Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГИНЕКОЛОГИЯ  
Том 05/N 5/2003 ОБМЕН ОПЫТОМ

Особенности ведения женщин с аутосенсибилизацией к хорионическому гонадотропину человека


П.А.Кирющенков

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии (дир. – акад. РАМН В.И.Кулаков) РАМН, Москва

Около 80% необъяснимых репродуктивных потерь связано с иммунологическими проблемами. Один из вариантов аутоиммунных репродуктивных потерь связан с выработкой аутоантител к гормонам, имеющим важнейшее значение для нормального развития беременности: хорионическому гонадотропину человек (ХГЧ), эстрадиолу, прогестерону, гормонам роста и тиреоидным гормонам.
   A.Beer и J.Kwak [1, 2] предлагают систематизированный подход к анализу иммунологических фаакторов, приводящих к привычному невынашиванию беременности, потерям беременности после ЭКО и в ряде случаев к бесплодию. Наихудший прогноз для наступления и вынашивания беременности имеет форма, связанная с повышенной цитолитической активностью естественных киллеров с фенотипом CD56 на системном и локальном уровнях [3]. Процесс активации данных клеток регулируется гормонами беременности, а также за счет местных реакций, происходящих в процессе трофобластической инвазии [4]. Синтезируемые этими лимфоцитами провоспалительные цитокины нарушают процессы имплантации, вызывают некроз децидуальной ткани. Кроме того, при этой форме повышается активность CD19+5+ B-лимфоцитов, одной из функций которых является продукция аутоантител к гормонам, в том числе к ХГЧ [5].
   Кроме цитолитических функций аутоантител, следует отметить их негативное влияние на систему гемостаза. Независимо от формы аутоиммунного процесса в органах и тканях, где происходит непосредственный контакт антигена с антителом, развиваются воспалительные процессы, сопровождающиеся избыточным локальным тромбообразованием. При значительном объеме аутоиммунного повреждения в периферическом кровотоке возникают изменения в системе гемостаза, характеризующиеся как хроническая форма синдрома ДВС.
   Первоначально выработка в организме антител к ХГЧ предлагалась для создания контрацептивной вакцины, предназначенной для регуляции фертильности. Однако, несмотря на разработку вакцин, содержащих b-субъединицу, получить устойчивый титр антител к ХГЧ до настоящего времени не удалось [6].
   Имеются данные, свидетельствующие о возможности антителообразования при использовании гонадотропинов, применяемых с терапевтической целью [7].
   Следует отметить, что до настоящего времени не сформулировано целостного представления о значении аутосенсибилизации к ХГЧ в генезе репродуктивных потерь. Отсутствует единое мнение о терапевтических мероприятиях при этой патологии вне и во время беременности. Предлагается использование глюкокортикоидных и противотромботических препаратов, иммуноцитотерапии, внутривенного введения иммуноглобулина, препаратов, ингибирующих ТНФ (энбрел), циклоспорина. В ряде случаев рекомендуется прибегать даже к суррогатному материнству [2].
   Цель исследования: на основании комплексного изучения состояния репродуктивной функции, особенностей течения гестационного процесса разработать принципы подготовки и ведения беременности у женщин с аутосенсибилизацией к ХГЧ.
   Всего обследовано 274 женщины. Из них 1-ю основную группу составила 91 женщина с изолированной аутосенсибилизацией к ХГЧ. Во 2-ю основную группу вошла 91 женщина с наличием а-ХГЧ и ВА. Женщин основных групп (182 пациентки) наблюдали в динамике беременности, из них 35 женщин 1-й группы и 37 женщин 2-й группы обратились до наступления беременности. В основных группах 17,6% женщин были первобеременными, 82,8% – повторнобеременные. Для оценки влияния различных видов аутоантител на параметры системы гемостаза была выделена группа сравнения из 36 женщин с АФС при отсутствии антител к ХГЧ. Критерием отбора в основные группы и группу сравнения служило отсутствие на момент обследования инфекционных заболеваний, эндокринной патологии, пороков развития гениталий, генетической и соматической патологии. Контрольную группу составили 20 здоровых небеременных и 30 первобеременных женщин с физиологическим течением беременности. Средний возраст женщин 1-й группы составил 29,2±0,5 года, 2-й группы – 28,5±0,6 года.
   Проведенный ретроспективный анализ показал, что предрасполагающими факторами развития аутосенсибилизации к ХГЧ у женщин являются следующие:
   • перенесенные ранее инфекционные заболевания, в том числе хронический тонзиллит, встречающийся в 46,1% наблюдений;
   • отягощенный аллергологический анамнез – 13,2% случаев;
   • искусственное прерывание беременности в анамнезе – в 33,3% случаев;
   • самопроизвольные репродуктивные потери в типичные сроки: в I триместре – 7,8±0,2 нед (76,4%), во II триместре – 24,8±0,9 нед (17,9%), в III триместре – 33,8±0,8 нед (5,7%);
   • использование ранее гонадотропных препаратов с целью стимуляции овуляции.
   По данным лабораторного обследования женщин с аутосенсибилизацией к ХГЧ до беременности, установлено:
   • уровень ЛГ, ФСГ, ТТГ находился на нижней границе нормы, несмотря на высокую частоту перекрестного реагирования антител к перечисленным гормонам и ХГЧ (93%);
   • уровень эстрадиола и прогестерона был ниже нормы, что, вероятно, определяло высокую частоту недостаточности лютеиновой фазы (77,1%);
   • в периферической крови повышение относительного содержания лимфоцитов с фенотипом CD56 в 4 раза, CD19+5+ в 2 раза по сравнению с нормой (p<0,005);
   • признаки активации внутрисосудистого свертывая крови при аутосенсибилизации к ХГЧ в 10,1% наблюдений, при сочетании а-ХГЧ и ВА в 42,9% наблюдений.
   При выявлении антител к ХГЧ предгестационная подготовка представляла систему следующих реабилитационных мероприятий:
   • терапевтическое обследование с использованием при необходимости соответствующего лечения, в первую очередь при сердечно-сосудистой патологии;
   • курсы метаболической терапии;
   • коррекцию недостаточности лютеиновой фазы с использованием гестагенных препаратов (утерожестан по 2–4 таблетки в сутки) во II фазу менструального цикла с обязательным измерением ректальной температуры и ультразвуковым контролем за толщиной эндометрия в течение 2–3 циклов;
   • проведение курсов системной энзимотерапии, учитывая ее благоприятное влияние на утоиммунные процессы и показатели системы гемостаза, по 3 таблетки 3 раза в течение 1 мес и более (вобэнзим);
   • противотромботическую терапию. Гепарин в виде подкожных инъекций по 15 000 ЕД в сутки использован у 3 (10,3%) женщин 1-й группы и 12 (42,9%) женщин 2-й группы. Длительность курсов гепаринотерапии составлял от 10 до 32 сут. Аспирин в дозах 0,5 г через 48 ч использовали у 1 (1,1%) пациентки 1-й группы и 6 (21,5%) – 2 группы. Длительность курсов составила от 20 до 35 сут. Критерием отмены противотромботических средств являлась устойчивая нормализация основных параметров гемостазиограммы;
   • гюкокортикоидную терапию (метипред, преднизолон), начиная со II фазы предполагаемого фертильного цикла. Подбор дозы препаратов осуществляли с учетом уровня аутоантител (а-ХГЧ, ВА), степени отягощенности анамнеза, индивидуальной переносимости, он составлял от 2,5 до 20 мг в пересчете на преднизолон.
   Как показал ретроспективный анализ, проведение соответствующей предгестационной подготовки позволило уменьшить частоту угрозы прерывания беременности в 2,9 раза, развития хронической формы синдрома ДВС в 2,5 раза (p<0,05).
   Течение беременности при аутосенсибилизации к ХГЧ осложнялось угрозой прерывания беременности более чем в половине случаев, развитием плацентарной недостаточности, достигающей в III триместре уровня 54,4%.
   УЗИ в динамике беременности позволило установить высокую частоту нарушений процессов имплантации и плацентации (25,3%), замедление темпов “созревания” планцеты (66,7%) и постепенное снижение фетоплацентраного кровотока, достигающее максимальных значений в 30–33 нед.
   На первом этапе исследования (1991–1995 гг.) с целью снижения уровня антител к ХГЧ глюкокортикоидные препараты на протяжении беременности использованы в одних и тех же дозах. При этом были получены наиболее важные данные динамики уровня антител к ХГЧ:
   • динамика антител к ХГЧ не зависела от наличия или отсутствия сопутствующего ВА;
   • достоверно установлены три диапазона повышения содержания антител к ХГЧ в 5–15, 21–25, 30–33 нед, совпадающие со сроками предшествующих репродуктивных потерь;
   • первый и третий подъемы уровней антител к ХГЧ хронологически совпадали с динамикой содержания ХГЧ в крови;
   • существенного влияния антител к ХГЧ даже в сроки их максимального подъема на содержание ХГЧ в периферической крови установлено не было.
   При оценке показателей системы гемостаза у женщин с аутосенсибилизацией к ХГЧ, начиная уже с малых сроков беременности, как правило, обнаруживается раннее (с 3–8-й недели) развитие хронической формы ДВС-синдрома, что, вероятно, является одной из основных причин внутриутробной гибели эмбриона и плода. При этом в 61,2% наблюдений выявлена преимущественная активация плазменного звена. При динамическом анализе, проводимом во время беременности, установлена высокая вариабельность активации различных компонентов системы гемостаза, что создавало трудности при подборе противотромботической терапии. При сочетании а-ХГЧ и ВА подобных закономерностей не отмечено, т.е. существенных колебаний частоты выявления хронической формы синдрома ДВС как до, так и во время беременности не было.
   Во время беременности рациональной представляется следующая тактика. При задержке менструации на 10–14 дней проводится определение уровня антител к ХГЧ и исследование системы гемостаза. При необходимости проводится коррекция дозы преднизолона и назначается противотромботическая терапия. Используются также препараты гестагенного ряда (утерожестан по 2–4 таблетки в сутки) до 14–16 нед.
   Контроль за уровнем антител к ХГЧ и показателями системы гемостаза осуществляли на протяжении всей беременности с периодичностью 2–5 нед. При аутосенсибилизации к ХГЧ по сравнению с сочетанной аутоиммунной патологией (а-ХГЧ и ВА) в 2 раза чаще возникла необходимость в проведении длительных курсов гепаринотерапии при подкожном способе введения препарата, что создавало эффект его депонирования. В случае преимущественного повышения агрегационных свойств тромбоцитов с целью стимуляции ангиогенез в сосудах ворсин хориона в I триместре использовали курантил в дозах 75 мг в сутки, во II–III триместрах применяли аспирин по 375–500 мг 1 раз в 48 ч, по показаниям – низкомолекулярные декстраны (реополиглюкин).
   У беременных с утосенсибилизацией к ХГЧ средние терапевтические дозы преднизолона составляли 10 мг в сутки. На втором этапе исследования (1996–2000 гг.) производили увеличение объема глюкокортикоидной терапии (на 2,5 мг в пересчете на преднизолон) в сроки, соответствующие повышению уровня антител к ХГЧ, что способствовало снижению частоты развития хронической формы синдрома ДВС в 1,3 раза, а плацентарной недостаточности в 1,7 раза (p<0,05).
   При оценке течения родов в обеих группах различных отличий установлено не было. Через естественные родовые пути было родоразрешено 50,9% женщин, путем операции кесарева сечения – 49,1%. Из родоразрешенных оперативным путем в доношенном сроке были 83,5% женщин, в сроках 29–37 нед – 16,5%. Через естественные родовые пути в доношенном сроке были родоразрешены 84,1% женщин, преждевременные роды в сроках 32–37 нед произошли у 15,9% женщин. Среди особенностей течения родов следует отметить высокую частоту преждевременного и раннего излития околоплодных вод (30%), а также острую гипоксию плода (11%). Основными показаниями к оперативному родоразрешению являлись: возрастной фактор, крайне отягощенный акушерско-гинекологический анамнез и развитие во время беременности субкомпенсированных и декомпенсированных форм плацентраной недостаточности. Объем кровопотери во всех наблюдениях не превышал среднестатистический.
   Средняя масса тела доношенных новорожденных 1-й группы составляла 3269,0±27,0 г, длина тела – 49,7±0,2 см, недоношенных – 2435,9±121,6 г и 43,0±0,4 см соответственно. Средняя масса тела доношенных новорожденных 2-й группы составляла 3178,6±30,0 г, длина тела – 50,4±0,2 см, недоношенных – 2703,6±82,7 г и 46,9±0,5 см соответственно. Средняя масса планценты в 1-й группе соствляла при доношенном сроке 366,5±5,6 г, при недоношенном сроке – 325,0±26,3 г; во 2-й группе – 346,9±15,3 и 374,9±0,8 г соответственно. Таким образом, в обеих группах имела место гипоплазия планцент.
   При оценке состояния новорожденных в раннем неонатальном периоде было установлено, что при сочетанном аутоиммунном процессе у матерей (а-ХГЧ и ВА) прогноз для детей хуже, чем при изолированной аутосенсибилизации к ХГЧ. Это выражалось в увеличении частоты встречаемости признаков морфофункциональной незрелости, перинатального поражения центральной нервной системы, внутриутробной пневмонии. Кроме того, недоношенность во 2-й группе отмечена в 2,6 раза чаще (p<0,05), а необходимость перевода на II этап выхаживания этих детей возникала в 1,5 раза чаще (p<0,05).
   Несомненный интерес представляли данные о роли аутосенсибилизации к ХГЧ у 32 первобеременных женщин (17,6% от общего числа обследованных). Наиболее показательные результаты были получены у 17 первобеременных с резкоположительными пробами на а-ХГЧ. Течение беременности у этих женщин более чем в половине наблюдений осложнялось угрозой прерывания беременности и в 2/3 случаев – развитием плацентарной недостаточности. В I триместре у 14 женщин отмечено развитие хронической формы синдрома ДВС. Важно также отметить, что, несмотря на усиление глюкокортикоидной терапии в сроки повышения уровня антител к ХГЧ, отмечена резистентность к проводимой терапии. Результаты анализа состояния новорожденных, у данного контингента женщин, по сравнению с аналогичными данными в 1-й группе, показали, что при наличии резкоположительных проб на а-ХГЧ во время беременности массовые и ростовые показатели новорожденных ниже, чем в 1-й группе. Кроме того, в состоянии легкой гипоксии родилось больше в 2,5 раза детей, в состоянии гипоксии средней тяжести – в 6,8 раза (p<0,01). Чаще отмечены недоношенность и задержка развития плода. Соответственно, на II этап выхаживания было переведено в 1,9 раза больше новорожденных, чем в 1-й группе (p<0,05).
   В послеродовом периоде независимо от способа родоразрешения у каждой четвертой родильницы с сочетанной аутоиммунной патологией сохранялись признаки хронической формы синдрома ДВС, что являлось основанием для продления противотромботической терапии.
   По показаниям в послеродовом периоде продолжалась глюкокортикоидная терапия с постепенным уменьшением дозировок.
   Таким образом, проведенные исследования позволили оценить значение аутоантителообразования к ХГЧ в генезе самопроизвольных репродуктивных потерь, выражающееся в гибели эмбриона и плода, преимущественно в сроки повышения уровня антител к ХГЧ, что сопровождалось ранним развитием хронической формы синдрома ДВС и плацентарной недостаточности. Комплексный анализ клинико-лабораторных аспектов данной патологии позволил разработать алгоритм обследования, подготовки и ведения беременности при аутосенсибилизции к ХГЧ. В результате в 96,7% случаев удалось добиться рождения жизнеспособного потомства.   

Выводы
   
1. Факторами риска по развитию аутосенсибилизации к ХГЧ являются перенесенные ранее инфекционные заболевания, различные аллергические состояния, искусственные аборты, самопроизвольные репродуктивные потери, преимущественно в I триместре, использование гонадотропных препаратов для стимуляции овуляции.
   2. Течение беременности характеризуется ранним развитием хронической формы синдром ДВС и высокой частотой плацентарной недостаточности.
   3. Во время беременности имеется три характерных периода повышения содержания антител к ХГЧ: в 5–15, 21–25, 30–33 нед, что соответствует срокам предшествующих репродуктивных потерь.
   4. Комплексная терапия во время беременности включает использование глюкокортикоидных препаратов с увеличением их доз в сроки нарастания уровня антител к ХГЧ, противотромботическую терапию, средств профилактики и лечения плацентарной недостаточности.   

Литература
1. Beer AE, Kwak KYH. Reproductive medicine program. Finch University of Health Science. Chicago Medical School 1999; 132 p.
2. Beer AE, Kwak JYH. Reproductive medicine program. Finch University of Health Science. Chicago Medical School 1999; 96 p.
3. Hill JA, Melling GC, Johnson PM. Am J Obstet Gynaecol 1995; 73 (1): 90–6.
4. Kodama T, Hara T, Okamoto E et al. Hum Reprod 1998; 13 (4): 1036–43.
5. Ogasagawa M, Aoki K, Katano K et al. Am J Reprod Immunol 1999; 41 (1): 86–90.
6. Stevens VC. Immunol of Reprod. Health M., 1995: P. 89–111.
7. Braumstein GP, Bloch SK, Rasor JL, Winikoff J. J Clin Endocr Metabolism 1983; 57 (6): 1164–72.



В начало
/media/gynecology/03_05/222.shtml :: Wednesday, 21-Jan-2004 23:33:26 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster