Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГИНЕКОЛОГИЯ  
Том 05/N 3/2003 ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Изменение внешности с возрастом (возможности заместительной гормональной терапии)


Л.М.Ильина

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии, (дир. – акад.РАМН В.И.Кулаков) РАМН, Москва

К настоящему времени во всем мире около 500 млн женщин находится в возрасте старше 50 лет. Ежегодно в период климактерия вступает примерно 25 млн женщин. Подсчитано, что к 2030 г. число женщин старшей возрастной группы приблизится к миллиарду, поэтому их состояние здоровья и общее качество жизни с каждым годом приобретают все большее значение.
   Огромное число научных работ посвящено различным аспектам старения, климактерических расстройств, влиянию эстрогенного дефицита на процессы старения, социально-экономическим проблемам лиц старшего возраста. Особое место занимают вопросы соотношения риска и преимуществ заместительной гормональной терапии (ЗГТ), поскольку во всех экономически развитых странах мира отмечается неуклонный рост числа женщин, использующих ее.
   С конца 90-х годов исследователи уделяют больше внимания не только механизмам старения и роли в них гормональных факторов, но и вопросам отношения женщин к наступившей менопаузе, надеждам и опасениям в связи с применением ЗГТ [1–3]. В ряде работ авторы попытались выяснить, как сказывается отношение женщин к своей внешности, степень ухода за нею в предшествующий период на принятие решения о необходимости ЗГТ, так как для многих женщин стремление к сохранению женственности, моложавости, желание улучшить состояние кожи, предупредить появление морщин и сохранить стабильную массу тела нередко является толчком для начала применения ЗГТ [4, 5].   

Изменение фигуры
   
Как известно, с возрастом уменьшается мышечная и костная масса и параллельно увеличиваются жировые отложения. В пременопаузе (в возрасте от 38 до 47 лет) у 64% женщин с нормальной и у 96% – с избыточной массой тела наблюдается ее увеличение на 2,5–5 кг и более. На фоне постепенного угасания функции яичников некоторое накопление жира при исходно низкой или нормальной массе тела, по-видимому, имеет компенсаторно-защитное значение, поскольку жировая ткань содержит ферменты, преобразующие андрогенные предшественники в эстрогены и, таким образом, "сглаживаются" симптомы эстрогенного дефицита. Однако это "защитное" увеличение массы тела следует отличать от ожирения. В норме жировая ткань у женщин составляет 18–25% массы тела, представляя собой важнейший "резервуар" энергии, который используется при неблагоприятных условиях. Полагают, что о наличии ожирения можно говорить, если жировые отложения превышают 30% массы тела. Различают несколько типов ожирения: общее избыточное накопление жира, избыточное отложение жира в глютео-феморальной области по женскому типу (гиноидный тип ожирения), в области туловища по мужскому типу (андроидный тип). Особо выделяют ожирение в абдоминально-висцеральной области (абдоминально-висцеральный или центральный тип ожирения). В ряде крупных эпидемиологических исследований четко продемонстрировано, что после наступления менопаузы у 60% женщин происходит не просто увеличение массы тела, а перераспределение и преимущественное накопление жировой ткани именно в брюшно-висцеральной области. Так, Kotami [6] и соавт., используя метод общей компьютерной томографии, показали, что если у мужчин увеличение объема висцерального жира отмечено в 2 раза чаще по сравнению с женщинами в пременопаузе, то в постменопаузе это различие стиралось. В работах с применением двойной энергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA) у женщин в постменопаузе также установлено увеличение частоты андроидного и относительное снижение гиноидного типа ожирения, а также увеличение соотношения абдоминального к общему ожирению [7, 8].
   Причины увеличения массы тела в климактерии. Наряду с другими возрастными сдвигами (изменение липидного и углеводного обмена, снижение функции щитовидной железы, уровня соматотропного гормона и др.), а также уменьшением физической активности и увеличением потребления пищи (повышение потребления энергии и снижение ее расходования), снижение уровня половых гормонов является важным фактором, влияющим на метаболические процессы, лежащие в основе пищевого поведения, усвоения энергии, поступающей с пищей, и регуляции массы тела [9].
   К важнейшим нейропептидам и медиаторам, вовлеченным в нейроэндокринную регуляцию центров гипоталамуса, ведающих пищевым поведением и контролем массы тела, относятся галанин, нейропептид Y, холецистокинин, эндогенные опиоидные пептиды (эндорфины/энкефалины) и норадреналин.
   Нейропептиды. Галанин, нейропептид Y, воздействуя на специфические нейроны гипоталамуса, усиливают аппетит и способствуют снижению расхода энергии, при этом галанин стимулирует потребление жира, а нейропептид Y – углеводов [9–11]. Увеличение уровня нейропептида Y отмечается у женщин с ожирением, особенно при наличии диабета. Экспериментальные и клинические работы свидетельствуют о вовлечении опиоидных пептидов в пищевое поведение, углеводный и жировой обмен и развитие ожирения в постменопаузе [12]. Наоборот, холецистокинин снижает потребление пищи, стимулируя чувство насыщения, при этом женские половые гормоны оказывают различное влияние: эстрогены потенцируют, а прогестерон ослабляет этот эффект [13, 14].
   Катехоламины. Так как симпатическая нервная система оказывает значительное влияние на скорость метаболических процессов в организме, расходование энергии в состоянии покоя и механизмы термогенеза, а также участвует в регуляции процессов липолиза в жировой ткани, снижение ее активности является фактором риска развития ожирения у человека [15–17]. Интересно, что липолитическое влияние катехоламинов более выражено в адипоцитах абдоминально-висцеральной области, чем в подкожно-жировой клетчатке боковых отделов живота и бедер. Большинство работ свидетельствует о некотором повышении симпатической активности с возрастом [18, 19], но при этом процессы окисления жиров снижаются, что приводит к увеличению массы жира [20]. Этому, по-видимому, способствует также постепенное снижение чувствительности a-адренорецепторов к стимулирующему влиянию [21]. Известно, что эстрогены активируют образование, накопление, секрецию катехоламинов, а также чувствительность рецепторов к ним в центральной нервной системе. На местном уровне, воздействуя на катехоламинергические механизмы в адипоцитах абдоминальной области, эстрогены оказывают влияние на активность липолитических процессов.
   Цитокины. Особое влияние на метаболизм адипоцитов оказывает локально образующиеся местные тканевые вещества – цитокины. Так, интерлейкин-6 снижает активность липопротеидлипазы (ЛПЛ) – индикатора синтеза и накопления жира в адипоцитах. Интерлейкин-6 относится к гормонально-регулируемым цитокинам, поскольку эстрогены способны подавлять их образование и активность и, таким образом, усиливать процессы липолиза [22, 23].
   Приведенные данные свидетельствуют о значительном влиянии эстрогенов на активность важнейших факторов, участвующих в метаболических процессах, связанных с усвоением и расходом энергии и играющих ведущую роль в центральных и местных механизмах регуляции массы тела.
   Дисбаланс половых гормонов и перераспределение жировой ткани в климактерии. Несмотря на то что половые гормоны не синтезируются de novo в жировой ткани, они оказывают значительное влияние на региональное отложение жира [24–26], поскольку жировая ткань содержит ферменты, участвующие в обмене половых гормонов и рецепторы к ним. В пременопаузе отложение жировой ткани в глютео-феморальной области находится под регулирующим влиянием женских половых гормонов – эстрогенов и прогестерона. Показано, что активность ЛПЛ у женщин репродуктивного возраста выше в области бедер, чем в области живота, во многом благодаря стимулирующему влиянию прогестерона. Большое значение в регуляции накопления жировой ткани имеют глюкокортикоиды, оказывающие модулирующее влияние на активность половых гормонов. Показано, что при синдроме Кушинга, характеризующемся высоким уровнем кортизола, наблюдается накопление жира в висцеральной области [27]. Прогестерон конкурирует с глюкокортикоидными рецепторами в жировой ткани, чем объясняется низкое содержание висцерального жира у молодых женщин с нормальной функцией яичников, поэтому резкое снижение уровня прогестерона после наступления менопаузы является одним из факторов, способствующих развитию ожирения в этой области.
   Уровень андрогенов также коррелирует с отложением жира в абдоминальной области (один из механизмов – подавление активности ЛПЛ) и, как известно, увеличение его у женщин, страдающих врожденной дисфункцией коры надпочечников, вирилизирующими опухолями яичников, а также получающих терапию андрогенами, приводит к отложению жира в области живота [28–30]. В период климактерия снижение продукции эстрогенов и на этом фоне относительное преобладание андрогенов, секретируемых клетками стромы яичников под влиянием возросшего уровня гонадотропинов, может способствовать не только повышению массы тела, но и перераспределению жировой ткани "по мужскому типу". Эстрогены, входящие в состав препаратов для ЗГТ, снижают плотность рецепторов к андрогенам в жировой ткани и как бы "защищают" жировую ткань от андрогенных эффектов. Дополнительным преимуществом в таких случаях обладают препараты, в состав которых входят прогестагены с антиандрогенным эффектом.
   Последствия перераспределения жировой ткани. В период возрастного снижения функции яичников увеличение массы тела, накопление жира преимущественно в абдоминально-висцеральной области создает значительную косметическую проблему и нередко приводит к развитию у женщин не только метаболических, эндокринных, но и психоэмоциональных расстройств, чаще реактивной депрессии, вследствие нарушения образа собственного тела (body image), сознания утраты физической привлекательности, ущербности в глазах окружающих и т.д. [31].
   Для полноценной сексуальной жизни помимо полового влечения крайне важным является ощущение внешней привлекательности, являющейся одним из важнейших компонентов женской сексуальности. С наступлением менопаузы, особенно ранее 45–48 лет, общее повышение массы тела, изменение его пропорций, избыточное отложение жира на передней брюшной стенке, несоответствие идеалу женской красоты у части женщин приводит к утрате ощущения своей желанности и сексуальным нарушениям [32, 33]. Результаты исследования, предпринятого в Германии среди 409 женщин 45–49 лет, показали, что 92% из тех, кто за последние 6 мес отметил увеличение массы тела более чем на 2 кг, жаловались именно на отложение жира в области живота. А на вопрос, "в какой части тела жировые отложения беспокоят Вас больше всего?", 79% респонденток ответили: "в области живота" [34].
   Центральное ожирение является важным компонентом метаболического синдрома, так называемого синдрома Х, описанного в 1988 г. A.Reaven [35], включающего в себя также снижение толерантности к глюкозе (инсулиннезвисимый диабет типа 2), дислипидемию и гипертензию и поэтому играющего ведущую роль в возникновении заболевания коронарных сосудов сердца [36, 37].   

Изменение кожи и волос
   
Ведущими факторами, влияющими на структурное и функциональное состояние кожи, являются коллаген, определяющий упругость кожи, а также гликозаминогликаны (ГАГ) и гликопротеины, которые благодаря своим уникальным гигроскопическим свойствам воздействуют на ее тургор. Выявлено, что снижение содержания коллагена в коже идет особенно быстро сразу после наступления менопаузы (в первые 5 лет – до 30%). Снижение уровня эстрогенов вносит значительный вклад в изменение кожи: она становится более тонкой, сухой, чувствительной, теряет эластичность и упругость, ускоряется появление свисающих складок и морщин. В значительном количестве работ авторы изучали влияние дефицита эстрогенов на качественные и количественные характеристики кожного коллагена и содержание в ней ГАГ и убедительно доказали положительное влияние ЗГТ на эти процессы [38, 39].
   Как уже говорилось, после наступления менопаузы снижение уровня женских половых гормонов – эстрогенов и прогестерона – может способствовать развитию примерно у четверти женщин относительного преобладания мужских половых гормонов, что также оказывает неблагоприятное воздействие на кожу. Как известно, одной из причин повышения сухости кожи с возрастом как у женщин, так и у мужчин является снижение продукции кожного сала, причем у последних этот процесс начинается несколько позднее. Поскольку содержание кожного сала регулируется уровнем тестостерона, это является одним из патогенетических звеньев появления вульгарных угрей и себореи у женщин с гиперандрогенией.
   Общеизвестно, что продолжительность цикла роста волос у женщин связана с гормональным влиянием – в большей мере андрогенным и в меньшей мере эстрогенным. Во время беременности, сопровождающейся значительным увеличением концентрации эстрогенов, рост и густота волос на голове повышается, а в послеродовый период нередко отмечается истончение и усиленное выпадение волос, что характерно и для периода постменопаузы. Проявлением относительной гиперандрогении в постменопаузе помимо выпадения волос на голове может быть их рост в несвойственных женщинам местах – на подбородке, над верхней губой и т.д.
   Таким образом, у части женщин развитие относительной гиперандрогении после наступления менопаузы может сопровождаться появлением значительных косметических проблем: акне, себореи, андрогенной алопеции, гипертрихоза и даже гирсутизма.
   Зубы. Важной косметической проблемой в климактерии, о которой часто забывают, является потеря зубов. Согласно обзору данных, опубликованных ВОЗ, 57% населения Великобритании, 48,3% – Ирландии, 24,8% – Германии в возрасте старше 65 лет не имеют зубов, в определенной степени это является следствием остеопороза [40, 41]. Интересные данные получены в когортном исследовании 6187 женщин старшей возрастной группы, у которых исследовалось состояние зубов и частота их протезирования. У женщин, использовавших ЗГТ, статистически достоверно снижался риск потери зубов по сравнению с теми, кто никогда не получал такого лечения, при этом различия этого показателя были особенно значимы при увеличении ее продолжительности [42].
   ЗГТ, назначенная в пременопаузе или ранней постменопаузе, препятствует снижению минеральной плотности костной массы, в том числе челюстей, а также развитию нарушений в соединительно-тканных структурах десен. Все это является профилактикой потери зубов с возрастом, снижает необходимость их протезирования, что в конечном счете имеет огромное значение для нормального питания и сохранения общего качества жизни в более позднем возрасте.

Отношение женщин к своей внешности и ЗГТ
   
Приведенные возрастные изменения внешности в определенной степени обусловлены гормональным дисбалансом и являются особенно важными для женщин, поскольку крайне отрицательно влияют на их внутреннее самоощущение и общее благополучие. Потеря физической привлекательности значительно снижает внутреннюю самооценку и качество жизни особенно тех женщин, которые всегда уделяли своей внешности повышенное внимание. В связи с этим интерес представляют данные, полученные в недавно проведенном во Франции когортном исследовании женщин в постменопаузе, 409 из которых получали ЗГТ (более года – 72,9%, менее 3 мес – 27,1%), а 152 женщины никогда не получали такой терапии [43]. В работе использовали специально разработанный опросник, позволявший оценить не только отношение женщин к наступлению менопаузы, но и то внимание, которое они уделяли своей внешности на протяжении предшествующей жизни (beauty care practices). Оценку производили по балльной системе: от 0 баллов ("никакого ухода") до 12 баллов ("максимальный уход за внешностью"). Показатели оказались выше у работающих женщин, у использовавших в репродуктивном возрасте гормональную контрацепцию, а в группе женщин, получавших ЗГТ, – у тех, кто ожидал, что лечение поможет сохранить женственность и "отодвинет" старение. Таким образом, была отмечена четкая корреляционная зависимость между решением о необходимости использования ЗГТ и вниманием, уделяемым своей внешности. В исследовании, проведенном в Германии, которое упоминалось ранее [34], также было показано, что для 57% женщин крайне важным было положительное влияние ЗГТ на фигуру, а для 73% женщин – на кожу. Нельзя не отметить важности этого вопроса для повышения приверженности этому виду терапии.   

Влияние ЗГТ на внешность
   Масса тела

   Многие женщины перед началом ЗГТ беспокоятся, что она может способствовать увеличению массы тела. Именно это является в большинстве случаев причиной их отказа от рекомендуемого лечения [44]. Огромное число исследований было посвящено изучению влияния ЗГТ на массу тела, и к настоящему времени большинство из них не выявило значимых изменений массы тела даже при длительном использовании препаратов для ЗГТ, содержащих натуральные эстрогены [45–47]. Более того, обзор результатов большинства работ свидетельствует о том, что своевременно начатая ЗГТ препятствует неблагоприятному перераспределению жировой ткани и накоплению ее в брюшно-висцеральной области [48]. Иногда, особенно в первые месяцы приема гормональной терапии, отмечается увеличение массы тела на 1–2 кг, связанное с задержкой жидкости в организме, которое является преходящим. Как правило, это оказывает благоприятное влияние на качество кожи, которая становится менее сухой за счет увеличения содержания в ней влаги.
   Натуральные эстрогены оказывают благоприятное влияние на липидный профиль: снижают уровень общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и повышают содержание липопротеинов высокой плотности благодаря влиянию на ферменты, участвующие в жировом обмене. В отличие от производных 19-нортестостерона производные прогестерона не противодействуют этим эффектам эстрогенов, поэтому при длительном использовании комбинированных препаратов для ЗГТ предпочтение следует отдавать прогестагенам с антиандрогенными свойствами. Так, Cambaciani и соавт. [49] четко показали, что назначение в течение 3 лет климена, содержащего прогестаген с антиандрогенными свойствами ципротерона ацетат, способствовало предупреждению или отодвигало по времени начало формирования в перименопаузе центрального ожирения. Это было доказано на основании не только антропометрических данных, но и показателей, полученных с помощью ДЕХА, при сравнении их с таковыми у женщин контрольной группы. В постменопаузе препаратом выбора для непрерывного комбинированного режима ЗГТ является климодиен, имеющий в своем составе 2 мг эстрадиола валерата и 2 мг диеногеста. Диеногест – уникальный прогестаген, объединивший лучшие свойства производных 19-нортестостерона (19-норпрогестинов) и производных прогестерона. В отличие от других 19-норпрогестинов диеногест не подавляет активность ферментов цитохрома Р-450 в печени и поэтому оказывает меньшее влияние на обменные процессы. Кроме того, он не связывается с половыми стероидами связывающим глобулином (ПССГ) и не смещает тестостерон с мест связывания с транспортным белком, поэтому не вызывает повышения его активных свободных фракций, обладающих анаболическим влиянием. При приеме климодиена у большинства женщин масса тела остается стабильной [50]. Известно, что в постменопаузе на изменение массы тела влияет снижение активности соматотропного гормона, большинство эффектов которого модулируется инсулино-подобным фактором роста-1 (ИПФР-1), обладающим анаболическим действием [51, 52]. В отличие от большинства оральных препаратов ЗГТ на фоне климодиена отмечается снижение уровня ИПФР-1 [53].
   Для пациенток с инсулинорезистентностью и инсулиннезависимым сахарным диабетом предпочтительны не оральные, а трансдермальные формы (пластырь "Климара"), которые оказывают минимальное влияние на углеводный обмен и снижают уровень триглицеридов, который у таких женщин повышен. У женщин с интактной маткой климара применяют в комбинации с прогестагенами – производными прогестерона – в циклическом или непрерывном режиме в зависимости от фазы климактерия.
   Кожа и ее придатки
   Повышение содержания коллагена отмечается уже в первые 6 мес лечения эстрогенами. Объяснение столь успешного влияния эстрогенов получено в работе Holland и соавт. [54], отметивших на фоне ЗГТ снижение скорости обмена коллагена, которое приводит к его меньшему разрушению и накоплению более зрелых форм. Об этом же свидетельствуют данные о содержании маркеров коллагена [55]. Результаты значительного числа исследований убедительно доказали, что эстрогены увеличивают содержание ГАГ и гиалуроновой кислоты – компонентов кожи, играющих большую роль в поддержании ее тургора. Таким образом, повышается гидратация соединительно-тканных структур дермы, кожа становится более гладкой и матовой, поскольку возрастает ее способность удерживать влагу [56–58].
   В ряде крупных работ [59, 60] проводили изучение состояния кожи лица и определение количества морщин как с помощью стандартной шкалы визуальной оценки, так и оптической профилометрии и компьютерного анализа имиджа. В результате было убедительно показано, что у женщин, начавших ЗГТ сразу после наступления менопаузы, число и глубина морщин были меньше, чем у женщин, не получавших этого лечения. Принимая во внимание все сказанное, можно заключить, что своевременно начатая ЗГТ оказывает профилактическое воздействие на процессы старения кожи.
   Заместительная терапия эстрогенами восстанавливает нормальное соотношение женских и мужских половых гормонов, при этом комбинация эстрогенов с прогестагенами, обладающими антиандрогенными свойствами, усиливающими положительное влияние эстрогенов на кожу, имеет дополнительные преимущества. В перименопаузе препаратом выбора является климен, поскольку ципротерона ацетат оказывает благоприятное влияние на андрогензависимую функцию сальных желез, что приводит к резкому снижению продукции их секрета, а также конкурентно блокирует воздействие андрогенов на волосяные фолликулы, что объясняет положительное влияние климена на такие симптомы, как акне, себорея и гипертрихоз.
   Как известно, гирсутизм требует длительного лечения и с большим трудом поддается терапии по сравнению с другими симптомами гиперандрогении из-за длительного физиологического цикла роста волос, а также трудностей блокирования преобразования андрогенов и их активные фракции (особенно дигидротестостерон) на местном уровне – в волосяных фолликулах. В таких случаях после исключения гормонпродуцирующих опухолей надпочечников и яичников, опухолей головного мозга, психиатрических заболеваний применяют более высокие дозы ципротерона ацетата. Обычно используется комбинированный режим терапии, включающий добавочное назначение андрокура в дозе 25–100 мг, в зависимости от выраженности гирсутизма, в течение первых 10 дней цикла. Такой режим лечения называется "обратным циклическим режимом", так как максимальную дозу прогестагена назначают в фолликулиновую, а не в лютеиновую фазу цикла. Как только достигается адекватный контроль за ростом волос, дозу ципротерона ацетата сразу же снижают и продолжают поддерживающую терапию только клименом. Этот же режим терапии с успехом применяется для лечения андрогенной алопеции. У женщин в постменопаузе с указанными нарушениями можно назначать андрокур в непрерывном режиме в индивидуально подобранной дозировке, а при умеренно выраженных нарушениях – климодиен.
   Таким образом, применение препаратов ЗГТ, содержащих прогестагены с антиандрогенными свойствами, способствует стабилизации массы тела, что является профилактикой сердечно-сосудистых заболеваний, а также оказывает благоприятное воздействие на нарушения кожи, связанные с дефицитом эстрогенов и гормональным дисбалансом у женщин в климактерии.   

Заключение
   
В связи с увеличением общей продолжительности жизни современная женщина в среднем проживает треть жизни после наступления менопаузы. Менопауза – это не просто прекращение репродуктивной функции, а отправная точка для нового отрезка жизни, который может быть таким же интересным и активным, как и предшествующие годы.
   Это время переосмысления своего отношения к жизни. Крайне важно в этот период уделять больше внимания своему здоровью. Двигательная активность, сбалансированная диета, отказ от курения и злоупотребления спиртными напитками будут способствовать снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза. ЗГТ, являясь существенным компонентом здорового образа жизни, поможет сохранить физическое, психическое здоровье и высокое качество жизни. Это не просто метод лечения, но сознательный выбор, который делают современные женщины, не желающие мириться с неприятными симптомами и стремящиеся защитить себя от существенных проблем со здоровьем в будущем, а также сохранить женственность и внешнюю привлекательность на долгие годы.   

Литература
1. Hunter MS. Rsychosom Med 1990; 52: 357–67.
2. Kaufert PL. Sociol Health Illness 1982; 4: 41–63.
3. Avis N, McKinlay S. Maturitas 1991; 13: 65–79.
4. Delanoe D. Contracept Fertil Sex 1997; 25: 853–60.
5. Hunter MS.O’Dea I, Britten N. Soc Sci Med 1997; 45: 1541–8.
6. Kotami K, Tokunuga V, Fujioka S et al. Int J Obes 1994; 18: 207–12.
7. Svendensen O, Hassager C, Christiansen S. Metabolism 1995; 44: 369–73.
8. Panotopoulos G, Ruis J-Ch, Raison J Maturitas 1996; 25: 11–9.
9. Milewicz A, Mikulsky E, Bidzinska B. Endogenous/exogenous estrogens and satiety plus appetite stimulating peptides in women. In Aso T, Yanaihara T, Taketani Y, et al. eds. The 9-th International Menopause Society World Congress on the Menopause. Yokohama (Japan). Bolonga: Monduzzi Editore, 1999; 147–51.
10. Bray G. Brain Res Bull 1993; 32: 527–41.
11. Baranowska B, Wasilevska-Dziubinska E, Radzikowska M et al. Metabolism 1997; 46: 1384–9.
12. Paterson SJ, Robson LE, Kosterliz HW. Br Med Bull 1983; 39: 31–6.
13. Dulawa S, Vanderweele D. Peptides 1994; 15: 913–8.
14. Milewicz A, Bidzinska B, Mikulsky E. Gynecol Endocrinol 2000; 14: 196–203.
15. Snitker S, Macdonald I, Ravussin E et al. Obesity Rev 2000; 1: 5–15.
16. Young JB, Macdonald IA. Int J Obesity Relat Metab Disord 1992; 16: 959–67.
17. Tataranni PA, Young JB, Bogardus C et al. Obesity Rev 1997; 5: 341–7.
18. Matsukawa T, Sugiyama Y, Watanabe T et al. Am J Physiol 1998; 275: R1600–4.
19. Jones PP, Davy KP, Alexander S et al. Am J Physiol 1997; 272: E976–80.
20. Poehlman ET, Toth MJ, Fonong T. Int J Obesity Relat Metab Disord 1995; 19 (suppl. 4): S93–6.
21. Supiano MA, Hogikyan RV, Sidani MA et al. Am J Physiol 1999; 276: E519–28.
22. Girasole G, Jilka RL, Passeri DC. J Clin Endocrinol Metab 1992; 89: 883–91.
23. Straub RH, Hense HW, Andus T et al. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 1340–4.
24. Heiss CJ, Sanborn CF, Nichols DL et al. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 1591–6.
25. Bjorntrop P. Int J Obesity Relat Metab Disord 1996; 20: 291–302.
26. Mohamed-Ali V, Pinkney JH, Coppack SW. Int J Obesity 1998; 22: 1145–58.
27. Svendsen OL, Hassager C, Christiansen C. Metabolism 1995; 44: 369–73.
28. Bjorntrop P. Hum Reprod 1997; 12 (Suppl.): S21–5.
29. Elbers J, Asscheman M, Seidell JC et al. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 2044–7.
30. Lovejoy J, Bray G, Bourgeous M et al. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 2198–203.
31. Смулевич А.Б. Депрессия в общей медицине. Медицинское информационное агентство. М., 2001; 253 с.
32. Brown PJ. Hum Nature 1991; 2: 31–57.
33. Ley CJ, Lees B, Stevenson JC. Am J Clin Nutr 1992; 56: 307–13.
34. Исследование компании Йенафарм (не опубликовано).
35. Reaven GM. Diabetes 1988; 37: 1595–607.
36. Laws A, Reaven GM, Bailliere S J Clin Endocrinol Metab 1993; 7: 1063–78.
37. Despres JP, Lamarche B, Mauriege P. N Engl J Med 1996; 334: 952–7.
38. Brincat M, Versi E, Moniz CF.et al. Obstet Gynecol 1987; 70 (1): 123–7.
39. Castelo-Branko C, Duran M, Gonzales-Merlo J. Maturitas 1992; 15 (2): 113–9.
40. Bourgeous D. Bull World Health Organ 1998; 76: 413–7.
41. Grodstein F, Colditz GA, Stampfer MJ Am J Dent Assoc 1996; 127 (3): 370–7.
42. Paganini-Hill A. Zentralblatt fur Gynakologie 1996; 118: 255–61.
43. Fauconnier A, Ringa V, Delanoe D et al. Maturitas 2000; 35: 215–28.
44. Schneider H. and Schmitz-Gollwitzer K. In Schneider H. and Genazzani A.R. (eds.) A new approach of the treatment of climacteric disordes. (Berlin, New York: W. de Gruyter). 1992, pp.17–8.
45. Silver AJ, Guilles CP, Kahl MJ et al. Am J Geriatr Soc 1993; 41: 211–3.
46. Gambassiani M, Ciaponi M, Cappagli B et al. Climacteric 1999; 2: 37–44.
47. Gurhrie JR, Dennerstein L, Dudly EC. Climacteric 1999; 2: 205–11.
48. Tchernof A, Calles-Escandon J, Sites CK et al. Coron Artery Dis 1998; 9: 503–11.
49. Gambassiani M, Ciaponi M, Cappagli B et al. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 414–7.
50. Graser T, Romer T, Wiedey K. Janaud A. Climacteric 2001; 4: 332–42.
51. Dawson-Huges B, Stern D, Goldman J et al. J Clin Endocrinol Metab 1986; 63: 424–32.
52. Bernardi F, Petralgia F, Seppala M et al. Hum Reprod 1998; 13: 279–84.
53. Graser T, Koytchev R, Muller A, Oettel M. Climacteric 2000; 3: 109–18.
54. Holland EF, Studd JW, Mansel JP et al. Obstet Gynecol 1994; 83 (2): 180–3.
55. Brincat M, Galea R, Baron WM et al. Maturitas 1997; 27 (2): 171–7.
56. Tagami H, Ohi M, Iwasaki K et al. J Invest Dermatol 1980; 75: 900–7.
57. Werner Y. Acta Dermatol Venerol 1986; 66: 281–4.
58. Maheux R, Naud F, Rioux M et al. Am J Obstet Gynecol 1994; 170 (2): 642–9.
59. Henry F, Pierard-Franchimont C, Cauvenbergh G et al. Am J Geriatr Soc 1997; 45 (2): 220–2.
60. Dunn LB, Damesyn M, Moore AA et al. Arch Dermatol 1997; 133 (3): 339–42.



В начало
/media/gynecology/03_03/108.shtml :: Sunday, 24-Aug-2003 20:11:31 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster