Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГИНЕКОЛОГИЯ  
Том 05/N 4/2003 ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Заместительная гормональная терапия: преимущества и риск


К.Г.Серебренникова, Н.В.Чумакова

Кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии (зав. – акад. РАМН В.И.Кулаков) ФППО ММА им. И.М.Сеченова , Москва

Заместительная гормональная терапия за более 40-летний период ее быстрого развития зарекомендовала себя не только как один из самых эффективных методов профилактики менопаузальных расстройств, но и как новое лечение направление профилактической медицины [1].
   Разработка инъекционных, трансдермальных, вагинальных путей введения расширила возможности индивидуального подхода при назначении заместительной гормональной терапии [2].
   За последние годы произошли существенные изменения в подходах к назначению заместительной гормональной терапии, что связано не только с ее высоким профилактическим и лечебным эффектом в отношении менопаузальных расстройств у женщин старшего возраста, но и с признанием целого ряда защитных свойств влияния на инволютивные и метаболические процессы [2
4].
   Не смотря на то что использование заместительной гормональной терапии является важной социально-медицинской проблемой, которая нередко недооценивается, тем не менее возрастной фактор, онкологическая настороженность продолжают негативно влиять на отношение как врачей, так и пациенток к назначению заместительной гормональной терапии [5].
   Наступление менопаузы характеризуется обострением имеющихся и возникновением новых, в том числе эндокринных заболеваний. При этом отмечаются изменение клинических
проявлений и взаимное отягощение, изменение течения как эндокринных заболеваний, так и менопаузальных расстройств и поздних осложнений климактерия.
   Наступление менопаузы сопровождается увеличением массы тела, перераспределением жировой ткани. Ожирение повышает риск развития так называемых ассоциированных заболеваний: синдрома Х, сахарного диабета, артериальной гипертензии, увеличения частоты сердечно-сосудистых заболеваний – атеросклероза, ишемической болезни сердца, метаболической кардиомиопатии, приводящей к систолической и диастолической дисфункции, дилатации желудочков, застойной сердечной недостаточности.
   Кроме того, существует давно сложившееся представление о преждевременной менопаузе как о специфическом факторе риска ишемической болезни сердца
у женщин. Наступление естественной менопаузы в возрасте до 40 лет сочетается с увеличением риска развития инфаркта миокарда в 1,5–2 раза по сравнению с женщинами, имеющими нормальную менструальную функцию в этом возрасте [6].
   Таким образом, заместительная гормональная терапия после 40 лет является одной из актуальных проблем в гинекологии в виду возрастных особенностей и крайне нежелательных метаболических процессов в этом возрасте.
   Исследования, проведенные в нашей стране, свидетельствуют о том, что
заместительная гормональная терапия используется в этом возрасте недостаточно и крайне бессистемно [2, 7, 8].
   Проблема выбора вида заместительной гормональной терапии в данной возрастной группе представляет определенные сложности, которые связаны как с
возрастными изменениями организма, так и с наличием факторов риска (экстрагенитальные заболевания, избыточная масса тела, курение и др.). В данной возрастной группе чаще, чем в более молодом возрасте, диагностируются гинекологические заболевания (миома матки, гиперпластические процессы эндометрия и молочных желез).
   Кроме того риск развития климактерического синдрома, возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороза, рака молочной железы, болезни Альцгеймера является строго индивидуальным.
   Учитывая это, индивидуальный выбор заместительной гормональной терапии, информированность о системном влиянии половых гормонов и их дефицита, а также их эффективности и безопасности позволяет врачу и пациенту снизить не только побочный риск использования гормональных препаратов, но и улучшить качество жизни женщинам старшего возраста.
   Частота приема препаратов заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в Европе варьирует в пределах 10–50% (во Франции – 55%, в Германии – 40%, в Скандинавских странах – 30–40
%, в Англии – 10%), в США – от 28 до 71% [1, 9]. Согласно прогнозам экспертов ВОЗ в Западной Европе к 2005 г. число женщин, принимающих ЗГТ, увеличится до 63% [10]. Значительные успехи в применении ЗГТ уменьшили негативное отношение медицинской общественности к данному виду лечебного воздействия и увеличили число женщин, получающих препараты половых стероидных гормонов в пери- и постменопаузе [2, 7, 8].
   Определены контингенты пациенток, нуждающихся в заместительной гормональной терапии:
   • женщины перименопаузального возраста;
   • женщины с преждевременным выключением функции яичников;
   • женщины в постменопаузе с системными нарушениями;
   • женщины с отягощенным соматическим статусом и метаболическими нарушениями.
   В настоящее время выработаны основные положения об использовании заместительной гормональной терапии:
   • использование только натуральных эстрогенов и их аналогов;
   • дозы эстрогенов должны быть низкими и соответствовать ранней фазе пролиферации молодых женщин;
   • необходимо сочетание эстрогенов с прогестагенами или его аналогами при интактной матке;
   • при гистерэктомии может быть назначена монотерапия прерывистыми курсами или в непрерывном режиме;
   • продолжительность гормонотерапии для профилактики поздних метаболических расстройств – до 5 лет.
   Оптимальные дозы эстрогенов, эффективные для профилактики и лечения:

• эстриол

2 мг/сут (перорально),

 

500 мкг/ сут (вагинально)

• эстрадиол валерат

1–2 мг/сут

• конъюгированные:

 

• эстрон-сульфат

1,25 мг/сут

• эквилин-сульфат

0,625 мг/сут

• 17b-эстрадиол

0,05–2 мг/ сут

   Эстриол – натуральный эстроген, обладающий избирательной активностью в отношении урогенитального тракта, эффективно стимулирующий пролиферативные процессы в эпителии влагалища и уретры при их атрофических изменениях в пери- и постменопаузе. Он обладает коротким периодом связывания с эстрогеновыми рецепторами, не может превращаться в эстрадиол, что определяет отсутствие стимуляции пролиферативных изменений в эндометрии и не требует дополнительного назначения прогестагенов. Эстриол не достаточно эффективен для профилактики и лечения системных нарушений, так как биологически наименее активен по сравнению с другими эстрогенными компонентами ЗГТ [11].
   Эстрадиол валерат является синтетическим предшественником
"натуральных" эстрогенов и подвергается биотрансформации в печени в эстрадиол [12].
   Конъюгированные эстрогены широко использовались в США [11] как для профилактики менопаузальных расстройств, так и для снижения частоты сердечно-сосудистых заболеваний и
остеопороза. Однако в настоящее время использование конъюгированных эстрогенов требует дальнейшего изучение в связи с увеличением риска развития рака эндометрия и молочных желез [10, 13, 14].
   Натуральный 17
b-эстрадиол, получаемый синтетическим путем и идентичный эндогенным эстрогенам по фармакологическим показателям, является наилучшим из существующих эстрогенных компонентов ЗГТ. В отличие от конъюгированных эстрогенов 17b-эстрадиол меньше воздействует на печень (влияние конъюгированных эстрогенов на печень в 2–3 раза выше, чем 17b-эстрадиола), эффективно контролирует вазомоторные симптомы (1мг 17b-эстрадиола эквивалентен 0,625 мг конъюгированных эстрогенов), повышает плотность костной ткани, положительно влияет на сердечно-сосудистую систему и липидный обмен [11].
   Заместительная гормональная терапия, основанная только на эстрогенных препаратах без прогестагенов, повышает риск гиперплазии и рака эндометрия и применима только у женщин, перенесших гистерэктомию. Нежелательное действие эстрогенов на слизистую оболочку матки предотвращается добавлением прогестагенного компонента в циклическом или монофазном режиме [9, 15].
   Прогестагенный компонент препаратов ЗГТ

   производные прогестерона (С-21 стероиды)
   • ципротерон ацетат 1–2 мг/сут
   • медроксипрогестерон ацетат 5–20 мг/сут
   • дидрогестерон 5–20 мг/сут
   производные нортестостерона (С-19 норстероиды)
   • норэтистерон ацетат 0,7–1 мг/сут
   • норгестрел 0,15–0,5 мг/сут
   • левоноргестрел 0,07–0,125 мг/сут
   • диеногест 2 мг/сут
   • прастенона энантат 200 мг/сут
   • тиболон 2,5 мг/сут
   Все они обладают прогестагенным действием разной выраженности, могут оказывать некоторый эстрогенный, андрогенный или антиандрогенный, анаболический, глюкокортикоидный и минералокортикоидный эффекты, которые необходимо учитывать при лечении и использовать в соответствии с индивидуальными особенностями пациенток [11, 16].
   Производные прогестерона помимо прогестагенного и антиэстрогенного действия имеют антиандрогенную активность (ципротерон ацетат и дидрогестерон), а медроксипрогестерона ацетат – некоторую андрогенную активность [17]. За счет антиандрогенного воздействия прогестерон и его производные не только не уменьшают положительного влияние эстрогенов на липидный и углеводный обмен, но и оказывают самостоятельное протективное воздействие на сердце и сосуды [3]. Это определяет возможность использования их у женщин в менопаузе с сопутствующими эндокринологическими заболеваниями [16].
   В результате многолетней научно-исследовательской работы на современном фармакологическом рынке представлен широкий ассортимент препаратов ЗГТ (табл. 1–3).

Таблица 1. Препараты для монотерапии эстрогенами

Состав

Введение

Препарат

Фирма

Эстриол 1,0–2,0 мг/сут

Вагинально

Овестин

"Organon"

Эстрадиол валерат 2,0 мг/сут

Перорально

Прогинова

"Schering"

Эстрадиол валерат 0,5–1,0 мг/сут

Трансдермально

Дивигель

"Орион"

17b-Эстрадиол 2,0 мг/сут

Перорально

Эстрофем

"Novo Nordisk"

17b-Эстрадиол 2,0 мг/сут

Перорально

Эстримакс

"Gedeon Richter"

17b-Эстрадиол 0,05 мг/сут

Трансдермально

Дерместрил

"SI ES SI"

17b-Эстрадиол 0,05 мг/сут

- " -

Климара-50

"Schering"

17b-Эстрадиол 0,05 мг/сут

- " -

Эстрадерм-50

"Ciba Geygi"

17b-Эстрадиол 1,5 мг/сут

- " -

Эстрожель

"Lab. Besins Int."

17b-Эстрадиол 150 мкг/доза

- " -

Октодиол

"Lab. Servier"

Таблица 2. Двух- и трехфазные препараты комбинированной ЗГТ в циклическом режиме

Состав

Введение

Препарат

Фирма

Эстрогенный компонент

прогестагенный компонент

Эстрадиол валерат 2,0 мг

Ципротерон ацетат 1,0 мг

Перорально

Климен

"Schering"

Эстрадиол валерат 2,0 мг

Медроксипрогестерон ацетат 10 мг

"

Дивина

"Orion"

Эстрадиол валерат 2,0 мг

Медроксипрогестерон ацетат 20 мг

"

Дивитрен

"Orion"

Эстрадиол валерат 2,0 мг

Норгестрел 0,5 мг

"

Циклопрогинова

"Schering"

Эстрадиол валерат 2,0 мг

Левоноргестрел 0,15 мг

"

Климонорм

"Schering"

17b-Эстрадиол 2,0 мг

Норэтистерон ацетат 1 мг

"

Трисеквенс

"Novo Nordisk"

17b-Эстрадиол 2,0 мг

Норэтистерон ацетат 1 мг

"

Триаклим

"Gedeon Richter"

17b-Эстрадиол 2,0 мг

Дидрогестероном 10 мг

"

Фемостон 2/10

"Solvay Pharma"

Таблица 3. Монофазные препараты для комбинированной ЗГТ в непрерывном режиме

Состав

Введение

Препарат

Фирма

эстрогенный компонент

прогестагенный компонент

Эстрадиол валерата 2,0 мг

Диеногест 2,0 мг

Перорально

Климодиен

"Schering"

Эстрадиол валерата 1,0 мг

Медроксипрогестерон ацетат 2,5 мг

- " -

Индивина "1+2,5"

"Orion"

Эстрадиол валерата 1,0 мг

Медроксипрогестерон ацетат 5 мг

- " -

Индивина “1+5”

"Orion"

Эстрадиол валерата 2,0 мг

Медроксипрогестерон ацетат 5 мг

- " -

Индивина “2+5”

"Orion"

17b-Эстрадиол 2,0 мг

Норэтистерон ацетат 1,0 мг

- " -

Клиогест

"Novo Nordisk"

17b-Эстрадиол 2,0 мг

Норэтистерон ацетат 1,0 мг

- " -

Паузогест

"Gedeon Richter"

17b-Эстрадиол 1,0 мг

Дидрогестероном 5 мг

- " -

Фемостон 1/5

"Solvay Pharma"

Таблица 4. Препараты ЗГТ, содержащие андрогены

Состав

Введение

Препарат

Фирма

Эстрадиол валерата 4 мг

Прастенона энантата 200 мг

Внутримышечно

Гинодиан-Депо

"Schering"

Тиболон 2,5 мг/сут

Перорально

Ливиал

"Organon"

   Многообразие препаратов, особенности химической структуры и биологической активности их компонентов, различные формы выпуска, пути введения, режимы и схемы назначения – все это определяет возможность соблюдения основной концепции применения ЗГТ – выбор наиболее приемлемых гормональных препаратов для достижения оптимального клинического эффекта с минимальными побочными реакциями [1].
   Следует подчеркнуть, что побочные действия препаратов ЗГТ (напряженность и боли в молочных железах, умеренные головные боли, увеличение аппетита, тошнота) являются преходящими и не оказывают негативного влияния на их переносимость и эффективность.
   Эффективность заместительной гормонотерапии очевидна. Правильно подобранная ЗГТ оказывает положительное воздействие на вазомоторные и психоэмоциональные расстройства. В большинстве случаев через 4–6 нед после начала гормонотерапии уменьшаются частота и выраженность симптомов климактерического синдрома (приливов, ночной потливости, сердцебиения, головных болей, утомляемости, тревожности, раздражительности, забывчивости, рассеянности, нарушений сна). Значительное снижение модифицированного менопаузального индекса наблюдается через 3 мес, в основном за счет нейровегетативных проявлений. Максимальный клинический эффект достигается к 6-му месяцу терапии. Более эффективным является непрерывный прием эстрогена, так как при схеме с 7-дневным перерывом симптомы климактерического синдрома могут возобновиться.
   Заместительная гормональная терапия вне зависимости от вида и способа введения препарата является основным методом лечения атрофического вагинита [21]. Воздействие на урогенитальный тракт проявляется в уменьшении атрофических изменений слизистой оболочки влагалища, восстановлении микроэкологии влагалищного биотопа, увеличении вагинальной смазки, усилении тазового кровотока, улучшении трофики и сократительной активности мышц тазового дна и связочного аппарата малого таза, что способствует исчезновению ощущения сухости влагалища, неприятных выделений, диспареунии и истинного недержания мочи, препятствует опущению стенок влагалища и развитию цистоцеле. Выбор системной или местной терапии зависит от степени тяжести урогенитальных расстройств, наличия симптомов климактерического синдрома, возраста и длительности менопаузы. При развитии только
симптомов атрофического вагинита и цистоуретрита легкой степени проводится местная гормонотерапия препаратами, содержащими эстриол, с избирательной активностью к мочеполовой системе. При необходимости системной терапии предпочтительным является использование препаратов, обладающих анаболическими и андрогенными свойствами ("Дивина", "Климонорм", "Циклопрогинова", "Триаклим", "Трисеквенс", "Паузогест", "Клиогест", "Гинодиан-депо", "Ливиал"). При сочетании выраженных урогенитальных расстройств с системными нарушениями проводится комбинированная терапия [22].
   В лечении и профилактике сексуальных нарушений у женщин в перименопаузе важно учитывать благоприятный эффект терапии эстрогенами на трофику влагалищной стенки. Пациенткам, которые предъявляют жалобы на сексуальную дисфункцию и нуждаются в коррекции подобных расстройств предпочтительнее назначать препараты, имеющие в своем составе прогестагены со слабыми андрогенными свойствами, к которым относится норэтистерон ацетат (триаклим) и левоноргестрел (климонорм). При выраженном повышении либидо, особенно в отсутствие полового партнера, в перименопаузе предпочтительнее назначать ципротерона ацетат (климен) с выраженными антиандрогенными свойствами.
   Успех проводимой заместительной гормонотерапии, ее эффективность и безопасность в значительной мере обусловлены не только разнообразием фармакокинетических и фармакодинамических эффектов препаратов, но и выбором оптимального метода лечебного воздействия на эстрогензависимые органы и системы [1].
   Один из кардинальных моментов в определении риска и пользы при проведении заместительной гормональной терапии – это вопрос о степени онкологической безопасности в отношении гормонально-чувствительных органов (эндометрия и молочных желез).
   Монотерапия эстрогенами может привести к развитию гиперплазии и даже рака эндометрия [5, 9, 10]. При этом частота патологических изменений эндометрия коррелирует с типом эстрогена и его дозой. Так, на фоне высокой дозы конъюгированных эстрогенов у женщин в перименопаузе железисто-кистозная гиперплазия эндометрия наблюдается в 62–84,6% случаев, полипы – в 15,3% случаев [10]. При использовании натуральных эстрогенов в течение 2–3 лет частота гиперпластических процессов эндометрия составляет 18–62% [17]. Использование прогестагенного компонента более 10 дней резко снижает риск гиперплазии эндометрия до 1–2% случаев. Среди производных 19-норстероидов особенно эффективным для профилактики гиперпластических процессов в эндометрии является использование левоноргестрела [23]. Однако высокая частота сочетания гиперпластических процессов эндометрия с множественными метаболическими нарушениями у женщин в перименопаузе ограничивает возможность его назначения. В связи с этим применение дидрогестерона (фемостон), обеспечивающего эффективную защиту эндометрия, является приемлемым у женщин с высоким риском пролиферативных изменений эндометрия. Добавление дидрогестерона в дозе 10–20 мг с 1-го по 28-й день к ежедневному приему 2 мг 17
b-эстрадиола является оптимальным в целях достижения максимального протективного действия на эндометрий [24, 25].
   Относительный риск развития рака эндометрия у женщин, принимавших эстрогены, увеличивается более чем в 2 раза, и в зависимости от длительности введения эстрогенов составляет от 1,4 при приеме менее 1 года до 9,5 при применении ЗГТ непрерывно более 10 лет [5]. При циклической комбинированной ЗГТ относительный риск рака эндометрия составляет 1,6, в то время как при непрерывном режиме приема в течение пяти или более лет соответствует 0,2 [26]. Развившийся на фоне ЗГТ рак эндометрия протекает менее агрессивно, в большинстве своем высокодифференцированный, и риск смертности значительно ниже, чем у женщин, не получавших ЗГТ [9, 25].
   Особого внимания заслуживает проведение ЗГТ женщинам с миомой матки и климактерическим синдромом. Комбинированная эстроген-прогестагенная терапия может быть назначена при наличии не более трех интрамуральных или субсерозных миоматозных узлов, диаметр которых не превышает 2,5 см, при нормальных размерах матки и отсутствии динамики роста. Наличие миоматозных узлов большего количества и размера, а также субмукозной миомы матки является показанием для проведения специального лечения, а назначение ЗГТ возможно при регрессии миомы или после ее хирургического лечения [23].
   Выбор препарата ЗГТ при хирургической менопаузе диктуется объемом оперативного вмешательства и возрастом женщины на момент операции. Пациенткам, перенесшим экстирпацию матки и не имеющим признаков дисгормональных заболеваний молочных желез, показана монотерапия эстрогенами. Пациенткам, оперированным в объеме надвлагалищной ампутации матки, перенесшим двустороннюю овариэктомию, в более молодом возрасте показаны комбинированные эстроген-прогестагенные препараты [15].
   Влияние заместительной гормональной терапии на молочные железы зависит от типа, дозы ее компонентов, клинической ситуации, пери- или постменопаузы. Монотерапия эстрогенами стимулирует пролиферативные процессы в молочных железах в меньшей степени, чем комбинированные эстроген-прогестагенные препараты. Из комбинированных препаратов непрерывная ЗГТ сильнее вызывает пролиферацию и повышает плотность маммограмм, чем циклическая. Так, при непрерывной ЗГТ повышение плотности маммограмм наблюдается в 40–50% случаев [27]. Однако при наличии доброкачественных заболеваний молочных желез не должны применяться прогестагены с андрогенной и эстрогенной активностью (норэтистерон), имеющие выраженную пролиферативную активность в отношении ткани молочной железы [28]. Применение прогестагенов, производных прогестерона, в перименопаузе при
доброкачественных заболеваниях молочных желез купирует масталгию и нормализует структуру молочных желез за счет повышения уровня апоптоза и снижения васкуляризации [16, 29]. Дидрогестерон минимизирует отрицательное влияние эстрогенов на молочную железу, диеногест также обладает антипролиферативной активностью по отношению к молочной железе. При хирургической менопаузе (ХМ) у женщин с фиброзно-кистозной болезнью (ФКБ) оправдано использование препарата “Прожестожель” в дополнении к монотерапии эстрагенами.
 
  Существует мнение об увеличении относительного риска рака молочной железы у женщин в постменопаузе, длительно получающих ЗГТ. Относительный риск рака молочной железы без ЗГТ составляет 1,02, с ЗГТ – от 1,04 до 1,07, при ЗГТ более 10 лет – от 1,23 до 1,48. При монотерапии эстрогенами относительный риск – 1,06, при комбинированной эстроген-гестагенной терапии – 1,24 [31]. При циклической ЗГТ относительный риск рака молочной железы составляет 1,3, а при непрерывной ЗГТ – 1,9 [32]. Поэтому при назначении терапии натуральными эстрогенами на срок, превышающий 10 лет, следует основательно взвесить ее преимущества и риск, особенно при наследственной предрасположенности к раку молочной железы [5]. О высоком риске злокачественных новообразований в молочной железе свидетельствуют повышенная плотность ткани молочной железы по данным маммографии, наличие рака молочной железы в семейном анамнезе, особенности эстрогенного статуса, высокая минеральная плотность костной ткани [44].
   Пациенткам, оперированным по поводу гормонально-зависимого рака молочной железы рекомендуется назначать антиэстрогены (тамоксифен, ралоксифен) в непрерывном режиме с добавлением прогестагенов в течение 10–12 дней каждые 3 мес. После 3–5-летнего безрецидивного периода может быть назначена непрерывная ЗГТ, под контролем онколога, гинеколога и информированном согласии женщины [1].
   В ряде случаев пероральный путь введения может приводить к функциональным нарушениям со стороны желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы, повышению массы тела, при заболеваниях этих органов затрудняется всасывание лекарственных веществ [33, 34]. При наличии заболеваний печени и желчевыводящих путей трансдермальное назначение ЗГТ позволяет избежать эффект первичного прохождения эстрогенов через печень, снизить дозу эстрогенов и поддерживать более равномерную их концентрацию в крови [23]. Необходимо учитывать, что воздействие конъюгированных эстрогенов на печень в 2–3 раза выше, чем 17
b-эстрадиола. В свою очередь С21-стероиды оказывают меньшее воздействие на гепатоциты, чем С19-норстероиды [17].
   При назначении ЗГТ женщинам с ожирением приемлемым также является использование препаратов, прогестагенный компонент которых максимально приближен к натуральному прогестерону [16]. При развитии метаболического синдрома предпочтение следует отдавать эстроген-гестагенным препаратам, содержащим дидрогестерон (фемостон 2/10, 1/5). Он снижает коэффициент атерогенности, уровень общего холестерина крови, повышает липопротеиды высокой плотности, не ухудшает показатели углеводного и жирового обмена [18, 35–37]. Отрицательное влияние производных 19-норстероидов и медроксипрогестерона ацетата на гемостаз, углеводный и жировой обмен является нежелательным при выраженных метаболических нарушениях [3].
   Ожирение повышает риск развития сахарного диабета, артериальной гипертензии, атеросклероза, ишемической болезни сердца, метаболической кардиомиопатии. Больным сахарным диабетом, страдающим климактерическим синдромом, следует рекомендовать препараты ЗГТ, включающие в качестве эстрогенного компонента 17
b-эстрадиол, а прогестагенного – дидрогестерон или норэтистерона ацетат. При сахарном диабете типа II препаратом выбора долгосрочной ЗГТ является "Фемостон" 2/10, 1/5, при ЗГТ не более 12–18 мес – "Триаклим", "Паузогест", "Трисеквенс", "Клиогест" [38, 39]. У женщин с сахарным диабетом типа I ЗГТ, как правило, проводится не более 6 мес, при необходимости длительной терапии препаратом выбора также является "Фемостон" [38]. Важно отметить, что при сахарном диабете заместительная гормонотерапия эстроген-прогестагенными препаратами в долгосрочном режиме показана женщинам с нормальной массой тела в состоянии компенсации или субкомпенсации основного заболевания и владеющим навыкам исамоконтроля [19].
   Данные современных проспективных исследований свидетельствуют об эффективности раннего назначения ЗГТ для снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [44].
   Заместительная гормонотерапия эстрогенами у женщин в менопаузе снижает риск развития ишемической болезни сердца на 35–80%. Положительное влияние эстрогенов на состояние сердечно-сосудистой системы заключается как в непосредственном действии на сердце и сосуды (повышение минутного и ударного объема, фракции выброса, улучшении сократимости миокарда, снижение периферической резистентности сосудов, нормализация функции эндотелия), так и опосредованном влиянии за счет их антиатерогенного действия (снижение общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, коэффициента атерогенности, снижении отложения липидов в стенке артерий, антипролиферативное влияние на гладкомышечные клетки сосудов), фибринолитической активности, стабилизации артериального давления. Назначение конъюгированных эстрогенов может способствовать повышению уровня триглицеридов, тогда как 17
b-эстрадиол не оказывает подобного влияния [1, 13, 37]. У женщин с исходной гипертриглицеридемией существует значительный риск коронарных нарушений. Дифференцированный выбор прогестагенного компонента ЗГТ во многом определяет эффективность профилактики патологии коронарных артерий. Так, норстероиды ухудшают липидный спектр крови, усиливают активацию процесса свертывания крови, что ослабляет полезное гиполипидемическое действие эстрогенов [6]. Кардиотропное действие прогестерона и дидрогестерона заключается в минимальных изменениях величины липопротеинов и холестерина, отсутствии влияния на систему гемостаза, тромбоцитарную агрегацию, активность факторов коагуляции и систему фибринолиза, эндотелийнезависимом сосудорасширяющем действии, снижении системного внутрисосудистого давления, кардиостимулирующем действии, уменьшении систолического выброса [35, 37, 40]. Полученные в рандомизированном исследовании HERS (The Heart and Estrogen/Progestin Replasement Study) данные [44] об отсутствии положительного влияния ЗГТ на частоту инфарктов миокарда и сердечно-сосудистую смертность относятся к вторичной профилактике у женщин, перенесших инфаркт миокарда и имеющих признаки коронарного атеросклероза [41]. Исследование WHI (Women’s Health Initiative) определило повышенный риск ИБС у женщин, получавших комбинированную ЗГт с применением конъюгированных эстрогенов в сочетании с медроксипрогестеронацетатом, при наличии благоприятного воздействия через несколько лет гормонотерапии. Всесторонний анализ полученных отрицатеьных результатов позволил установить , что первичная профилактика ИБС основана на предупреждении развития эстрогенного дефицита, а возможность вторичной профилактики определяется своевременным началом ЗГТ в перименопаузе и правильном выбором прогестагенного компонента [44].
   Длительная ЗГТ является золотым стандартом антирезорбтивной терапии в профилактике и лечении постменопаузального остеопороза, высокоэффективно предотвращая потерю костной массы и снижая риск переломов костей предплечья, позвоночника и шейки бедра [42]. Использование ЗГТ снижает величину потери костной массы с 1,0–4,0 до 0,5–2,0% в год. Масса кости стабилизируется через год терапии эстрогенами и увеличивается на 5–12% при применении ЗГТ более 2 лет [43]. Прием ЗГТ в течение 5 лет и более снижает частоту переломов на 50–70% [
34]. Эстрогены взаимодействуют с рецепторами остеобластов, блокируют активность остеокластов, способствуют образованию активной формы витамина D3, синтезу кальцитонина, усиливают всасывание кальция в кишечнике. Влияние прогестагенов на костную ткань различно, зависит от вида прогестагена и требует дальнейшего изучения [1]. При наличии выраженной остеопении или остеопороза рекомендуется назначение препаратов, прогестагенный компонент которых представлен производным 19-норстероидов (паузогест, клиогест, климонорм, циклопрогинова), оказывающим дополнительный андрогенный эффект, что подкрепляет костно-протективное действие эстрогенов.
   Заместительная гормональная терапия оказывает благоприятный эффект на центральную нервную систему, улучшая когнитивные функции. Метаболиты прогестерона обладают седативным эффектом. Эстрогены замедляют развитие болезни Альцгеймера и снижают риск ее возникновения. Так, у женщин, принимавших когда-либо ЗГТ, частота болезни Альцгеймера на 56,0% меньше, чем у непринимавших [1].
   Таким образом, выбор препарата заместительной гормональной терапии, пути введения, режима и схемы назначения во многом зависят от особенностей репродуктивного и соматического здоровья женщины к возрасту менопаузы, соотношения риска и пользы назначаемой корригирующей терапии. Дифференцированный подход к назначению эстрогенного и гестагенного компонентов заместительной гормонотерапии с учетом всех параметров состояния здоровья позволит снизить риск развития нежелательных последствий и побочных реакций, повысить
эффективность и безопасность при достижении наилучшего результата лечения.   

Литература
1. Сметник В.П., Кулаков В.И. Руководство по климактерию. М, 2001; 685 с.
2. Прилепская В.Н., Царева Н.В. Рус. мед. журн. 1998; 8: 501–4.
3. Катхурия Ю.Б., Мельниченко Г.А., Чазов Т..Е. Рус. мед. журн. 2000; 8 (18): 764–7.
4. Сметник В.П. Рус. мед. журн. 2001; 9 (9): 354–7.
5. Урманчеева А.Ф., Берштейн Л.М., Бурнина М.М. Онкологические вопросы эстрогенной заместительной терапии: Пособие для врачей. М., 2001; 21 с.
6. Оганесян К.О. Менопауза и сердечно-сосудистая система: Влияние различных типов заместительной гормональной терапии: Дис. … канд. мед. наук. М., 1999; 172 с.
7. Беркетова Т.Ю., Мельниченко Г.А., Бобров А.Е. и др. Проблемы эндокринологии. 2000; 1: 20–6.
8. Сметник В.П., Новикова О.В. Проблемы репродукции. 2000; 1: 58–61.
9. Зайдиева Я.З. Акуш. и гин. 2000; 3: 8–11.
10. Аракелов С.Э. Состояние эндометрия у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе, до и в процессе заместительной гормонотерапии: Дис.
канд. мед. наук. М., 2001; 104 с.
11. Зайдиева Я.З. Заместительная гормональная терапия. Фармакология и клиническое применение. М., 2001; 50 с.
12. Сметник В.П. Метаболический синдром. 2001; 9, 9 (128): 358–61.
13. Аверков О.В., Бреусенко В.Г., Крюченкова М.Е. и др. Вестн. Рос. ассоциации акуш.-гин. 1998; 2: 77–83.
14. Ледина А.В. Гинекология. 2001; 3 (1): 13–4.
15. Кулаков В.И., Адамян Л.В., Аскольская С.И., Фролова О.Г. Акуш. и гин. 1999; 1: 31–4.
16. Калашникова М.Ф., Сыч Ю.П., Катхурия Ю.Б., Мельниченко Г.А. Рус. мед. журн. 2000; 8 (11): 461–4.
17. Зайдиева Я.З. Гормональная профилактика и коррекция системных нарушений у женщин в перименопаузе: Дис. … д-ра мед. наук. М., 1997; 283 с.
18. Краснова И.А., Сущевич Л.В., Климова И.В. и др. Вестн. Рос. ассоциации акуш.-гин. 2001; 1: 68–72.
19. Дедов И.И. Григорян О.Р., Чернова Т.О., Анциферов М.Б. Заместительная гормональная терапия у женщин, больных сахарным диабетом II типа в климактерии. Практическое руководство. М., 1999; 99 с.
20. Острейкова Л.И., Прилепская В.Н. Гинекология. 2002; 4 (2): 53–5.
21. Есефидзе Ж.Т. Метаболический синдром. 2001; 9 (9): 370–3.
22. Балан В.Е. Клиническая эффективность заместительной гормональной терапии. М., 2001; 14–6.
23. Зайдиева Я.З. Клиническая эффективность заместительной
гормональной терапии. Пособие для врачей. М., 2001; 17–24.
24. Чумакова Н.В. Комплексная оценка состояния эстрогензависимых органов на фоне заместительной гормональной. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Ижевск, 2002; 153 с.
25. Bergeron C, Ferenczy A. Matu
ritas 2001; 37: 191–9.
26. Comerci JT, Fields AL, Runowicz CD, Golberg GL. Gynecol Oncol 1997; 64: 425–30.
27. Lundstrum E, Wilczek B, Svane G et al. Climacteric 2002; 5 (1): 50.
28. Gompel A. Climacteric 2002; 5 (1).
29. Габуния М.С., Лобова Т.А., Егорова
Л.Г., Чепелевская Э.Н. Акуш. и гин. 2001; 2: 50–3.
30. Швецова О.Б. Гинекология.2000; 2 (5): 148–50.
31. Colditz GA. N Engl J Med 1995; 332: 1589–93.
32. Birhauser MH. J Menopause Review 1997; 1: 35–47.
33. Азаренкова Т.А., Василенко О.М. Климактерий. 200
1; 3: 71.
34. Lobo RA. Climacteric 2002; 5 (1): 32.
35. Серебренникова К.Г., Чумакова Н.В., Конев М.В. Журн. акуш. и женских болезней. СПб., 2001; XLX: 94–9.
36. Cnen FP, Lee N. J Repord Med 1998 Jul.; 43 (7): 568–74.
37. Mooren MJ. 8th International Congr
ess on the Menopause. Sidney, Australia. 1996; 99–100.
38. Гриргорян О.Р., Анциферов М.Б. Заместительная гормональная терапия у женщин, больных сахарным диабетом в период пери- и постменопаузы. Руководство для врачей. М., 2001; 24.
39. Palin S, Prichards J
, Kumar S et al. Climacteric 2002; 5 (1): 57.
40. Stevenson J. Climacteric 2002; 5 (1): 21.
41. Лякишев Метаболический синдром. 2001; 9, 9 (128): 62–5.
42. Рожинская Л.Я. Остеопороз и остеопатии. 1998; 1: 36–8.
43. Власова И.С., Рубченко Т.И. Остеопороз и остеопатии. 1999; 4: 16–8.



В начало
/media/gynecology/03_04/147.shtml :: Sunday, 26-Oct-2003 17:30:56 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster