Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГИНЕКОЛОГИЯ  
Том 05/N 5/2003 КОНТРАЦЕПЦИЯ

К вопросу о современных прогестагенах и комбинированных оральных контрацептивах


С.В.Никитин

Отделение репродуктивной медицины клиники 'Андромеда'

История комбинированных оральных контрацептивов (КОК) насчитывает более 40 лет. В начале двадцатого столетия Людвигом Хаберландтом было обнаружено, что желтое тело у млекопитающих требуется для развития секреторных изменений эндометрия, внедрения оплодотворенного плодного яйца в слизистую оболочку матки, сохранения беременности и подавляет овуляцию. Ответственный за этот эффект гормон, который был назван “прогестерон”, был выделен в 1934 г. A.Butenandt и соавт., за что в 1935 г. они были удостоены Нобелевской премии. Большой интерес к прогестерону, вызванный его способностью подавлять овуляцию, привел к созданию противозачаточных таблеток (Г.Пинкус, 1959). Низкая биодоступность прогестерона (при пероральном приеме около 99% прогестерона метаболизируется, прежде чем достигает органов-мишеней) послужила основанием для поиска более активных и высокоселективных синтетических его аналогов (альтернативно названных прогестинами, или прогестагенами).
   В сочетании с простотой использования и быстрой обратимостью контрацептивного действия положительные неконтрацептивные эффекты КОК (контроль менструального цикла; снижение числа случаев мено- и метроррагий, анемий функционального характера; положительное влияние на вегетососудистые и психоэмоциональные реакции; коррекция предменструального синдрома; профилактика и лечение миомы матки и эндометриоза; профилактика и редукция функциональных кист яичников; антиандрогенный эффект) делают их особенно привлекательными для молодых нерожавших, планирующих беременность женщин.
   В результате многоцентровых исследований, проведенных ВОЗ, было показано, что применение КОК снижает риск возникновения рака матки и яичников, причем степень снижения зависит от времени приема препарата: если длительность превышает 5 лет, то риск возникновения снижается на 50%, а протективное действие длится более 10–15 лет со времени прекращения приема КОК. Гормональные контрацептивы оказывают антирезорбтивное действие на костную ткань у женщин в перименопаузе, снижая риск остеопороза в 3 раза. В перименопаузе на фоне снижения продукции стероидных гормонов в костной ткани преобладают процессы резорбции и снижения костной массы, что впоследствии приводит к увеличению числа переломов у женщин в возрасте 45–64 лет. Применение контрацептивов в любом возрастном периоде способствует увеличению костной массы и является средством профилактики остеопороза.

Таблица 1. Чувствительность различных прогестагенов к глобулинам, переносящим половые стероиды (H.Kuhl, 1996)

Прогестаген

Чувствительность к ГСПС

Чувствительность к КСГ

Дезогестрел

0

0

3-кето-дезогестрел

15

0

Гестоден

40

0

Норгестимат

0

0

Левоноргестрел-3-оксим

0

0

Левоноргестрел

50

0

Левоноргестрел-17b-ацетат

0

0

Диеногест

0

0

Таблица 2. Основные фармакокинетические характеристики современных прогестагенов

Прогестаген

Биодоступность, %

Сmax, мкг/л

Tmax, ч

t1/2, ч

Дезогестрел

62–81

3–4

1–3

24–30

Гестоден

100

2,9

1,0

17–20

Норгестимат

47

3–4

1,5

16–71

Диеногест

95

53

1–2

9,1

Примечание. Сmax – максимальная концентрация прогестагена в плазме крови;
Tmax – время, необходимое для достижения Cmax;
t1/2 – период полувыведения;
CL – клиренс.

Индекс селективности различных прогестагенов (H.Kloosterboer и соавт., 1988).

 

Таблица 3. Чувствительность различных прогестагенов к рецепторам стероидов (H.Kuhl и соавт., 1991)

Прогестаген

Чувствительность к рецепторам

прогестерона

андрогеновым рецепторам(метриболон=100)

эстрогеновым рецепторам(эстрадиол=100)

глюкокортикоидным рецепторам(дексаметазон=100)

минералокортикоидным рецепторам(альдостерон=100)

Прогестерон

50

0

0

10

100

3-кето-дезогестрел

150

20

0

14

0

Гестоден

90

100

0

27

350

Норгестимат

5

0

0

1

0

Левоноргестрел

150

45

0

2

70

Диеногест

5

10

0

1

0

Таблица 4. Прогестагенная активность некоторых современных прогестагенов (H.Kuhl, 1991)

Прогестаген

Доза, необходимая для трансформации эндометрия (мг)

Доза, необходимая для подавления овуляции (мг/сут)

3-кето-дезогестрел

2

0,06

Гестоден

3

0,04

Норгестимат

7

0,20

Левоноргестрел

4

0,06

Диеногест

6

1,00

Таблица 5. Утеротропный индекс современных прогестагенов

Прогестаген

Утеротропный индекс

3-кето-дезогестрел

3

Гестоден

1,3

Норгестимат

2,9

Левоноргестрел

1,5

Диеногест

16,7

   КОК содержат синтетические эстрогены и близкие по структуре к натуральным прогестагены. Этинилэстрадиол является основным эстрогенным компонентом КОК. Всасываясь в верхней части тонкой кишки, этинилэстрадиол подвергается конъюгированию с сульфатами и через портальную вену попадает в печень, где уже его основной связанной формой являются глюкурониды. Инактивированный водорастворимый этинилэстрадиол не способен связываться с транспортными белками и выделяется с желчью в кишечник, где происходит его деконъюгация облигатными анаэробными бактериями (в основном Clostridia и Bacteroides species, лактозоферментирующими колиформными бактериями и некоторыми Staphylococci), и активный гормон повторно всасывается. В крови эстрогены и прогестагены связываются с глобулинами, переносящими стероиды: эстрогены – с тестостеронсвязывающим белком или глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС), прогестагены – с кортизолсвязывающим глобулином (КСГ). Половые стероиды имеют различную степень сродства к связывающим глобулинам (табл. 1). Скорость метаболического клиренса половых стероидов находится в обратной зависимости от их сродства к гормонсвязывающему белку. Уровень ГСПГ повышается под влиянием эстрогенов. Увеличение содержания индуцированных эстрогенами связывающих белков приводит к снижению свободных андрогенов и прогестагенов (имеющих определенное значение в патогенезе акне). Многочисленные исследования показали, что прием 20–30 мкг этинилэстрадиола приводит как минимум к 2- и 3-кратному увеличению уровня ГСПГ.
   Основными отличиями современных прогестагенов являются их высокая селективность и низкая андрогенная активность, которые в совокупности позволили свести к минимуму влияние на метаболические показатели и количество побочных эффектов (головная боль, тошнота, нагрубание молочных желез и др.). Это привело к широкому распространению и использованию современных прогестагенов в контрацепции, гормонозаместительной терапии, лечении гинекологических и некоторых раковых заболеваний. Современные прогестагены в значительной степени различаются по фармакокинетике. Все они являются производными 19-нортестостерона и характеризуются следующими особенностями химического строения: отсутствием в 19-м положении метильной группы и наличием при С17 этинильной (гонаны – 17a-этиниловые гонаны) либо метильной группы (эстраны – 17a-метиловые гонаны). Этим и объясняется выраженное антигонадотропное и прогестагенное действие. Все производные 19-нортестостерона в большей или меньшей степени обладают остаточной андрогенной и анаболической активностью, фактически определяющей частоту возникновения побочных эффектов.
   Из современных прогестагенов особый интерес представляет дезогестрел (активный метаболит 3-кето-дезогестрел). Дезогестрел был разработан фармацевтической компанией “Органон” и является первым современным прогестагеном. Дезогестрел является прогормоном и имеет низкое сродство к прогестероновым рецепторам. Посредством гидроксилирования и дегидрогенирования в слизистой оболочке кишечника и паренхиме печени дезогестрел превращается в 3-кето-дезогестрел. Биодоступность дезогестрела (табл. 2) составляет 62–81% (J.Tiemmer и соавт., 1990; D.Back и соавт., 1991). После приема максимальная концентрация (Cmax) достигается через 1–3 ч. При ежедневном приеме 150 мкг дезогестрела в комбинации с 20 или 30 мкг этинилэстрадиола концентрация 3-кето-дезогестрела увеличивается с 1–2 мкг/л (в первый день приема) до 3–4 мкг/л (H.Kuhl и соавт., 1988). Период полувыведения составляет 15 ч при однократном приеме и 24–30 ч при приеме в контрацептивном режиме (C.Tiemmer и соавт., 1990; D.Back и соавт., 1991; D.Archer и соавт., 1994). Клиренс 3-кето-дезогестрела – 5,0–8,7 л/ч (C.Timmer и соавт., 1990; D.Back и соавт., 1991). Дезогестрел и его метаболиты выводятся с мочой и желчью в соотношении 1,5:1 (L.Viinikka и соавт., 1980). В результате последних исследований было показано, что 3-кето-дезогестрел имеет выраженное антигонадотропное действие и самую высокую прогестагенную активность (табл. 3). Относительный аффинитет связывания с рецепторами к прогестерону для 3-кето-дезогестрела составил 260%, несколько выше он для гестодена – 350% и значительно ниже для левоноргестрела – 135% (H.Kloosterboer и соавт., 1988). Чувствительность к рецепторам тестостерона для 3-кето-дезогестрела составила 6,5%, гестодена – 13,4% и для левоноргестрела – 15,3%. Глюкокортикоидное и минералокортикоидное действие 3-кето-дезогестрела сопоставимо с действием натурального прогестерона. В исследовании было показано, что 3-кето-дезогестрел обладает самым низким сродством к ГСПГ и даже в высоких концентрациях не вытесняет из связи с ним андрогены. Степень аффинности 3-кето-дезогестрела к ГСПС составляет 15% таковой для дигидротестостерона (что значительно ниже, чем у левоноргестрела и гестодена). Около 32% 3-кето-дезогестрела связывается с ГСПС, 66% – с альбуминами и 2% находится в свободном состоянии (G.Hammond и соавт., 1984). Сочетание этинилэстрадиола и дезогестрела не препятствует индуцированному этинилэстрадиолом повышению уровня ГСПГ, которое приводит к снижению концентрации в сыворотке крови активных андрогенов. Способность дезогестрелсодержащих КОК повышать уровень ГСПГ и снижать содержание свободного тестостерона объясняет их лечебное действие в отношении кожных проявлений акне и себореи. Показана самая высокая биологическая активность 3-кето-дезогестрела среди всех производных 19-нортестостерона. В дозе 60 мкг 3-кето-дезогестрел надежно подавляет овуляцию. Для полной трансформации эндометрия достаточно 2 мкг 3-кето-дезогестрела на цикл (табл. 4). Дезогестрел оказывает благоприятное действие на эндометрий. Утеротропный индекс (отношение ингибирующей овуляцию дозы прогестагена к вызывающей трансформацию эндометрия) для дезогестрела составляет 3 (табл. 5).
   Данные относительно фармакокинетики норгестимата, появившегося в Германии и Великобритании в 1986 г. (фармацевтическая компания “Силаг“), и его метаболитов недостаточны. Основным активным метаболитом норгестимата является левоноргестрел-3-оксим, Cmax которого при однократном приеме норгестимата в сочетании с этинилэстрадиолом составляет 3,6 мкг/л через 1,5 ч (быстро после этого снижается), при приеме в течение 4–10 дней – 4,4 мкг/л (J.McGuire и соавт., 1990). Конечным метаболитом является левоноргестрел, пиковая его концентрация 0,5 мкг/л достигается через 1,8 ч после приема (W.Kuhnz и соавт., 1994). Период полувыведения норгестимата составляет 16–71 ч (J.McGuire и соавт., 1990). Вероятно, это является одним из преимуществ при использовании норгестиматсодержащих КОК у женщин, принимающих повышающие ферментативную активность печени препараты. Противоречивы данные об аффинности норгестимата и его метаболитов к рецепторам прогестерона. Самую высокую из активных метаболитов норгестимата чувствительность к рецепторам прогестерона имеет левоноргестрел-17b-ацетат, но количество его незначительно. При ежедневном приеме норгестимата происходит накопление левоноргестрел-3-оксима в сыворотке крови. Это, вероятно, вызвано некоторым снижением активности ответственных за его метаболизм ферментов. Андрогенное действие незначительно в присутствии этинилэстрадиола. Норгестимат, левоноргестрел-3-оксим и левоноргестрел-17b-ацетат не связываются с ГСПС (K.Alton и соавт., 1984).
   Гестоден (1987 г., “Шеринг“, Германия) является достаточно сильным прогестагеном. Биодоступность гестодена составляет примерно 100%. После приема единственной дозы 75 мкг гестодена Cmax в сыворотке крови 3,5 мкг/л достигается через 0,5 ч и уменьшается к концу первых суток до 0,4 мкг/л. При приеме 75 мкг гестодена в течение 21 дня Cmax 2,9 мкг/л достигается через 1 ч. По сравнению с однократным приемом гестодена 21-дневный прием сопровождается сокращением периода полувыведения с 14,9 до 12,3 ч, а при использовании гестодена с этинилэстрадиолом – увеличением с 17 до 20 ч (H.Kuhl и соавт., 1988; L.Dibbelt и соавт., 1992). Около 86% гестодена связывается с ГСПС, 13% – с альбуминами и около 1% гестодена находится в свободном состоянии (L.Dibbelt и соавт., 1992). Гестоден имеет самую высокую из всех современных прогестагенов степень аффинности к рецепторам ГСПС (40% таковой для дигидротестостерона). Клинические исследования показали, что гестоден проявляет сильное прогестагенное, антиэстрогенное и антигонадотропное действие. Однако в используемой с контрацептивной целью дозе в комбинации с этинилэстрадиолом андрогенное действие гестодена незначительно. В дозе 40 мкг/сут гестоден подавляет овуляцию. Трансформирующей эндометрий дозой является 3 мкг/сут. Прогестагенную активность гестодена связывают не столько с высоким аффинитетом к рецепторам прогестерона (на 40% ниже, чем у левоноргестрела), сколько с замедлением метаболизма и экскреции, связанных с высоким аффининетом к ГСПС и снижением активности ферментных систем. Гестоден заметно связывается с глюкокортикоидными рецепторами и рецепторами к альдостерону, проявляя слабые глюкокортикоидные и антиминералокортикоидные эффекты.
   В последнее время в отечественной и зарубежной литературе все чаще обсуждаются особенности нового “гибридного” (структурно связанного с прогестероном и тестостероном) прогестагена диеногеста.
   После приема внутрь диеногест быстро всасывается. Биодоступность диеногеста составляет 95%. Cmax в плазме крови достигается в течение 1–2 ч после приема. Период полувыведения 9,1 ч. В отличие от других современных прогестагенов, производных 19-нортестостерона, диеногест не связывается с ГСПС. Согласно последним исследованиям H.Kuhl и соавт. (1991) из всех синтетических 17a-замещенных 19-норгестагенов диеногест обладает наименьшей прогестагенной активностью, занимая последнее место в ряду 3-кето-дезогестрел >левоноргестрел >гестоден >прогестерон >норгестимат >диеногест. Наличием цианометильной группы (вместо этинильной) у 17-го атома углерода и дополнительной двойной связи между С9 и С10 объясняют отсутствие андрогенных и антиандрогенные свойства диеногеста. Антиандрогенный эффект (сопоставимый с антиандрогенным эффектом дезогестрела) составляет около 30% от активности ципротерон ацетата [последний без сомнения является прогестагеном с самой высокой антиандрогенной активностью, но при этом в большинстве стран мира не входит в состав современных пероральных контрацептивов; Е. Spitzer и соавт. (1996), О.Lidegaard и соавт. (1998), М.Lewis и соавт. (1999) предлагают следующую классификацию КОК: I поколение – содержащие і50 мкг этинилэстрадиола и прогестаген; II поколения – содержащие Ј35 мкг этинилэстрадиола и прогестаген, включая норгестимат, но не гестоден и не дезогестрел; II поколения – содержащие 20–30 мкг этинилэстрадиола и гестоден или дезогестрел]. Около 90% диеногеста находится в связанном с альбуминами состоянии, в свободном – 10% диеногеста. В отличие от других прогестагенов большая часть диеногеста выводится с мочой. Блокирующая овуляцию доза диеногеста составляет 1000 мкг/сут. С некоторой долей сомнения можно относиться к результатам исследований либо сделанным на их основании выводам, в которых предполагается, что подавление овуляции диеногестом не связано с подавлением частоты пульсации ЛГ и уровнем ФСГ, а обусловлено его периферическим действием на яичники (П.В.Сергеев, Н.Л.Шимановский, 2003; E.Schleussner и соавт., 1995; T.Graser и M.Oettel, 1996; M.Oettel и соавт., 1997; T.Graser и соавт., 1999; Т.Graser и соавт., 2001). Обнаружено снижение преовуляторного пика эстрадиола. Нарастающий поток новых сведений привел к некоторой модификации концепции нейроэндокринного контроля менструального цикла женщины. Известно, что индуктором изменений в гипоталамо-гипофизарном комплексе служит образующийся в результате опосредуемого гонадотропинами взаимодействия тека- и гранулезных клеток фолликула эстрадиол. Сопровождающее созревание фолликула повышение концентрации эстрадиола приводит к увеличению резервного пула гонадотропинов (механизм отрицательной обратной связи) без увеличения секреции. Как эстрадиол, так и гонадотропин-рилизинг-гормоны (Гн-РГ) способствуют синтезу гонадотропинов, но эстрадиол еще и препятствует их высвобождению, оказывая синергичный эффект на аутокаталитическую функцию Гн-РГ. С увеличением концентрации рецепторов Гн-РГ и функциональной активности гонадотрофов интенсивно увеличивается пул быстровысвобождаемых гонадотропинов. Одновременно в гипоталамусе высокий уровень эстрадиола изменяет нейронную активность, по меньшей мере в опиоидергической системе. Под влиянием высокого уровня эстрадиола опиоидергические нейроны оказывают тоническое тормозящее действие на импульсную секрецию Гн-РГ. Снижение частоты и увеличение амплитуды импульсов секреции Гн-РГ, возможно, и определяют интенсивность (обеспечивая пик) секреции гонадотропинов гипофизом. Таким образом, антигонадотропное действие всех КОК, возможно, объясняется их периферическим действием. Снижение уровня эстрадиола сопровождается нарушением функциональных отношений между быстровысвобождаемым и резервным пулами гонадотропинов. Низкая концентрация эстрадиола также разобщает взаимодействие опиоидных и Гн-РГ-нейронов. В результате этого исчезают предпосылки, с одной стороны, для инициации пика секреции гонадотропинов, с другой – вызывающие начало фолликулогенеза. Если на фоне приема диеногеста доказано слабое антигонадотропное действие, то, вероятнее всего, это должно сопровождаться снижением контрацептивной эффективности препарата (вероятность наступления беременности на фоне приема содержащих диеногест КОК составляет 0,24, для дезогестрелсодержащих КОК – 0,05) либо высокой частотой побочных эффектов (нарушения менструального цикла, функциональные кисты яичников и т.д.) за счет разобщения механизмов интегральной регуляции системы гипоталамус-гипофиз-яичники.
   По своему определению все прогестагены, подобно прогестерону, в той или иной степени трансформируют подвергнутый воздействию эстрогенов эндометрий в секреторное состояние (тест Клауберга). Кажется сомнительным при этом задаваться вопросом, выступают ли современные прогестагены агонистами или антагонистами рецепторов прогестерона. Все они оказывают выраженное прогестагенное действие. Вопрос заключается в том, какова степень влияния прогестагенов на эндометрий, степень взаимодействия с андрогенными, глюкокортикоидными рецепторами и т.д.? Степень взаимодействия прогестагенов с рецепторами других стероидных гормонов (андрогенными, глюко- и минералокортикоидными и, в ряде случаев, даже эстрогенными) и биологически активных веществ формирует в каждом случае индивидуальный профиль фармакологической активности. Совокупные данные о сродстве прогестагенов к цитозольным рецепторам стероидных гормонов, обеспечивающих трансформацию эндометрия, ингибирование овуляции и сдвиг менструации, позволяют оценить величину того или иного эффекта прогестагена. Не вызывает сомнений, что само по себе сродство гормона к рецептору не позволяет судить о характере фармакологического эффекта. Настораживают данные П.В.Сергеева и Н.Л.Шимановского (2003 г.), И.Л.Асецкой и Ю.Б.Белоусова (2001 г.), Н.Kuhl и соавт. (1988 г.), которые приводят “в обобщенном виде” сравнительные характеристики прогестагенов по их активности in vivo, оцененные к тому же по результатам различных исследований.
   Для сравнительной характеристики синтетических прогестагенов был представлен индекс селективности – степень отношения его максимальной концентрации, при которой прогестаген начинает проявлять свои андрогенные свойства, к минимальному количеству, необходимому для прогестагенного ответа. Чем выше селективность прогестагена, тем меньше связанных с андрогенностью препарата побочных эффектов. В исследовании H.Kloosterboer и соавт. (1988 г.) индекс селективности, представленный как соотношение концентрации прогестагена, необходимой для вытеснения лиганда из связи с рецепторами, к прогестагенам и тестостерону, составил для 3-кето-дезогестрела 40, для гестодена 25, левоноргестрела – 8,8 (см. рисунок). Несмотря на все утверждения о сомнительности рецепторных характеристик прогестагенов, индексов селективности прогестагенов и антиандрогенности КОК, они широко используются в научной литературе при обосновании свойств прогестагенов и КОК. Эти модели в соответствии с определением дают общее представление о свойствах прогестагенов (в случае индекса селективности) или КОК (в случае индекса антиандрогенности). Например, антиандрогенный индекс, представленный как:

количество этинилэстрадиола


количество прогестагена с учетом биологической доступности ґ
   ґ андрогенная активность прогестагена

   
   достаточно точно описывает механизм антиандрогенного действия КОК, связанного:
   • со стимуляцией эстрогенами синтеза белков печенью (ГСПС) и снижением содержания свободных андрогенов;
   • с опосредуемым прогестагенами подавлением секреции гонадотропинов, снижением уровня андрогенов и снижением активности 5a-редуктазы.
   В клинических исследованиях M.Levrier и соавт. (1988), M.Erkkola и соавт. (1989), C.Charoenvisal и соавт. (1996) эффективности комбинации дезогестрела и этинилэстрадиола с высокодозированными (50 мкг этинилэстрадиола) ципротеронацетатсодержащими препаратами при лечении акне не было выявлено существенных различий. D.Mango и cоавт. (1996) показали более высокое содержание ГСПС на фоне приема комбинации 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела по сравнению с 30 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена. Статистически достоверное повышение отмечено уже через 3 мес приема препаратов, а через 9 мес было значимым только в группе женщин, принимающих дезогестрелсодержащий КОК. Наблюдалось более значимое снижение андрогенного индекса, предложенного S.Babawy (1982).
   Таким образом, по-видимому, есть все основания считать дезогестрелсодержащие КОК выгодно отличающимися от других современных КОК. Эти преимущества связаны с тем, что:
   • дезогестрел имеет самую высокую прогестагенную активность и оказывает выраженное антигонадотропное действие;
   • относительный аффинитет связывания с рецепторами к прогестерону для 3-кето-дезогестрела – один из самых высоких среди всех современных прогестагенов (несколько выше он для гестодена, который, к сожалению, при этом имеет более высокую чувствительностью к андрогеновым рецепторам – в 5 раз);
   • дезогестрел имеет самую низкую чувствительность к рецепторам тестостерона;
   • глюкокортикоидное и минералокортикоидное действие 3-кето-дезогестрела сопоставимо с действием натурального прогестерона;
   • дезогестрел обладает самым низким сродством к ГСПС (степень аффинности 3-кето-дезогестрела к ГСПС составляет 15% таковой для дигидротестостерона, что значительно ниже, чем у гестодена) и даже в высоких концентрациях не вытесняет из связи с ним андрогены;
   • сочетание этинилэстрадиола и дезогестрела не препятствует индуцированному этинилэстрадиолом повышению уровня ГСПС, связанному со снижением концентрации в сыворотке крови активных андрогенов;
   • показана самая высокая биологическая активность 3-кето-дезогестрела среди всех производных 19-нортестостерона;
   • дезогестрел оказывает благоприятное действие на эндометрий.   

Литература
1. Асецкая А.Л., Белоусов Ю.Б. Рус. мед. журн. 2001; 9 (3–4): 129–31.
2. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л. Фарматека 2003; 71 (8): 33–41.
3. Alton KB, Heytei NS, Shaw C, Patrick JE. Contraception 1984; 29: 19–29.
4. Archer DF, Timmer CJ, Lammers P. Fertil Steril 1994; 61: 645–51.
5. Back DJ, Ward S, Onne MLE. Adv Contracept 1991; 7 (suppl. 3): 164–79.
6. Dibbelt L, Knuppen R, Kuhnz W, Jutting G. Aruieim-Forsch 1992; 42: 1146–52.
7. Graser T, Hoffmann H, Zimmermann H, Oettel M. Drugs Today 2001; 37 (suppl. G): 17–27.
8. Graser T, Koytchev R, Romer T, Georgiev DB et al. Drugs Today 1999; 35 (suppl. C): 1215–26.
9. Graser T, Oettel M. Drugs Today 1996; 32 (suppl. H): 43–55.
10. Hammond GL, Bocchinfuso WP, Orava M et al. Contraception 1994; 50: 301–8.
11. Hammond GL, Langley MS, Robinson PA et al. Fertil Steril 1984; 42: 444–5.
12. Kloosterboer HJ, Vonk-Noordegraaf CA, Turpijn EW. Contraception 1988; 39: 325–32.
13. Kuhl H, Jung-Hoffmann C, Heidt F. Contraception 1988; 38: 477–86.
14. Kuhl H, Jung-Hoffmann C, Heidt F. Contraception 1988; 38: 381–90.
15. Kuhnz W, Blood H, Mahler M. Contraception 1994; 49: 255–63.
16. Lewis MA, MacRae KD, Kuhl-Hadich D et al. Hum Reprod 1999; 14: 1493–999.
17. Lidegaard O, Edstrom B, Kreiner S. Contraception 1998; 57: 291–301.
18. McGuire JL, Phillips A, Harm DW et al. Am J Obstei Gynecol 1990; 163: 2127–31.
19. Oettel M, Carol W, Graser T, Klinger G et al. Zentralbl Gynakol 1997; 119 (12): 597–606.
20. Phillips A, Demarest K, Hahn DW et al. Contraception 1990; 41: 399–410.
21. Pollow K, Juchem M. Contraception 1989; 40: 325–41.
22. Schleussner E, Michels W, Bethge S, Klinger G. In: Dienogest – Praclinical und Klinik eines neuen Gestagens./2-nd Edition. Teichmann A.T. (Ed.)//Walter de Gruiter Verlag. Berlin 1995; 171–9.
23. Spitzer WO, Lewis MA, Heinemann LA et al. Br Med J 1996; 312: 83–8.
24. Timmer CJ, Apter D, Voortman G. Contraception 1990; 42: 629–42.
25. Upmalis D, Phillips A. J Soc Obstet Gynecol Can 1991; 13 (suppl.): 35–9.
26. Viinikka L, Ylikorkala O, Vihko R, Hasenack HG. Acta Endocrinol 1980; 93: 375–9.



В начало
/media/gynecology/03_05/212.shtml :: Wednesday, 21-Jan-2004 23:33:24 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster