Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГИНЕКОЛОГИЯ  
Том 05/N 5/2003 КОНТРАЦЕПЦИЯ

Внутриматочная гормональная система: особенности влияния на организм женщин (обзор литературы)


П.Р.Абакарова

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии (дир. – акад. РАМН В.И.Кулаков) РАМН, Москва

В последние годы во всем мире особое внимание уделяется вопросам сохранения здоровья матери и ребенка. Одной из важнейших задач в этой проблеме является предупреждение нежелательной беременности, которая нередко заканчивается абортом. Особого внимания заслуживают женщины, страдающие инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗСД). По оценке Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 1985 г. 30 млн человек во всем мире были больны диабетом. Используя демографическую информацию и данные опубликованных исследований, ВОЗ утверждает, что на сегодня диабет поразил приблизительно 130 млн человек во всем мире и прогнозируется его увеличение до 300 млн человек к 2025 г. [12, 59]. В России на 1998 г. зарегистрировано около 250 тыс. человек, больных ИЗСД, и более половины из них – женщины. По частоте диабет занимает первое место среди многообразной эндокринной патологии.
   Сахарный диабет (СД) представляет собой нейроэндокринно обменное заболевание, в основе которого лежит абсолютный или относительный дефицит инсулина, обусловливающий нарушение всех видов обмена веществ (белкового, углеводного, жирового, минерального и т.д.), что в свою очередь приводит к изменению функции многих органов и систем организма [1, 6].
   Абсолютный дефицит чаще всего обусловлен снижением синтеза, секреции или нарушением метаболизма инсулина. Относительная недостаточность инсулина обусловлена внепанкреатическими механизмами (инактивация инсулина, т.е. связывание его белками, влияние метаболических и гормональных антагонистов инсулина; увеличение разрушения инсулина ферментами печени; снижение количества инсулиновых рецепторов в периферических тканях, в первую очередь мышечной и жировой.
   Различают два основных типа сахарного диабета (СД) ИЗСД, или тип 1, и инсулиннезависимый (ИНЗСД), или тип 2. Некоторые авторы относят ИЗСД к аутоиммунным заболеваниям, поскольку у многих больных выявляются антитела к антигенам островков поджелудочной железы. В патогенезе ИЗСД определенную роль играет вирусная инфекция (эпидемический паротит, вирусный гепатит, корь, коксако-вирусная инфекция и т.д.), которая как бы реализует генетическую предрасположенность b-клеток поджелудочной железы к повреждению. Повреждение b-клетки приводит к снижению выработки инсулина и развитию ИЗСД. Наследственная предрасположенность играет важную роль в развитии и ИНЗСД. При нем в отличие от ИЗСД основным фактором является переедание, приводящее к ожирению. При ожирении снижается количество рецепторов к инсулину, что приводит в итоге к инсулинорезистентности. Полагают, что в патогенезе ИНЗСД основную роль играет не нарушение образования инсулина, а нарушение контроля инсулиновой секреции естественными стимуляторами выработки инсулина. ИЗСД более распространен среди детей и подростков, но все чаще обнаруживается и у взрослых, а ИНЗСД встречается главным образом среди взрослых, чаще развивается после 40 лет.
   Возникающие у больных с СД нейроэндокринные и метаболические нарушения приводят к развитию различных осложнений. Высокая смертность у страдающих СД – это результат их основного заболевания и связанных с ним осложнений. К острым осложнениям относится диабетический кетоацидоз и гипогликемия. Кетоацидоз и гипогликемия – это наиболее часто встречаемые причины смертности молодых людей с СД типа 1. Возникновения этих осложнений можно избежать при условии надлежащего обучения самоконтролю за своим состоянием и свободного доступа к учреждениям здравоохранения.
   Хронические диабетические осложнения чаще всего развиваются спустя 10–15 лет после манифестации СД и то не у всех больных. К хроническим или поздним осложнениям СД относятся ретинопатия, нефропатия, синдром диабетической стопы, включая прежде всего гангрену, ишемическая болезнь сердца, полинейропатия и являются главной причиной инвалидизации и смертности больных диабетом. Ключевым фактором в профилактике поздних осложнений является оптимальная компенсация метаболических нарушений и прежде всего нормализация гликемии [8].
   До применения инсулина считалось, что беременность возможна только у небольшой части – 5% женщин. В случае наступления беременности уровень перинатальной смертности достигал 40–60%, а материнской – 30%. Достижения в области диагностики и лечения СД позволили максимально отдалить сроки появления и прогрессирования тяжелых осложнений заболевания и тем самым обеспечить большую продолжительность детородного периода [1]. В настоящее время принято считать, что способность к зачатию у женщин с СД не ниже, чем в популяции [6]. При этом беременность для женщин с СД представляет большую опасность в связи с высоким риском невынашивания беременности, рождения крупного плода, внутриутробной его гибели, фетопатии, развития гестозов, многоводия, гипогалактии и т.д. [5].
   Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что главным фактором, определяющим перинатальную заболеваемость и смертность, развитие акушерских и гинекологических, а также прогрессирование сосудистых осложнений СД у матери является степень компенсации метаболических нарушений, прежде всего уровня гликемии с первых дней беременности [6].
   По данным литературы, у большинства женщин с СД 64,3% беременностей являются нежеланными, 66,7% нежеланных беременностей заканчиваются абортом. У 55,6% женщин аборт осложняется кровотечением, у 16,7% – воспалением матки и придатков. У каждой второй женщины аборт вызывает декомпенсацию диабета [2, 6]. Аборты, для женщин, страдающих ИЗСД, представляют значительную опасность, так как частота осложнений после аборта у данного контингента женщин гораздо выше, чем в популяции [37]. Реальной профилактикой нежелательной беременности, аборта и его осложнений является контрацепция. Однако различные метаболические нарушения при СД (микро- и макроангиопатии, нейропатии, энцефалопатии и т.д.) могут ограничивать выбор подходящих методов контрацепции.
   Наиболее эффективным методом предупреждения беременности для здоровых женщин является гормональная контрацепция. Однако проблемы использования данного метода у женщин с СД связаны с возможным метаболическим эффектом гормональных контрацептивов, а следовательно, и возможными системными влияниями на организм.
   Известно, что при использовании комбинированных эстроген-гестагенных контрацептивов возможно снижение толерантности тканей к глюкозе, что в свою очередь может привести к ухудшению компенсации диабета. Данный эффект возникает главным образом из-за возможного их влияния на метаболизм липидов и свертывающую систему крови. Данные о влиянии минидоз прогестагенов на углеводный обмен, толерантность тканей к глюкозе и липидный спектр крови разноречивы. Большинство исследователей отмечают, что препараты, содержащие только прогестаген, оказывают незначительное влияние на углеводный обмен по сравнению с эстроген-гестагенными препаратами. Они не оказывают влияния на систему гемостаза, хотя возможно влияние на липидный спектр крови.
   Наиболее популярными методами контрацепции у женщин, страдающих СД, являются малоэффективные барьерные и естественные методы планирования семьи [2].
   Второе место по популярности занимает внутриматочная контрацепция (ВМК). Согласно последним статистическим данным, более 16% женщин репродуктивного возраста используют ВМК [2].
   Эффективность ВМК достигает 99,8% (т.е. индекс Перля равен 2,0), она не оказывает системного отрицательного влияния на организм, проста в применении, по возможности приобретения доступна для любых социальных групп, может использоваться длительно, а фертильность восстанавливается достаточно быстро после удаления контрацептива [3, 51].
   В ХХ в. в развитии ВМК произошел качественный скачок. Впервые в 1909 г. немецкий врач R. Richter предложил вводить в полость матки кольцо, изготовленное из натуральных шелковых нитей. В последующем совершенствовались сами внутриматочные средства (ВМС): менялась форма, применялись новые материалы для их изготовления и т.д. К 60–70-м годам были созданы петля Липпса, медьсодержащие средства и, наконец, гормональные внутриматочные системы [2].
   Таким образом, применяющиеся сегодня ВМС делятся на две группы:
   1 – немедикаментозные (инертные или нейтральные), изготовленные из полиэтилена с добавлением сульфата бария;
   2 – медикаментозные, содержащие в своем составе медь или гестагены.
   Контрацептивы второй группы выделяют в полость матки с постоянной скоростью химические вещества (ионы меди или гестаген). Они более эффективны, реже вызывают осложнения и побочные реакции [28]. По данным многих исследований [9], эффективность инертных средств в среднем равна 91–93%, медьсодержащих – 98,3%, гормонпродуцирующих – 99,8%.
   В нашей стране медьсодержащие ВМС считаюся одним из наиболее удобных, долговременных и эффективных методов контрацепции, которые подходят для женщин, страдающих СД, поскольку они не имеют системных побочных эффектов и соответственно не оказывают влияния на гликемический контроль [60].
   Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) женщины с ИЗСД, желающие применять с целью предупреждения нежелательной беременности медьсодержащее ВМС, относятся к категории 1, т.е. могут использовать этот метод без всяких ограничений [56].
   К сожалению, применение внутриматочных контрацептивов сопровождается определенными осложнениями. К наиболее частым из них относятся: болевой синдром (14%), нарушения менструального цикла (1,5–20%), экспульсии (0,7–30%), воспалительные заболевания органов малого таза (0,43–9%) [26, 28, 43].
   СД считается аутоиммунным заболеванием, и при нем наблюдается снижение иммунной реактивности организма. Введение внутриматочного контрацептива также может вызвать снижение иммунной реактивности организма, что может привести к возникновению воспалительных заболеваний органов малого таза на фоне ВМК. Кроме того, у данной группы женщин часто наблюдаются гиперполименорея, дисменорея, что еще более усугубляется при использовании ВМС. Гиперполименорея и дисменорея являются самыми частыми осложнениями ВМК у женщин с ИЗСД. Имеются также данные о повышенном проценте экспульсий в данной группе женщин при использовании ВМС. Осложнения, которые возникают на фоне применения ВМК, ограничивают приемлемость этого метода и нередко являются причиной для отказа от использования как среди женщин с СД, так и среди здоровых женщин [60].
   По данным Е.А.Межевитиновой, у женщин, страдающих ИЗСД, часто диагностируется различная гинекологическая патология – гиперполименорея (34%), мастопатия (31,9%), предменструальный синдром (54,3%), дисменорея, миома матки, нарушения менструального цикла [2, 6]. В репродуктивном возрасте частота нарушений менструального цикла при ИЗСД достигает 30–70% (K. Kgaer и соавт., 1992.). Нередко у женщин, страдающих СД, встречаются дисфункциональные маточные кровотечения, гиперплазия эндометрия. Известно, что женщины, старадающие ИЗСД, – это группа риска по возникновению рака эндометрия. Таким образом, введение обычного внутриматочного средства может усугубить эту патологию.
   С целью снизить риск возникновения упомянутых побочных эффектов, ассоциированных с ВМС, была разработана и внедрена в практику внутриматочная система с левоноргестрелом, являющаяся ВМС третьего поколения, которая сочетает в себе положительные свойства ВМС и оральной контрацепции (ОК) и нивилирует отрицательные эффекты того и другого метода [2, 10].   

Структурная формула левоноргестрела

Гормонпродуцирующие ВМС
   
В 1976 г. в США разработано первое гормонпродуцирующее гормональное внутриматочное средство “Прогестасерт” Т-образной формы, изготовленное из этиленвинилацетатного полимера, содержащего диоксид титана. В вертикальном стержне контрацептива расположен резервуар, содержащий 38 мг прогестерона с хлоридом бария, распыленным в силиконе. Скорость выделения прогестерона – 65 мкг в сутки. Основной недостаток прогестасерта – короткая продолжительность контрацептивного и терапевтического действия (12–18 мес) из-за небольшого количества гормона в резервуаре. По этой причине, а также из-за повышенного риска развития внематочной беременности, прогестасерт не получил широкого распространения [21, 32, 47].
   По мнению многих специалистов, наиболее эффективным и перспективным является левоноргестрелвыделяющее внутриматочное средство (ЛНГ-ВМС), разработанное в 1975 г. фирмой “Лейрас Фармасьютикалс” в Финляндии, коммерческое название – “Левонова” [2, 21, 28, 31]. В настоящее время она широко известна во многих странах мира, а в Сингапуре, Великобритании и России зарегистрирована под названием “Мирена” [2].
   “Мирена” представляет собой Т-образное внутриматочное средство с резервуаром, содержащим 52 мг левоноргестрела, высвобождающегося через мембрану в полость матки со скоростью 20 мкг в сутки, что меньше, чем при использовании мини-пили. Левоноргестрел – представитель так называемого второго поколения гестагенов, относится к классу 19-норстероидов и является самым активным из известных в настоящее время гестагенов, который обладает сильным антиэстрогенным и антигонадотропным эффектом. От стероидов аналогичного действия отличается тем, что метильная группа на углеродном атоме 13 заменена на этиловый радикал, что обусловливает значительное увеличение активности его молекулы (М.Д. Машковский, 1996). Химическое название левоноргестрела – д-13b-этил-17a-этинил-17b-гидрокси-гонан-3.
   Эмпирическая формула– С21Н28О2.
   Левоноргестрел выбрали в качестве гормонального компонента для “Мирены” по двум основным причинам:
   • во-первых, данный гестаген применяется более 20 лет в составе оральных контрацептивов и зарекомендовал себя как безопасное средство;
   • во-вторых, выделение всего лишь 20 мкг левоноргестрела в сутки обеспечивает надежный контрацептивный эффект.
   Средняя концентрация левоноргестрела в сыворотке крови при использовании ЛНГ-ВМС составляет 195 пг/мл через 2 мес и 142 пг/мл через 5 лет после введения ВМС при средней скорости выделения 14,0–14,5 мкг в сутки [21].
   Левоноргестрел обладает выраженным лечебным эффектом на эндометрий, не увеличивает кровопотерю во время менструации, что свойственно всем другим видам ВМС, сгущает цервикальную слизь, чем оказывает профилактическое влияние на возникновение воспалительных заболеваний органов малого таза, снижает концентрацию простагландинов и сократительную активность матки, чем снижает процент экспульсий ВМС и не усугубляет дисменорею. Кроме того, в отличие от мини-пили левоноргестрел, выделяемый в полость матки, не проходит через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), а следовательно, отсутствуют пресистемный метаболизм и эффект первичного прохождения через печень, что способствует профилактике обострений патологии ЖКТ, которая очень часто встречается у женщин, страдающих СД.
   Исследования, проведенные I. Sivin и соавт., М. Coleman и соавт., доказали, что “Мирена” содержит до 40% первоначального запаса гормона после истечения 5 лет использования, за счет чего противозачаточный эффект сохраняется еще не менее 2 лет [114, 127, 180, 192]. Так как левоноргестрелсодержащее ВМС несколько больше в диаметре из-за наличия резервуара с гормоном, техника введения несколько отличается от техники введения обычных ВМС. При введении “Мирены” требуются большее расширение цервикального канала и местная анестезия. ЛНГ-ВМС вводят в любое время цикла (при условии, что беременность исключена), сразу после аборта, произведенного в I триместре беременности (при отсутствии инфекции). После родов левоноргестрелсодержащие ВМС можно вводить не ранее чем через 6 нед [2].
   Использование “Мирены” противопоказано при:
   • беременности или подозрении на нее;
   • острых или обострении хронических воспалительных заболеваний половых органов;
   • подтвержденной или подозреваемой злокачественной опухоли матки или шейки матки;
   • аномальных маточных кровотечениях неустановленной этиологии;
   • аномалиях развития матки;
   • остром гепатите;
   • остром тромбофлебите или тромбоэмболических нарушениях.
   Перед введением следует провести общеклиническое обследование пациентки, влагалищное исследование, УЗИ гениталий и бактериоскопию отделяемого влагалища. Первый контрольный осмотр проводят через 1 мес, затем – через 3 мес и в дальнейшем 1 раз в год.
   По контрацептивной эффективности “Мирена” сравнима с хирургической стерилизацией, но в отличие от последней противозачаточный эффект ее полностью обратим [24, 28]. Рандомизированное сравнительное изучение эффективности ЛНГ-ВМС и Nova-T, проведенное Toivonen и соавт., показало, что 12-месячный показатель наступления беременности составил 0,1 для ЛНГ-ВМС и 0,9 для Nova-T. Согласно данным Sivin и соавт., общий показатель наступления беременности для ЛНГ-ВМС равнялся 0,2, для ВМС, содержащих медь в своем составе (T-Cu380Ag), – 0,9. Эти данные основаны на результатах наблюдения 2244 женщин на протяжении 2 лет. Удаление ЛНГ-ВМС приводит к восстановлению нормального уровня фертильности у подавляющего большинства женщин уже в течение первого года. У 79,1% женщин фертильность восстанавливается в течение года и у 86,6% – в течение 2 лет после удаления ЛНГ-ВМС [49, 50].
   Механизм контрацептивного эффекта “Мирены” включает действие как спирали, так и гормона [40]. На фоне “Мирены” снижается образование слизи в цервикальном канале [29]. B. Jonsson и соавт. отмечали увеличение вязкости цервикальной слизи, обусловленное повышением ее удельного веса. Подобные изменения были отмечены V. Ortiz и H. Groxatto и в секрете маточных труб. По-видимому, влияние “Мирены” на цервикальную слизь заключается в уменьшении ее количества и повышении вязкости, что затрудняет прохождение сперматозоидов и патогенных микроорганизмов в полость матки [40]. Использование “Мирены” способствует уменьшению частоты воспалительных заболеваний органов малого таза. Механизм защитного действия “Мирены” в отношении воспалительных заболеваний органов малого таза объясняют изменениями свойств цервикальной слизи, повышается ее вязкость и она становится непроницаемой не только для сперматозоидов, но и для микроорганизмов [18, 26], а также значительным уменьшением длительности и интенсивности менструального кровотечения [33]. В сравнительном рандомизированном многоцентровом исследовании с участием 2758 женщин общий показатель воспалительных процессов органов малого таза за 36 мес контрацепции составил 0,5 для ЛНГ-ВМС и 2,0 для Nova-T (р<0,013). Авторы полагают, что достоверное снижение воспалительных заболеваний органов малого таза на фоне “Мирены” позволяет расширить показания к ее применению.
   Andersson и соавт. отметили, что ЛНГ-ВМС в значительно большей мере предохраняет от внематочной беременности по сравнению с другими внутриматочными средствами. По результатам европейского многоцентрового исследования частота внематочной беременности на 100 женщин-лет составила 0,2 для “Мирены” (5615 женщин-лет) и 2,5 для Nova-T (2776 женщин-лет). Allonen и соавт. в рандомизированных сравнительных исследованиях зафиксировали частоту внематочной беременности на фоне “Мирены” на 100 женщин-лет – 0,2 и 0,9 для медьсодержащих ВМС. В другом крупномасштабном исследовании “Мирены” не зарегистрировано ни одного случая внематочной беременности в течение 5 лет [20].
   Первоначально “Мирена” была разработана как метод контрацепции. Однако в ходе клинических испытаний оказалось, что кроме высокой контрацептивной надежности она обладает рядом лечебных свойств [20].
   Лечебные свойства “Мирены” обусловлены ее специфическим влиянием на эндометрий. В отличие от медьсодержащих ВМС, на фоне которых менструальные кровотечения становятся более обильными и длительными, при использовании ЛНГ-ВМС у большинства женщин менструации становятся скудными, а у некоторых пациенток возникает олигоменорея и даже аменорея. Подавление функции эндометрия дает лечебный эффект при таких состояниях, как идеопатическая гиперполименорея (обильные менструальные кровотечения при отсутствии органической патологии эндометрия) и дисменорея. Причем по эффективности лечения ЛНГ-ВМС превосходила чаще всего применяемые в этих случаях хирургические методы – гистероскопическую абляцию и гистерэктомию (M.Heikkila, P.Nylander, T.Luukkainen, 1982; A.Faundes, F.Alvares, V.Brache и соавт., 1988). Данные клинических исследований проведенных I Milsom, K Andersson, B. Andersch и соавт. показывают то, что “Мирена” является эффективным методом лечения болезненных менструаций (дисменореи). У женщин, страдающих СД с обильными и длительными менструациями, нередко возникает железодефицитная анемия. Уменьшение объема и длительности менструальной кровопотери на фоне ЛНГ-ВМС приводит к повышению не только уровня гемоглобина, но и общих запасов железа в организме женщины [27], что помогает в лечении и профилактике железодефицитной анемии [48]. A.Faundes и соавт. в течение 3,5 года определяли показатели гематокрита и ферритина крови с ЛНГ-ВМС, Т-Сu380Аg, петлей Липпса и без контрацептивов (контрольная группа) [27]. Результаты показали, что значения гематокрита значительно улучшились лишь у пациенток с ЛНГ-ВМС.
    На фоне применения ЛНГ-ВМС отмечается выраженное снижение длительности и количества менструальной кровопотери. Причиной изменения менструальной функции у женщин, применяющих ЛНГ-ВМС, являются торможение пролиферативных процессов, развитие атрофических преобразований в слизистой оболочке матки, подавление митотической активности клеток желез, выраженная децидуальная реакция стромы и капиллярный тромбоз [44].
    K.Andersson и G.Rybo показали, что через год у женщин с гиперполименореей средняя концентрации гемоглобина повысились до 11 г/л. В ряде клинических исследований достигнуты хорошие результаты в лечении гиперплазии эндометрия левоноргестрелсодержащей ВМС (G. Scarselli и соавт.,1988).
   ЛНГ-ВМС оказывает хороший эффект у больных с дисфункциональными маточными кровотечениями [22]. Специалисты считают ЛНГ-ВМС альтернативой медикаментозному и хирургическому лечению меноррагии и дисменореи [22]. Например, в исследовании G.Irvine и соавт. при лечении гиперполименореи доказана терапевтическая эффективность ЛНГ-ВМС в сравнении с норэтистероном в дозе 15 мг в сутки. По результатам рандомизированного сравнительного клинического исследования эффективность ЛНГ-ВМС и гистероскопической резекции эндометрия при дисфункциональных маточных кровотечениях оказались практически одинаковыми (через год уровень менструальной кровопотери снизился на 79% на фоне “Мирены” и на 89% после резектоскопии, а олигоменорея или аменорея зафиксированы у 65 и 71% женщин соответственно [22].
   В крупном многоцентровом исследовании установлено, что левоноргестрел снижает вероятность возникновения и тормозит рост миомы матки [21]. A Singer и соавт. в своем исследовании показал уменьшение размеров миомы через 6–18 мес после введения ЛНГ-ВМС. M.Coleman, изучая влияние ВМС на размеры миомы в группе пациенток с ЛНГ-ВМС, зафиксировал благоприятный эффект – уменьшение размеров миомы [21]. Аналогичные данные получены А.Singer, А.Ikomi в проспективном пилотном исследовании – размеры матки и миоматозных узлов достоверно уменьшились [45]. Помимо этого, авторы данного исследования сообщают о значительном снижении объема менструальной кровопотери и лечебном эффекте “Мирены” при дисменорее. Влияние “Мирены” на миому матки объясняют повышением продукции протеина, связывающего инсулинподобный фактор роста-1, что приводит к резкому подавлению стимулирующего влияния последнего на эндометрий, в частности снижается митотическая активность и тем самым тормозится рост миомы матки [54].
   Имеются данные о том, что на фоне использования левоноргестрелсодержащего ВМС уменьшается выраженность симптомов предменструального синдрома.
   J.Barrington и соавт. приводят результаты использования “Мирены” в сочетании с подкожными имплантами эстрадиола при лечении пациенток с предменструальным синдромом [17]. “Мирена” в данном случае применялась для предотвращения развития гиперплазии эндометрия [52]. Кроме того, при предменструальном синдроме левоноргестрел благодаря своим антиэстрогенным свойствам может уменьшать выраженность нагрубания и болей в молочных железах, на которые в основном жалуются женщины с таким синдромом [30]. Известно также, что при возникновении болей и нагрубании молочных желез на фоне ОК рекомендуется назначать препараты, содержащие левоноргестрел, так как он вызывает меньше побочных реакций со стороны молочных желез [30].
   Другим возможным показанием для применения “Мирены” является ее использование в комбинации с тамоксифеном при лечении рака молочной железы. В настоящее время тамоксифен довольно широко используется гинекологами и онкологами. Известно, что, являясь частичным агонистом эстрогенов, этот препарат способствует повышению риска возникновения гиперплазии и рака эндометрия. Поэтому изучается возможность использования “Мирены” у пациенток, получающих лечение по поводу рака молочной железы. Предполагают, что ЛНГ-ВМС способны осуществить регрессию гиперплазированного под воздействием тамоксифена эндометрия, но для подтверждения этого нужны крупномасштабные исследования (P.Neyen и соавт., 1994).
   Известно, что у некоторых женщин в течение первых 1–3 мес использования “Мирены” возможны побочные реакции, обусловленные метаболическими эффектами левоноргестрела [14, 39].
   Наиболее вероятны такие осложнения, как нарушение менструального цикла и ациклические скудные кровянистые выделения, а также тошнота, головная боль, нагрубание молочных желез, акне, которые исчезают без дополнительного лечения и не считаются показаниями для удаления контрацептива [14, 34, 48, 49].
   Самые распространенные побочные эффекты “Мирены” в первые 3 мес – ациклические скудные кровянистые выделения и нерегулярный менструальный цикл [39, 48].
   При сравнении характера менструальных циклов у женщин с ЛНГ-ВМС и с Nova-T обнаружено, что в первые 2 мес продолжительность менструального кровотечения и ациклических скудных кровянистых выделений значительно выше на фоне “Мирены”, но уже к 3-му и 4-му месяцу эти различия исчезали, а через 5 мес количество дней менструальных и ациклических кровотечений в группе с “Миреной” резко снизилось по сравнению с группой использовавших Nova-T [35]. По данным P.Pakarinen и соавт. более чем у 10% женщин через 5 мес после введения “Мирены” наступает аменорея, обусловленная атрофией эндометрия вследствие местного воздействия левоноргестрела, но не нарушения функции яичников [53]. Примечательно, что многие авторы считают неприемлемым использование термина “аменорея” для обозначения отсутствия менструаций на фоне ЛНГ-ВМС ввиду того, что аменорея в данном случае является симптомом, а не заболеванием и может расцениваться как терапевтический эффект данного метода контрацепции [14, 34, 48]. С.Nilsson и соавт. показали значительное уменьшение объема менструальной кровопотери на фоне “Мирены” по сравнению с характером менструации до введения ВМС или в сравнении с менструациями на фоне медьсодержащих средств [36]. Средняя кровопотеря в течение трех циклов для “Мирены” составила в данном исследовании 72 мл, а для медьсодержащих – 112 мл. По итогам ретроспективного исследования (Latheenmaki, 1997), объем менструальной кровопотери уменьшался на 62–75% в течение первых 3 мес у всех женщин (у пациенток с меноррагией – на 86%) и на 96% – через год применения ЛНГ-ВМС [31]. Сравнительное изучение характера менструальных кровотечений на фоне ЛНГ-ВМС и мультилоуда-250 показало, что при использовании последнего число дней менструального кровотечения увеличивается (объем кровопотери за год вырос на 20 мл), а при применении ЛНГ-ВМС – сокращается: объем кровопотери снизился на 40 мл, а уровни гемоглобина и ферритина повысились [43].
   Механизм снижения объема менструальной крови на фоне ЛНГ-ВМС объясняют уменьшением степени повреждения и васкуляризации эндометрия, снижением уровня простагландинов и факторов фибринолитической активности, торможением пролиферативных процессов в эндометрии и развитием в последующем его атрофии [44].
   Удаление “Мирены” приводит к быстрому восстановлению морфологии и функции эндометрия. В исследованиях S.Silverberg показано, что состояние эндометрия нормализуется достаточно быстро и в течение первого месяца после удаления “Мирены” возобновляются обычные менструальные кровотечения [44].
   Иногда пациентки испытывают депрессивные состояния в течение первых месяцев после введения “Мирены”, что специалисты объясняют низкой концентрацией эстрадиола в плазме крови. В таких случаях хороший эффект оказывает прием эстрадиола валерата 2 мг в сутки.
   Головная боль на фоне ЛНГ-ВМС наблюдается у 5–10% женщин. Как правило, она проходит через 2–3 мес и не требует специального лечения [48].
   Нагрубание молочных желез отмечается у пациенток с высокой концентрацией эстрадиола в плазме крови или при наличии неовулированного фолликула. После нормализации функции яичников это быстро проходит [14].
   Результаты нескольких крупномасштабных исследований с длительностью наблюдения до 5 лет свидетельствуют об отсутствии влияния “Мирены” на артериальное давление и массу тела [48]. Не зафиксированы различия в массе тела у женщин, использующих “Мирену” и медьсодержащие ВМС.
   На фоне “Мирены” зафиксировано появление функциональных кист яичников с частотой 12%. Обычно они исчезают без лечения и не являются показанием для удаления ВМС [42].
   Выраженность побочных эффектов ослабляется с увеличением продолжительности использования ЛНГ-ВМС [14, 48].   

Влияние “Мирены” на липидный спектр крови
   
В связи с распространенностью гормональной контрацепции, развитием гормонвыделяющих ВМС широко обсуждается влияние эстрогенов и гестагенов, а также их комбинаций на метаболизм липидов [4, 55], показатели свертывающей системы крови [16, 19] и, в конечном итоге, на риск сердечно-сосудистых заболеваний у женщин различных возрастных групп [7, 11]. Доказано, что не только гиперлипидемия, но и нарушение соотношения между отдельными фракциями липидов (дислипопротеинемия) играют важную роль в патогенезе ишемической болезни сердца и развитии системного атероклероза [16, 19]. Установлены следующие критические показатели уровня липидов сыворотки крови, повышающие риск развития ишемической болезни сердца (ИБС): общий холестерин (ОХС) более 240 мг/дл; липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) менее 35 мг/дл; липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) более 160 мг/дл; триглицериды (ТГ) более 500 мг/дл.
   Согласно исследованиям (D.Leglise, 1996) изменения в липидном спектре на фоне современных гормональных контрацептивов минимальны и аналогичны метаболизму липопротеидов, наблюдаемому на фоне обычной беременности.
   Механизм влияния половых стероидов на липидный спектр крови сложен [41]. Полагают, что гормоны действуют на катаболизм ЛПВП в основном посредством изменения активности печеночной липопротеидлипазы [16, 19]. Объяснение механизма воздействия гестагенов на секрецию ЛПОНП остается спорным. Предполагают, что гестагены подавляют синтез ТГ в гепатоцитах и клетках тонкой кишки, но механизмы этого влияния до конца не изучены. Метаболические эффекты того или иного гормонального препарата зависят от пути его введения. Так, например, эстрогены при пероральном приеме повышают концентрацию ТГ, ЛПВП, снижают ОХС и ЛПНП, а при парентеральном – снижают концентрации ЛПВП и ТГ. Влияние гестагенов на липидный спектр крови зависит от пути введения, вида и дозы препарата [41]. В частности, высокие дозы производных 19-тестостерона в отличие от таких же доз 17-гидроксипрогестерона снижают ЛПВП [45]. Сведения о применении контрацептивов типа мини-пили противоречивы. По данным ряда авторов, левоноргестрел снижает содержание ЛПВП в большей степени, чем норэтистерон, а медроксипрогестерон-капронат существенно не влияет на уровень ЛПВП. Анализ влияния норпланта (при выделении в системный кровоток 30–35 мкг/сут левоноргестрела) показал, что углеводный обмен не нарушается, а липидный профиль изменяется незначительно – уровни ХС и ТГ снижаются, ЛПВП либо остаются прежними, либо несколько уменьшаются при стабильном соотношении ХС/ЛПВП) [45, 55]. По мнению P.Darney, маловероятно, что норплант оказывает воздействие на развитие атеросклероза. Также считают и другие исследователи [23]. В проспективном когортном сравнительном исследовании по изучению липидного спектра крови на фоне норпланта зафиксировано снижение уровней общего холестерина, ЛПВП, ЛПНП и незначительное повышение уровня ТГ, что подтверждает отсутствие отрицательного влияния норпланта на липидный спектр крови [38]. Вместе с тем имеются и противоположные данные. Так, ряд исследователей наблюдали у пациенток с норплантом снижение концентрации ЛПВП и соотношения апопротеина А1/В [57], а Affandi и соавт. полагают, что незначительное повышение концентрации холестерина у пациенток с норплантом может повышать риск развития ИБС [13].
   Как уже отмечалось, на фоне ЛНГ-ВМС концентрация левоноргестрела в крови намного ниже, чем при применении любого другого гестагенного метода контрацепции [36], поэтому некоторые системные эффекты, в том числе воздействие на липидный спектр, выражены незначительно [25]. Влияние левоноргестрела на липидный спектр крови на фоне “Мирены” изучено в основном в исследованиях с участием женщин в пери- и постменопаузе, причем сообщения единичны [15], а результаты их разноречивы. Так, например, Affandi и соавт. обнаружили на фоне ЛНГ-ВМС повышение концентрации ОХС в сыворотке крови [13]. По данным K. Andersson и соавт., единственным значительным изменением липидного профиля у женщин в постменопаузе при использовании “Мирены” в сочетании с эстрогенами было временное снижение фракции ЛПВП к 6 мес [15]. В другом сравнительном исследовании не обнаружено достоверных различий в средних значениях концентрации ЛПВП, ХС и ТГ у пациенток с “Миреной” и представительниц контрольной группы с медьсодержащими ВМС. M.Coleman и соавт. не обнаружили изменений в метаболизме ОХС, ТГ, а также сывороточной концентрации ЛПВП на фоне применения ЛНГ-ВМС [21]. В сравнительном исследовании, проведенном K.Singh, S.Ratnam, показано снижение концентрации ХС, ТГ, ЛПНП и ЛПВП на фоне “Мирены” по сравнению с медьсодержащими ВМС, однако при этом отношение ЛПВП к ОХС оставалось выше 0,2, т.е. больше критической величины риска развития сердечно-сосудистой патологии [45]. В исследовании липидного профиля у постменопаузальных женщин с кожным пластырем с эстрадиолом в комбинации с “Миреной” не выявлено отрицательного влияния на метаболизм липидов в печени [46]. T.Raudaskoski, K.Andersson, Wollter-Svensson и соавт. приводят данные о повышении фракции ЛПВП и снижении ЛПНП у женщин в перименопаузе, использовавших в течение года ЛНГ-ВМС, высвобождающую 5 или 10 мг левоноргестрела в сутки в сочетании с пероральным эстрадиолом [15, 58]. Другие исследователи обнаружили временное уменьшение уровней ЛПВП у женщин в постменопаузе в среднем на 15% к 6-му месяцу терапии на фоне “Мирены” в сочетании с эстрадиолом в виде накожного геля. К концу года терапии уровни ЛПВП восстановились.
   Таким образом, анализ отечественной и зарубежной литературы показывает, что “Мирена” признана специалистами перспективной и является объектом многочисленных исследований, однако ряд важных вопросов контрацептивного и терапевтического ее применения остается малоизученным.

Литература
1. Бердыклычева А.А. Репродуктивная функция у женщин, больных инсулинзависимым сахарным диабетом. Дис… канд. мед. наук. М., 1995.
2. Внутриматочная контрацепция. Под ред. В.Н. Прилепской. М.: Медпресс, 2000; 190 с.
3. Внутриматочная контрацепция. Под ред. Р.Л. Клейнмана, Лондон, 1996; 47.
4. Дубницкая Л.В. Артериальное давление и липидный обмен при применении эстроген-гестагенных контрацептивов. Автореф. дис... канд. мед. наук. М., 1988; 23 с.
5. Евсюкова Н. И., Кошелева И. Г. Сахарный диабет: беременные и новорожденные. СПб.: Спец. литература, 1996.
6. Межевитинова Е.А. Возможности ГК у женщин с сахарным диабетом. Контрацепция и здоровье женщины. 1998; 1.
7. Нагорнов В.А. Современные аспекты патогенеза атеросклероза. Арх. патол. 1991; 53(9): 13–21.
8. Осложнения сахарного диабета. Под ред. И.И.Дедова. М., 1995; 43.
9. Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., Роговская С.И. Внутриматочная контрацепция. Акуш. и гин. 1993; (1) 53–8.
10. Прилепская В.Н., Тагиева А.В. Гормональная внутриматочная рилизинг-система “Мирена”. Контрацеп. и здоровье женщины. 2000; 1.
11. Тарасова М.А., Кобиянская В.А. Факторы риска тромбофилии и атеросклероза: Влияние возраста и приема эстроген-гестагенных контрацептивов. Журн. Акуш. и жен. Бол. 1999; 3: 39–42.
12. Экономика диабета и диабетической помощи. Отчет группы изучения экономики диабета. Арт-Бизнес-Центр, 1999.
13. Affandi B,Suherman SK. et al. Serum lipid in Norplant implant user: a cross-sectional study. Contraception 1987; 36: 429–34.
14. Andersson K. Intrauterine release of levonorgestrel. A contraceptive and therapeutical system. Acta Obstet Gynecol Scand 1994; 74: 236–7.
15. Andersson K, Stadberg E, Mattsson L A, Rybo G et al. Intrauterine or oral administration of levonorgestrel in combination with estradiol to perimenopausal women – effects on lipid during 12 months of treatment. Int J Fertil Menopausal Stud 1996; 41 (5): 476–83.
16. Barrett-Connor E, Bush TL. Estrogen and coronary heart disease in women. J Am Med Assoc 1991; 265: 1861–7.
17. Barrington JW, Leary AO, Bowen-Sinpkins P. Management of refractory pre-menstrual syndrome using subcutaneous oestradiol implants and levonorgestrel intrauterine systems. J Obstet Gynaecol 1997; 17 (4): 416–7.
18. Buchen H, Villard-Mackintosh L, Vessey M et al. Epidemiology of pelvic inflammatory disease in parous women with special reference to intrauterine device use. Br J Obstet Gynaecol 1990; 97: 780–8.
19. Bush TL, Barrett-Connor E, Cowan LD et al. Cardiovascular mortality and noncontraceptive use of estrogen in women: result from the Lipid Research Clinics Program Follow-up Study. Circulation 1987; 6: 1102–9.
20. Chi I, Farr G. The non-contraceptive effects of the levonorgestrel-releasing intrauterine device. Adv Contracep 1994; 10: 271–85.
21. Coleman M, McCowan L, Farquhar C. The levonorgestrel-releasing intrauterine device: a wider role than contraception. Aust NZ J Obstet Gynecol 1997; 37 (2): 195–201.
22. Crosignani PG, Vercellini P, Mosconi P et al. Levonorgestrel-releasing intrauterine device versus hysteroscopic endometrial resection in the treatment of dysfunctional uterine bleeding. Obstet Gynecol 1997; 90 (2): 257–63.
23. Croxarto H, Diaz S, Robertson DN et al. Clinical chemistry in women treated with levonorgestrel implants (Norplant) or a Tcu 200 IUD. Contraception 1983; 27: 281–8.
24. Diaz J, Faundes A, Diaz M, Marchi N. Evaluation of the clinical performance of a levonorgestrel-releasing IUD, up to seven years of use, in Campinas, Brazil. Contraception 1993; 47: 169–75.
25. Fahraeus L, Larsson-Cohn U, Wollentin L. L-norgestrel and progesterone have different influences on plasma lipoproteins. Eur J Clin Invest 1983; 13: 447–53.
26. Farley TMM, Rosenberg M, Rowe PJ et al. Intrauterine devices and pelvic inflammatory disease: an international perspective. Lancet 1992; 339: 785–8.
27. Faundes A, Alvarez F, Brach V et al. The role of the levonorgestrel intrauterine device in the prevention and treatment of iron deficiency anaemi during fertility regulation. Int J Gynaecol Obstet 1988; 26: 429–33.
28. Faundes A, Alvarez F, Diaz J A. Latin American experience with levonorgestrel IUD. Ann Med 1993; 25: 149–53.
29. Jonsson B, Landgren BM., Eneroth P. Effects of various IUDs on the composition of cervical mucus. Contraception 1991; 43: 447–58.
30. Kay CR: The happiness pill. JR Coll Gen Pract 1980; 30: 8–10.
31. Lahteenmaki P, Bardin CW, Elomaa K, Haukkamaa M et al. Selection and performance of the levonorgestrel-releasing intrauterine system. Acta Obstet Gynecol Scand 1997; 76: 73–8.
32. Larsen S, Hansen MK, Jacobsen JC et al. Comparison between two IUDs: Progestasert and Cu T 200. Contracept Delivery Syst 1981; 2: 281–6.
33. Luukkainen T. Levonorgestrel-releasing intrauterine device. In: Frontiers in human reproduction. Seppala M, Hamberger L Eds-New York The New York Academy of Sciences 1991; 43-9.
34. Luukkainen T, Allonen H, Haukkamaa M et al. Five years' experience with levonorgestrel-releasing IUDs. Contraception 1986; 33 (2): 139–8.
35. Nilsson CG, Haukkamaa M, Vierola H, Luukkainen T. Tissue contraceptions of levonorgestrel in women using a levonorgestrel-releasing IUD. Clin. Endocrinol 1982; 17: 529-36.
36. Nilsson CS, Lahteenmaki PLA, Luukkainen T. Ovarian function in amenorrheic and menstruating users of a levonorgestrel-releasing intrauterine device. Fert Steril 1984; 41 (1): 52–5.
37. Nizard V. Contraception in the diabetic. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 1989;18(4); 533–6.
38. Noerpramana N. P. Blood-lipid fractions: the side-effects and continuation of Norplant use. Adv Contracep 1997; 13: 13–38.
39. Odlind V. Long-term experience of a levonorgestrel-releasing intrauterine system. Eur J Contracep Reprod Health Care 1996; 1: 319–3.
40. Ortiz ME, Croxatto H. Mode of action of IUDs Contraception 1987; 36: 37–53.
41. Porkka K.V., Erkkola R., Taimela S., Raitakari O.T. et al. Influence of oral contraceptive use on lipoprotein and other coronary heart disease risk factors. Ann. Med. -1995; 27(2): 193–8.
42. Robinson GE, Bounds W, Kubba AA et al. Functional ovarian cysts associated with levonorgestrel-releasing intrauterine device. BrJ Fam Plann 1989; 14: 131–2.
43. Scholten PC, Christiaens GCML, Haspels AA. Treament of menorrhagia by intrauterine administration of levonorgestrel intrauterine device. In: The levonergestrel IUD: Clinical performanceand impact on menstruation: Thesis. Utrecht, the Netherlands, 1989; 47–55.
44. Silveberg SG, Haukkamaa M, Arko H, Nilsson CG, Luukkainen T Endometrial morphology during long-term use of levonorgestrel-releasing intrauterine devices. Int J Gynecol Pathol 1986; 5(3): 235–41.
45. Singer A, Ikomi A. Successful treatment of uterine fibroids using an intrauterine progesterone device. Int J Gynecol Obstet 1994; 46(Suppl.2): 55.
46. Singh K, Ratnam SS. A study on the effects of Norplant implantable Contraceptive on Lipid, Lipoprotein, and Apolipoprotein metabolism in Singaporean Women. Contraception 1997; 56: 77–83.
47. Singh K, Viegas OA.S, Ratnam SS. A three-year evaluation of metabolic changes in Singaporean Norplant acceptors. Adv Contracept 1990; 6: 11–21.
48. Sivin I, Schmidt F Effectiveness of IUDs: A review. Contraception 1987; 36: 55–84.
49. Sivin I, Stern J. Health during prolonged use of levonorgestrel 20 mg/d and copper Tcu 380 Ag intrauterine contracepnive divice: a multicenter study. International Covvittee for Contraception Research(ICCR). Fertil Steril 1994; jan; 6 (1): 70–1.
50. Sivin I, Stern J, Coutinho E et al. Prolonged intrauterine contraception: a seven-year randomized study of the levonorgestrel 20. Contraception 1991; 44: 473–80.
51. Sivin I, Stern J, Diaz S et al. Rates and outcomes of planned pregnancy after use of Norplant capsules. Norplant II rods, or levonorgestrel-releasing or copper TCu 380Ag intrauterine contraceptive devices. Contraception 1992; 166: 1208–13.
52. Smith RN, Studd JW, Zamblera D, Holland EFN. A randomised comparison over 8 months of 100 mcg and 200 mcg twice weekly doses of transdermal oestradiol in the treatment of severe premenstrual syndrome. Br J Obstet Gynaecol 1995; 102: 475–84.
53. Steel JM, Duncan JP Contraception for the insulin dependent diabetic woman: The view from one clinic. Diabetes Care 1980; 3: 557–60.
54. Suherman SK, Affandi B, Korver T The effects of implanon on lipid metabolism in comparison with Norplant. Contraception 1999; 60(5): 281–7.
55. Veigas OAC, Singh K., Liew P. The effects of Norplant on clinical chemistry in Singaporean acceptors after 1 year of use: metabolic changes. Contraception 1988; 38: 79–89.
56. Wahl P, Walden C, Knopp R, Hoover J. Effect of estrogen/ progestin potency on lipid/ lipoprotein cholesterol. N Engl J Med 1993; 308: 862–7.
57. Wiese J. Contraception in diabetic patiens. Acta Endocrinol 1974;182: 87.
58. Wilson S, Marley C. A comparative study of users of Norplant in England and Indonesia. Br J Fam Plann1995; 21(3): 98–101.
59. Wollter-Svensson LO, Stadberg E, Andersson K, Mattsson LA et al. Intrauterine administration of levonorgestrel in two low doses in HRT. A randomized clinical trial during one year: effects on lipid and lipoprotein metabolism. Maturitas 1995; 22(3): 199–205.
60. World Health Organization. Prevention of diabetes mellitus. Report of a WHO Study. Group. Geneva. 1994 (WHO Technical Report Series, No 844).



В начало
/media/gynecology/03_05/203.shtml :: Wednesday, 21-Jan-2004 23:33:24 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster