Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГИНЕКОЛОГИЯ  
Том 05/N 2/2003 ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ В ГИНЕКОЛОГИИ

Урогенитальный хламидиоз


В.И. Кисина, Г.Л. Колиева

Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт Минздрава России

Описание экссудативного заболевания глаз, позволяющее заподозрить трахому, относится к XV веку до н. э. и изложено в древнеегипетских папирусах. Упоминание об этом заболевании в то же время имеется в Китае, Греции, Риме. Считается, что Цицерон, Гораций и Плиний-младший страдали трахомой. В 60-е годы н. э. сицилийский врач Pedanius предложил термин "трахома" (шероховатый). В Европу трахома была завезена крестоносцами с Ближнего Востока, а египетский поход армии Наполеона принес новую волну эпидемии этой болезни.
   Первые работы по изучению возбудителя трахомы принадлежат Koch, который в 1883 г. выделил Haemophilus aegyphius и N.gonorrhoeae от больных с "египетской офтальмией". Однако истинный этиологический агент трахомы установлен в 1907 г. Halberstaedter и Рronazek, которые обнаружили внутриэпителиальные включения в соскобе с конъюнктивы экспериментальных животных, впоследствии получившие название C. trachomatis. Аналогичные включения в эпителиальных клетках мазков, полученных из шейки матки и уретры родителей детей с врожденной офтальмией, наблюдал Heyman в 1910 г., но поскольку наряду с обнаруженными включениями были выделены и гонококки, создалась спорная ситуация в вопросе трактовки их этиологического значения.
   В серии дальнейших важных научных исследований в данном направлении следует отметить выделение возбудителя трахомы в 1957 г., появление методов культивирования C. trachomatis, подтверждение эпидемиологического значения хламидийной инфекции и взаимосвязи заболеваний у взрослых и глазных поражений у новорожденных. В последующем стало очевидно, что "глазные" и "генитальные" штаммы C. trachomatis имеют эпидемиологические и клинические различия: "глазные" штаммы передаются от глаз к глазам, вызывая классическую трахому, наиболее часто встречаются в условиях жаркого климата и в значительной степени связаны с низким уровнем гигиены; “генитальные” штаммы передаются при половых контактах и приводят к поражению в основном органов мочеполовой системы. Поражения глаз, обусловленные “генитальными” штаммами C. trachomatis, у взрослых могут возникать вследствие аутоинфицирования, у новорожденных – при прохождении через родовые пути. Кроме того, были описаны иммунотипы C. trachomatis, отличающиеся от "глазных" и "генитальных" штаммов по иммунологическим и биологическим признакам и вызывающие хламидийную лимфогранулему – заболевание, не имеющее клинического сходства с другими хламидиозами.
   Все представители порядка Chlamydiales являются облигатными внутриклеточными паразитами, и их жизненный цикл характеризуется чередованием двух форм существования (элементарные и ретикулярные тельца – ЭТ и РТ); обладают склонностью к латентному существованию или к персистенции [1].
   Наибольший интерес представляют микроорганизмы, отнесенные к семейству Chlamydiaceae, в нем в отличие от прежней классификации, в которой присутствовал единственный род Chlamydia, отныне принято различать еще один род – Chlamydophila (к нему относятся Chlamydia trachomatis), а также добавлены два новых вида – Сhlamydia muridarum и Сhlamydia suis.
   Из всех представителей рода Chlamydia только Chlamydia trachomatis является исключительным паразитом человека, вызывая кроме эндемической трахомы, давшей название всему виду, еще и урогенитальные инфекции, передаваемые половым путем, а также реактивные артриты, конъюнктивиты и пневмонию новорожденных.   

Патогенез урогенитального хламидиоза
   
К настоящему времени установлено, что C. trachomatis, кроме тех штаммов, которые вызывают венерическую лимфогранулему, паразитируют в цилиндрическом эпителии, не размножаясь внутри макрофагов, и в конце своего жизненного цикла, как правило, вызывают гибель клетки-хозяина [2].
   Лимфопролиферативный характер течения хламидиоза характерен в большей степени для венерической лимфогранулемы, однако и другие серотипы C. trachomatis способны вызывать подобную реакцию в более локализованной форме: образуются фолликулярные очаги на слизистых оболочках различных органов (конъюнктива глаза, цервикальный канал, уретра).
   Патогенез и клинические проявления хламидийной инфекции определяются повреждением тканей в результате внутриклеточной репликации хламидий, а также воспалительной реакцией организма хозяина в ответ на C. trachomatis и разрушенные в процессе их размножения собственные клетки. В основе повреждающего воздействия на ткани могут быть также иммунные реакции, которые возникают при хронической или повторной инфекции, вызванной C. trachomatis [3].
   Выделен хламидийный белок с молекулярной массой 60 кD, относящийся к классу белков теплового шока, который экспрессируется всеми бактериями и другими живыми клетками. Иммунный ответ на hsp60 C. trachomatis является очень важным в развитии патологии, вызванной хламидийной инфекцией.
   В настоящее время основной теорией, описывающей патогенез хламидийной инфекции, является развитие реакции замедленного типа на специфический хламидийный белок теплового шока. У женщин с нарушениями репродуктивной функции, возникшими в результате перенесенной хламидийной инфекции (трубное бесплодие, внематочная беременность), часто обнаруживается высокий антительный ответ на хламидийный белок теплового шока.
   Таким образом, есть основания предполагать, что хламидийный процесс, хотя бы частично, определяется как аутоиммунная реакция, однако, по мнению других авторов, данная концепция является спорной и нуждается в дальнейшем изучении.   

Клинические проявления урогенитальной хламидийной инфекции
   
Основной особенностью клинических проявлений урогенитальной хламидийной инфекции является высокий процент субъективно асимптомных форм заболевания, достигающих 75% у женщин. Отсутствуют специфические патогномоничные клинические симптомы, на основании которых воспалительные процессы хламидийной этиологии можно отличить от урогенитальных воспалительных заболеваний другой этиологии. Активность инфекционного процесса может варьировать от выраженных клинических проявлений до полного отсутствия клинической симптоматики.
   Воспалительный процесс в мочеполовых путях развивается после адгезии хламидий на клетки-мишени, которыми являются клетки цилиндрического эпителия, слизистой оболочки уретры и прямой кишки у мужчин, цервикального канала, уретры и прямой кишки у женщин.
   Инкубационный период при урогенитальном хламидиозе обычно составляет 10–14 дней.
   При хламидийном уретрите у мужчин наиболее частыми субъективными симптомами являются зуд и жжение в мочеиспускательном канале, дизурия; объективно определяются гиперемия в области наружного отверстия уретры, слизистые или слизисто-гнойные выделения, повышенный лейкоцитоз.
   У женщин основными клиническими проявлениями являются незначительные слизистые или слизисто-гнойные выделения из цервикального канала, наличие фолликулярного цервицита (образование на слизистой оболочке в области зева лимфоидных фолликулитов), повышенная кровоточивость слизистой оболочки шейки матки, а также лейкоцитоз при микроскопическом исследовании материала из цервикального канала.
   В табл. 1 и 2 представлены данные литературы, в которых авторы описывают патологические состояния, ассоциированные с хламидийной инфекцией, у мужчин, женщин и детей.
   Преобладание бессимптомного течения инфекции у женщин, несвоевременная ее диагностика и нерациональное лечение могут приводить к различным осложнениям и нарушению репродуктивной функции.   

Методы диагностики урогенитального хламидиоза
   
Методы выявления C. trachomatis достаточно сложны, и их результаты зависят от качества взятия и обработки клинического материала, количества взятых образцов и локализации, с которой они были получены. Для женщин наиболее ценную информацию можно получить при исследовании проб, полученных из цервикального канала. Имеют значение типы тампонов для получения клинического материала и время доставки образцов в лабораторию.
   Культуральный метод до настоящего времени является стандартом, с которым сравнивают вновь разработанные методы диагностики, и его результативность у женщин можно повысить при многократном взятии клинического материала. Специфичность культурального теста составляет 100%, однако отрицательный результат не исключает наличия C. trachomatis в исследуемом материале. В соответствии с рекомендациями Центра по контролю за инфекционными заболеваниями (США) культуральная диагностика остается методом выбора для выделения C. trachomatis из уретры у женщин, при исследовании образцов из носоглотки новорожденных, клинического материала из прямой кишки и влагалища девочек препубертатного возраста [4].
   Среди других методов диагностики хламидиоза можно использовать иммуноферментный анализ (ИФА); молекулярные методы: а) метод гибридизации нуклеиновых кислот (ДНК-зонды), б) методы амплификации нуклеиновых кислот (ПЦР, ЛЦР); серологические методы. Следует учитывать, что по результатам серологических исследований сложно (если не невозможно) сделать окончательный вывод о наличии активной хламидийной инфекции, требующей терапии, так как антитела появляются не сразу после инфицирования и сохраняются длительное время после эрадикации C. trachomatis.
   Таким образом, понятие "золотой стандарт" в настоящее время связано с комбинацией перечисленных методов и использованием сертифицированных диагностических реагентов и тест-систем.
   Несвоевременное и неадекватное диагностирование и как следствие запоздалое и неэффективное лечение – главные проблы ведения больных урогенитальным хламидиозом, приводящая к хронизации процесса, развитию аутоиммунной патологии, воспалительным заболеваниям органов малого таза и их последствиям: бесплодию, невынашиванию беременности и др.
   Для лечения хламидийной инфекции применяются препараты из группы макролидов, тетрациклинов и фторхинолонов.   

Таблица 1. Заболевания, вызванные C. trachomatis (по Guidelines for the prevention of genital Chlamidial infection. Мilano, 1990)

Мужчины

Женщины

Дети

Уретрит

Уретрит

Неонатальный

Эпидидимит

Цервицит

конъюнктивит

Проктит

Эндометрит

Пневмония

Конъюнктивит

Периаппендицит

новорожденных

Простатит

Сальпингит
Конъюнктивит

 

Таблица 2. Последствия заболеваний, вызванных C. trachomatis (по Guidelines for the prevention of genital Chlamidial infection. Мilano, 1990)

Мужчины

Женщины

Дети

Повреждение фертильности
Постинфекционные
(реактивные) артриты,
включая синдром
Рейтера

Бесплодие
Поврежденная
фертильность
Эктопическая
беременность
Хронические
абдоминальные боли
Постинфекционные
(реактивные) артриты,
включая синдром
Рейтера

Обструктивные легочные заболевания

Макролиды
   
Макролидные антибиотики более 40 лет применяются в клинической практике. Первый препарат этого класса – эритромицин – используется с 1952 г., спустя 3 года появились еще два препарата: спирамицин и олеандомицин. До середины 80-х годов макролиды применялись ограниченно: в основном при инфекциях верхних дыхательных путей. В последнее время наблюдается значительное увеличение интереса к этим препаратам, и по частоте применения макролиды занимают 3–4-е места (вслед за цефалоспоринами и пенициллинами) среди всех классов антибактериальных средств. Механизм действия макролидных антибиотиков связан с ингибированием синтеза белка бактериальной клетки.
   В настоящее время известно более 20 макролидных антибиотиков, представляющих собой по химической структуре липофильную молекулу с характерным центральным лактонным кольцом, содержащим 12–16 атомов углерода; из них только 14 применяются в клинической практике.
   Наиболее хорошо изучена группа 14-членных макролидов, к которым относится первый природный антибиотик – эритромицин, обладающий некоторыми недостатками [5]:
   • низкой стабильностью в кислой среде, что обусловливает неполную всасываемость в желудочно-кишечном тракте;
   • низкой биодоступностью;
   • недостаточно высокой концентрацией в тканях;
   • быстрой элиминацией, что требует частого дозирования;
   • относительно небольшим спектром антибактериального действия;
   • склонностью к быстрой селекции резистентных микроорганизмов;
   • большим количеством побочных эффектов.
   В дальнейшем были синтезированы новые макролиды с улучшенными фармакокинетическими и клиническими свойствами, одним из которых является полусинтетический препарат рокситромицин (рулид). Переоценено отношение к давно применяемым макролидам, таким как спирамицин (ровамицин).
   Одной из фармакологических особенностей макролидов является их способность, проникая через клеточные мембраны, накапливаться внутри клеток макроорганизма, создавая при этом высокие концентрации, что определяет их выраженную бактерицидную активность не только в отношении стрептококков, стафилококков, аэробных грамотрицательных микроорганизмов, но и в отношении ряда внутриклеточных возбудителей, в частности C. trachomatis [6].
   Клиническая эффективность и переносимость рокситромицина у взрослых и детей изучена в многочисленных сравнительных и несравнительных исследованиях, проведенных в период с 1987 по 1996 г. [7]. При изучении эффективности рокситромицина в дозах 300 или 450 мг в сутки (10-дневное применение) у 190 мужчин с негонококковым уретритом клиническое излечение составило 97 и 100% соответственно, при этом наибольший бактериологический эффект в отношении C. trachomatis – эрадикация возбудителя в 97,2% наблюдениях [8].
   Другим современным макролидным антибиотиком является спирамицин, который относится к группе 16-членных природных макролидов, выделенных из Streptomyces imbofaciens.
   В экспериментальных исследованиях установлена умеренная активность препарата in vitro и высокая – in vivo в отношении C. trachomatis [9]. В другом исследовании местное применение спирамицина оказывало выраженный эффект при экспериментальном хламидийном конъюнктивите у морских свинок по сравнению с рифампицином, тетрациклином или эритромицином [10].
   При клиническом изучении эффективности спирамицина в дозе 3 млн ЕД каждые 12 ч в течение 10 дней у больных хламидийной инфекцией, которые до его назначения получали другие антибиотики, достигнуто бактериологическое излечение у 90% пациентов. По данным других авторов, эффективность лечения спирамицином (3 млн ЕД каждые 8 ч в течение 10 дней) больных хламидийным уретритом составила 90–100% [11].
   В 1983 г. был синтезирован новый антибиотик – азитромицин (сумамед), являющийся первым представителем новой подгруппы макролидов – азалидов, при применении которого в однократной дозе 1 г достигается высокий процент излечения неосложненной хламидийной инфекции [2].   

Фторхинолоны
   
В начале 60-х годов была открыта новая группа антибактериальных препаратов – ингибиторов ДНК-гиразы – хинолонов, среди которых фторсодержащие хинолон-карбоновые кислоты составляют наиболее широко применяемую в медицинской практике группу. К препаратам II поколения относятся полученные в конце 70-х – начале 80-х годов монофторхинолоны (офлоксацин, ципрофлоксацин и др.). Препараты IV поколения (моно- и дифторхинолоны: моксифлоксацин, спарфлоксацин, левофлоксацин и др.), внедряемые с 1986 г., отличаются более высокой антибактериальной активностью, пролонгированным действием, лучшим тканевым распределением. Частота выделения устойчивых к фторхинолонам микроорганизмов после 10–15 лет применения обычно не превышает 7–16%, что свидетельствует о более медленном процессе формирования устойчивости по сравнению с другими группами антибиотиков [12].
   Среди новых фторхинолонов весьма перспективным представляется моксифлоксацин (авелокс), который характеризуется широким спектром антимикробной активности, в отношении аэробных (в том числе N. gonorrhoeае) и анаэробных микроорганизмов, а также хламидий, микоплазм, боррелий, риккетсий.
   Фармакокинетические свойства моксифлоксацина: абсолютная биодоступность – около 91%; пиковая концентрация в плазме крови достигается в течение 0,5–4 ч после перорального приема; низкое связывание с протеинами (40–42%); длительный период полувыведения (около 12 ч); одно из самых высоких значений + площади под кривой / среди всех хинолонов (35 мг . ч/л); высокий уровень Сmax (3,1 мг/л) при пероральном разовом приеме 400 мг.
   Исследования in vitro и in vivo показали, что резистентность к моксифлоксацину развивается реже и значительно медленнее, чем к другим хинолонам [13]. Высокая активность в отношении N. gonorrhoeae и C. trachomatis позволяет использовать его для лечения гонореи, хламидиоза и сочетанной инфекции. В отличие от других фторхинолонов для моксифлоксацина не характерна фотосенсибилизация, чем он выгодно отличается от других препаратов этого класса. Моксифлоксацин (как и многие другие препараты, включая фторхинолоны) вызывает минимальную пролонгацию интервала Q-T, в связи с чем побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы отсутствуют. Побочные эффекты со стороны ЦНС при применении препарата встречаются редко.
   Опубликованы результаты исследования моксифлоксацина (400 мг каждые 24 ч) в сравнении с комбинированной терапией (ципрофлоксацин 500 мг каждые 24 ч + доксициклин 100 мг каждые 12 ч + метронидазол 400 мг каждые 8 ч) при воспалительных заболеваниях органов малого таза (ВЗОМТ) у 434 женщин: клиническое излечение составило 97%, в контрольной группе – 98%, что, по мнению авторов, свидетельствует о возможности монотерапии ВЗОМТ моксифлоксацином [14].
   Нами проведена оценка клинико-микробиологической эффективности при хламидийном уретрите у 10 мужчин в возрасте 18–42 лет. Диагностику хламидиоза проводили методами прямой иммунофлюоресценции (ПИФ), полимеразной цепной реакции (ПЦР "Литех"). Препарат назначали по 400 мг 1 раз в день в течение 10 дней, критерии излеченности устанавливали методом ПЦР и ПИФ через 1 мес после окончания лечения. При анализе результатов клинико-микробиологического контроля эрадикация C. trachomatis установлена у 10 больных. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности проведения дальнейших исследований по изучению возможности применения моксифлоксацина и других новых фторхинолонов в лечении урогенитальных инфекционных заболеваний, в частности хламидийной инфекции.   

Литература
1. Ильин И.И. и др., Westrom L. Хламидийные и микоплазменные заболевания мочеполовых органов. Кожные и венерические болезни: Рук. для врачей. Т.4 М., 1996; 219–62.
2. Ustacelebi S, Kultursay N. Human Chlamydial infection. Ed. D. Serter, E.Ertem, D.Dereli. – Izmir, 1997; P. 29–37.
3. Шаткин А.А. Хламидии и хламидиозы (вчера, сегодня, завтра). Актуальные вопросы диагностики и лечения хламидийных инфекций. М., 1990; С. 3–8.
4. Савичева А.М., Башмакова М.А. Урогенитальный хламидиоз у женщин и его последствия. Н.Новгород. 1998; 11 с.
5. Яковлев В.П. и др., Markhem et al. Рокситромицин (рулид). Новый макролидный антибиотик. Roussel Uslaf. Moscow, 1995; 103 с.
6. Labro MT, Morikawa K, Kudoh E. Europ Bull Drug Res 1993; 2 (suppl. 1): 7–13.
7. Muller O, Brett M, Labro MT et al., Chastre J. et al. Multycenter trial comparing azithromycin and roxithromycin in the treatment of adults with acute respiratory tract infections 2nd Int. Conf. macrolides, azalides and streptogramins. Venice, 1994; Abstr. P. 50.
8. Lassus A, Seppala A. J. Antimicrob Chemother 1987; 20 (suppl. B): 157–65.
9. Segev S, Samra Z, Eliav E et al. J Antimicrob Chemother 1988; 22 (suppl. B): 183–7.
10. Treharne JD. J Antimicrob Chemother 1982; 9: 125–32.
11. Treharne JD. J Antimicrob Chemother 1982; 9: 125–32.
12. Навашин С.М., Навашин П.С. Антибиотики и химиотер., 1996; 41 (9): 4–10.
13. Сидоренко С.В. Антибиотики и химиотер. 2002; 47 (1): 36–42.
14. Heystek MJ, Tellarini M, Sebmitz H. J Antimicrob Chemother 1999; 44 (suppl. A): 143.



В начало
/media/gynecology/03_02/82.shtml :: Wednesday, 16-Jul-2003 21:46:24 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster