэтому в комплексной терапии патологии надпочечников для уменьшения симптомов андрогенизации и регуляции менструального цикла ЦПА используется также широко. Кроме того, ЦПА повышает уровень эндорфинов, что благотворно сказывается на сексуальной функции, болевых рефлексах, эмоциональном состоянии больных.
   При преждевременном половом созревании у девочек ЦПА в дозе 50–75 мг/сут способствовал стабилизации роста и регрессу преждевременно развитых вторичных половых признаков.
   Назначают ЦПА по 10
50 мг с 5-го по 14-й дни цикла как монотерапию или в сочетании с эстрогенами. Наиболее известным в гинекологической практике является препарат “Диане-35” – комбинированный гормональный контрацептив, каждая таблетка которого содержит 35 мкг этинилэстрадиола и 250 мг ципротерона ацетата. При выраженной андрогенизации или недостаточном эффекте от монотерапии диане-35 рекомендуют включить в терапию дополнительно андрокур в первую фазу цикла по 1 таблетке или больше с 1-го по 15-й дни цикла в течение 3–6 мес. Такая комбинированная терапия является более эффективной и оказывает более быстрый эффект. Рекомендуемая продолжительность приема диане-35 для снижения выраженности симптомов гирсутизма – 12 мес и более, при акне и себорее эффект наступает быстрее – в среднем через 3–6 мес. Опыт показывает, что к концу 1-го года использования препарата 57% женщин отмечают утоньшение и значительное замедление темпа роста волос, особенно в сочетании приема диане-35 с эпиляцией.
   Таким образом, ЦПА является единственным антиандрогеном, охватывающим практически все звенья патогенеза гиперандрогении, как правило, хорошо переносится пациентками и опыт его применения при различных заболеваниях, в том числе и при идиопатических формах гирсутизма, достаточно широк.
   В настоящее время в распоряжении врачей появился новый прогестаген диеногест, который сочетает в себе свойства прогестерона и норстероидов и обладает выраженным гестагенным эффектом и антиандрогенным действием. Диеногест относят к новому классу гибридных гестагенов за счет отсутствия в химической структуре 17
a-этинильной группы, типичной для других производных нортестостерона. Интересно, что подавление овуляции диеногестом связано в основном с его влиянием на яичники и в меньшей мере на гипоталамо-гипофизарную систему. Однако в сочетании с этинилэстрадиолом диеногест в значительной мере подавляет секрецию гонадотропинов.
   Механизм антиандрогенного действия диеногеста разносторонний, включает в себя подавление активности 5
a-редуктазы, снижение биосинтеза андрогенов, отсутствие эффекта связи с ПССГ, за счет чего снижается концентрация активного эндогенного тестостерона.
   Диеногест является компонентом нового комбинированного орального контрацептива “Жанин”. В одном из рандомизированных исследований, посвященных изучению эффекта жанина на сальность кожи, acne и сальность волос, С. Moore и соавт. (1999) было показано, что помимо выраженного клинического эффекта препарат уменьшал площадь сечения сальных желез кожи головы и снижал уровень андрогенов периферической крови. Через 6 мес приема препарата “Жанин” уровень тестостерона снижался на 43%, ДГА-С на 32%, ДГТ – на 26%, а уровень ПССГ повышался на 28%.
   В другом крупном исследовании, проведенном на более чем 11 000 женщин, помимо всех других позитивных эффектов жанина как современного гормонального контрацептива оценивали эффект препарата на состояние кожи. Важно отметить, что на полное излечение или значительное улучшение состояния кожи указали более чем 80% пациенток, уже через 6 мес приема данного контрацептива. Большинство женщин, принимающих жанин, указали также еще на один важный аспект препарата: снижение частоты мытья волос. По своему благотворному действию на кожу и на уровни эндогенных андрогенов жанин приближается к препарату “Диане-35”.
   Кроме препаратов с антиандрогенным влиянием для лечения кожных проявлений гиперандрогении, таких как acne, гирсутизм, себорея, применяется ряд других средств, включая медикаментозную терапию и физические методы воздействия. Рациональная терапия определяется патогенетическими факторами, учитываются длительность процесса, возраст, глубина поражения. Большое значение придается коррекции психоэмоционального статуса, общественной адаптации больной. В лечении acne используются противовоспалительные средства, абразивные вещества, детергенты. При невоспалительных комедонах средствами выбора являются препараты салициловой кислоты, серосодержащие средства, азелаиновая кислота, ретинола пальмитат, ретиноиды (третиноин, изотретиноин), бензоилпероксид.
   Третиноин – высокоактивное вещество, которое замедляет десквамацию и уменьшает образование комедонов. Применяется в виде кремов 1 раз в день, начиная с меньшей концентрации (0,025% до 0,1%). Эффективен при комедонах, папулезных и пустулезных acne.
   Азелаиновую кислоту (скинорен) как средство уменьшения активности окислительно-восстановительных процессов и количества полиненасыщенных жирных кислот применяют в виде крема 2 раза в сутки. Азелаиновая кислота также снижает пигментацию, обладает антимикробным и антикератинизирующим эффектом. Оба указанных препарата применяют длительно, несколько месяцев.
   При воспалительных acne целесообразно использовать наружно спиртовые растворы, содержащие салициловую кислоту, резорцин, антибиотики и др. Бензоилпероксид обладает кератолитическим, десквамативным действием, улучшает оксигенацию тканей, активирует кислород, подавляет активность P.acne и применяется в виде геля или раствора 1–10% 1 раз в сутки в течение 3 нед совместно с 3% эритромицином или 7% раствором гликолевой кислоты.
   В тяжелых ситуациях применяется системная антибактериальная терапия (доксициклин. клиндамицин) длительно, иногда несколько месяцев.
   При кистозных формах acne при неэффективности других препаратов назначают изотретиноин, синтетический стереоизомер трансретиноевой кислоты для преорального применения. Этот препарат влияет на все этиопатогенетические факторы заболевания, уменьшая выработку кожного сала, количества комедонов, подавляет активность
P. acne. Изотретиноин назначают в дозе 1 мг на 1 кг массы тела в два приема во время еды в течение 1 мес с последующей коррекцией дозы. Изотретиноин обладает тератогенным эффектом, поэтому женщине следует напоминать о необходимости соблюдать контрацепцию.
   В лечении acne применяют также различные иммуномодуляторы, витамины группы В, аскорбиновую кислоту, элеутерококк, пантокрин и т.п.
   Для снижения интенсивности андрогенетической алопеции рекомендуется прием миноксидила 2% раствора 2 раза в сутки для наружного применения длительно. Эффективна его комбинация с изотриноином.
   Таким образом, сегодня имеется достаточно широкий спектр препаратов, которые можно с успехом применять женщинам с андрогензависимыми поражениями кожи. Целесообразно комбинировать препараты различной направленности действия. Для достижения эффекта следует придерживаться определенных принципов консультирования и диагностики. Так, перед лечением антиандрогенами необходимо попытаться установить источник гиперандрогении, исключив в первую очередь опухоли, беременность и тщательно обосновать цель патогенетической терапии.
Следует также учитывать противопоказания к используемому средству, возможные побочные реакции.
   После получения терапевтического эффекта целесообразно снизить дозу и продолжать лечение на так называемом поддерживающем режиме. Пациенткам следует объяснить, что лечение может быть длительным, не всегда позволяет достичь желаемого эффекта и что после прекращения терапии некоторые симптомы могут рецидивировать. Лечить таких пациенток целесообразно совместно с дерматологом и косметологом, что позволяет повысить эффективность терапии.   

Литература
1. Leydan JJ.Therapy for acne vulgaris. N Engl J Med 1997; 336.
2. Moore C, Luderschmidt C, Moltz L. Drug today 1999, 35: 69–78.
3. Mulder WJ., Berghout A., Wiersinga WM. Net J Med 1990; 36 (5–6): 234–41.
4. Spona J, Aydinlik S. Hirsutism and Endocrine Dermatological Problem Parthenon Publishing Grooup 1988.
5. W Beck Androgenization. Waverly Company 1999; 443–8.
6. Zimmermann T et al. Drug today 1999; 35: 97–104.
7. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия.М.: Универсум, 1993; 345.
8. Вихляева Е.М. Руководство по гинекологической эндокринологии.М.: Мединформ агентство, 1997; 227, 241, 360.
9. Данилова АА, Шеклакова МН. Acne. M РЖ, 2002; 9, (#11): 1–19.
10. Кондратенко ИВ. Психоличностные особенности девочек-подростков и молодых женщин с acne. Мед.-соц. пробл. семьи, 2001; 3: 35–7.
11. Матвеев Б.П. Антиандрогены блокируют болезнь. Медицина для всех. 1997; 2 (3): 30–3.
12. Овсянникова Т.В., Глазкова О.В.Особенности лечения бесплодия при гиперандрогении. Гинекология. 2001; 3(2): 54–6.
13. Острейкова ЛИ, Прилепская ВН Новый гестагенный компонент оральных контрацептивов – новые перспективы. Гинекология., 2002; 3(2): 53–5.
14. Серов В.Н., Кожин А.А., Прилепская В.Н. Клинико-физиологические основы гинекологической эндокринологии. Ростов, на, Дону: Эверест,1998; 232–9.
15. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. СПб: Сотис 1995; 138–61.
16. Телунц АВ. Особенности клинического течения синдрома гиперандрогении и принципы его терапии у девочек-подростков. Акуш. и гин. 2002.
17. Фицпатрик Т, Джонсон Р, Вулф К, Полано М, Сюрмонд Д. Дерматология. Атлас-справочник. М.: Практика, McGraw-Hill Int (UK) Ltd, 1999.



В начало
/media/gynecology/03_01/23.shtml :: Sunday, 08-Jun-2003 20:00:55 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster