Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГИНЕКОЛОГИЯ  
Том 06/N 2/2004 ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Консультирование по применению левоноргестрелвыделяющей внутриматочной системы "Мирена"


М.А.Тарасова, В.А.Григорьева

НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта (дир. – акад. РАМН Э.К.Айпамазян) РАМН, Санкт-Петербург

Левоноргестрелвыделяющая внутриматочная система "Мирена" (ЛНГ ВМС) была разработана (Лейрас АО, Турку, Финляндия) как средство для пролонгированной, обратимой контрацепции, сочетающее преимущества внутриматочного и гормонального методов предохранения от беременности. В ряде стран ЛНГ ВМС зарегистрирована также как средство для лечения меноррагии и прогестагенный компонент заместительной гормональной терапии. В России ЛНГ ВМС в качестве контрацептивного метода применяется с 1997 г. "Мирена" представляет собой Т-образную пластиковую внутриматочную систему, импрегнированную сульфатом бария (для обеспечения рентгеноконтрастных свойств). Вокруг вертикального стержня ВМС расположен цилиндрический резервуар, содержащий смесь 52 мг ЛНГ и диметил-силоксан-метилвинисилоксан кополимера. Мембрана, покрывающая цилиндр, регулирует выделение ЛНГ со скоростью 20 мкг в сутки. Высвобождающийся ЛНГ быстро абсорбируется капиллярами базального слоя эндометрия и уже через 15 мин после введения ВМС поступает в системный кровоток. После достижения плато, через несколько недель, концентрация ЛНГ в плазме крови остается постоянно в пределах 0,3–0,6 нмол/л. Это наиболее низкий уровень по сравнению с другими содержащими ЛНГ контрацептивами (комбинированными оральными, мини-пили и имплантом "Норплант"). Низкой концентрацией ЛНГ в крови объясняется отсутствие его влияния на гормональную функцию яичников и незначительная частота системных побочных эффектов.
   В основе контрацептивных и терапевтических эффектов ЛНГ ВМС лежит местное воздействие ЛНГ на ткани-мишени: эндометрий и слизь цервикального канала [1]. ЛНГ ВМС вызывает морфологические изменения эндометрия как за счет локального воздействия прогестагена, так и за счет индуцированной воспалительной реакции на инородное тело. Под постоянным воздействием прогестина слизь становится более густой и вязкой, препятствуя прохождению сперматозоидов.
   Доза ЛНГ в крови на фоне применения ЛНГ ВМС не приводит к подавлению овуляции [2] и изменению эстрогенпродуцирующей функции яичников [3]. На фоне использования внутриматочной системы сохраняется нормальный овуляторный цикл, реже наблюдаются ановуляция или недостаточность лютеиновой фазы. Ановуляторные циклы чаще встречаются в течение первого года использования метода, в дальнейшем как минимум две трети циклов являются овуляторными. После удаления ЛНГ ВМС фертильность восстанавливается так же быстро, как после удаления медьсодержащей ВМС [5–7]
   Для успешного использования ЛИГ ВМС важными являются: качественное консультирование, выбор пациенток, правильная техника введения ВМС, адекватная тактика ведения при побочных эффектах [1].
   Консультирование по методам контрацепции предусматривает подробное информирование о преимуществах и недостатках методов контрацепции для того, чтобы женщина смогла самостоятельно принять решение о выборе средства предохранения от беременности [8]. Консультирование нельзя признать качественным при недостатке или искажении информации о методах контрацепции, а также в случаях, если женщине не было предоставлено право самостоятельно выбрать метод.
   Информация о методе, которую следует предоставить в ходе консультирования, включает сведения об его эффективности, длительности применения, преимуществах по сравнению с другими методами, механизме действия, побочных эффектах, неконтрацептивных эффектах, возможности применения с лечебными целями, сроках следующего визита.
   Важными характеристиками ЛНГ ВМС как метода контрацепции являются: высокая эффективность (индекс Перля от 0,0 до 0,2 женщин/лет), длительность срока использования (5 лет) и быстрое восстановление фертильности после извлечения ВМС.
   Объяснение причин появления побочных эффектов, их частоты, влияния на здоровье является важной частью консультирования, так как снижает частоту отказов от использования метода и повышает его приемлемость. Наиболее частым побочным эффектом при применении ЛНГ ВМС является изменение менструального цикла. В первые месяцы у большинства женщин наблюдаются нерегулярные кровянистые выделения, которые в дальнейшем становятся более редкими и скудными, вплоть до аменореи. По механизму возникновения – это специфическая обратимая маточная форма аменореи, обусловленная локальным воздействием ЛНГ на эндометрий. Изменения менструального цикла, аменорея, олиго- и опсоменорея не связаны с гормональной функцией яичников. Кроме того, аменорея определяет эффективность лечения железодефицитной анемии у больных с гиперполименореей. Другие побочные явления (изменение массы тела, головная боль, нагрубание молочных желез, акне) встречаются редко в связи с низкой дозой ЛИГ в кровотоке. Во время консультирования важно объяснить механизм развития аменореи и подчеркнуть ее значение для профилактики и лечения анемии.
   На выбор метода влияет наличие дополнительных лечебных воздействий ЛНГ ВМС. Внутриматочное применение ЛНГ ВМС оказывает выраженный антипролиферативный эффект на эндометрий. Через 6 мес примерно у трети женщин отсутствуют кровянистые маточные выделения [7, 9]. При морфологическом исследовании эндометрия наблюдается децидуализация стромы, атрофия желез, в ряде случаев – атрофия всего функционального слоя [10, 11]. Выраженная супрессия эндометрия наблюдается уже через 3 мес после введения ЛНГ ВМС. В эндометрии в течение менструального цикла продуцируется большое число биоактивных веществ: простагландинов, эстроген- и эстроген/прогестерониндуцируемых факторов роста. Применение ЛНГ ВМС, с одной стороны, сопровождается снижением их продукции, а с другой – повышением активности циклооксигеназы-2 и инсулинзависимого фактора роста-1 [12, 13]. После удаления ЛНГ ВМС эндометрий быстро возвращается в исходное состояние. Результаты биопсии, полученные через 1–3 мес после удаления системы, использовавшейся перед этим в течение 5 лет, демонстрируют отсутствие каких-либо признаков длительного воздействия ЛНГ либо инородного тела на эндометрий.
   Особенности действия ЛНГ на эндометрий позволяют использовать ЛНГ ВМС у больных гиперполименореей, дисменореей, эндометриозом, миомой матки при лечении анемии, связанной с избыточной менструальной кровопотерей.
   Гиперполименорея встречается у 30% женщин репродуктивного возраста. Она может быть проявлением гинекологической патологии (при полипах эндометрия, миоме, злокачественных новообразованиях, аденомиозе) и гематологических заболеваний. В то же время нередко наблюдаются случаи так называемой идиопатической избыточной менструальной кровопотери (McPherson, 1983). Гиперполименорея является основной причиной железодефицитной анемии, у здоровых женщин репродуктивного возраста [14]. Из консервативных методов лечения идиопатической гиперполименореи применяются негормональные (нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы синтеза простагландинов, антифибринолитические препараты) и гормональные средства (комбинированные эстроген-прогестагенные препараты, прогестагены, агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона).
   При невозможности достичь стабильного терапевтического эффекта с помощью консервативных методов женщинам рекомендуются различные варианты хирургического вмешательства: резекция эндометрия, лазерная коагуляция эндометрия, вплоть до гистерэктомии, приводящей к потере фертильности.
   Многочисленными исследованиями была доказана высокая эффективность ЛНГ ВМС для лечения идиопатической гиперполименореи. Для исключения органических причин гиперполименореи перед введением ЛНГ ВМС необходимо полноценное обследование.
   Применение ЛНГ ВМС снижает менструальную кровопотерю на 80–95% [15, 16]. В проспективном рандомизированном контролируемом исследовании P.Crosignani и соавт. (1997 г.) проведено изучение менструальной кровопотери в 2 группах женщин с меноррагией, применявших ЛНГ ВМС в течение года и перенесших резекцию эндометрия. Через год аменорею наблюдали у 18% женщин, использовавших ЛНГ ВМС, и у 26% женщин после резекции эндометрия, гипоменорею – у 47 и 46% соответственно. Меноррагия сохранилась у 12% женщин, использующих ЛНГ ВМС, и у 8%, перенесших резекцию эндометрия.
   В рандомизированном исследовании G.Irvine и соавт. (1998 г.) проведено сравнение ЛНГ ВМС и норэтистерона (5 мг 3 раза в день с 5-го по 26-й день цикла) для лечения меноррагии. Через 3 мес менструальная кровопотеря у женщин, использующих ЛНГ ВМС, уменьшилась на 93%; у принимающих норэтистерон – на 87%. При этом 76% женщин с ЛНГ ВМС и только 22% женщин, принимающих норэтистерон, выразили желание продолжить использование применяемого метода.
   J.Barrington и соавт. (1997 г.) применили ЛНГ ВМС у 50 женщин, которым в связи с неэффективностью консервативного лечения идиопатической гиперполименореи планировалось применение гистерэктомии или резекции эндометрия. В результате полученного лечебного эффекта у 47 женщин решено было отказаться от хирургического вмешательства. P.Lahteenmaki и соавт. (1998 г.) наблюдали женщин, направленных для оперативного лечения в связи с меноррагией, которым была применена ЛНГ ВМС. Через 12 мес применения ЛНГ ВМС в этой группе у 53% больных сохранялись показания для выполнения гистерэктомии, а 47% продолжили использование ЛНГ ВМС. В исследовании N.Kittelsen, O.Istre (1998 г.) показано, что при применении ЛНГ ВМС в течение года кровопотеря снижается на 90%, а после резекции (аблации) эндометрия – на 98% [17].
   Таком образом, ЛНГ ВМС является эффективным фармакологическим средством для лечения избыточной менструальной кровопотери и в ряде случаев может быть альтернативой проведения гистерэктомии [18–21]. При одинаковой эффективности, при применении ЛНГ ВМС сохраняется фертильность и отсутствуют осложнения, связанные с оперативным вмешательством. Случаи, когда при использовании метода более чем в течение 3 мес не произошло уменьшение кровопотери или после периода аменореи появились обильные кровянистые выделения, должны служить показанием для обследования, включающего гистероскопию, гистологическое исследование эндометрия, оценку состояния шейки матки.
   Менструальную кровопотерю, превышающую 80 мл, которая рассматривается как гиперменорея, имеют около 10% женщин [22]. Избыточная менструальная кровопотеря является частой причиной развития железодефицитной анемии [23]. Применение ЛНГ ВМС сопровождается значительным снижением менструальной кровопотери, увеличением уровня гамоглобина и ферритина в сыворотке крови [14, 24–26]. По данным I.Milson и соавт. (1991 г.), у женщин, имевших менструальную кровопотерю в пределах 80–381 мл, через 12 мес после введения ЛНГ ВМС кровотеря составляла от 0 до 33 мл, а концентрация гемоглобина возросла примерно на 10%.
   При первичной дисменорее наблюдается повышение уровня простагландина F2a. Для ее лечения применяются ингибиторы выделения простагландинов, эстроген-гестагенные контрацептивы. Применение ЛНГ ВМС у больных с дисменореей эффективно примерно у 80% [27]. При использовании ЛНГ ВМС происходит кратковременное подавление активности простагландиндегидрогеназы и, вследствие этого, повышение локального уровня простагландинов, вслед за которым происходит снижение их содержания и уменьшение симптомов дисменореи [28].
   Имеются данные об эффективности ЛНГ ВМС при предменструальном синдроме [27, 29]. По данным J.Barrington, P. Bowen-Simpkins (1997 г.), улучшение наблюдается примерно у 56% больных.
   Прогестагены являются обязательным компонентом заместительной гормонотерапии у женщин с маткой. Системное применение прогестагенов по сравнению с локальным, требует более высоких доз, что может приводить к прогестаген-обусловленным побочным эффектам. Имеются данные о том, что системное применение прогестагенов повышает риск рака молочных желез [30, 31]. Основное предназначение прогестагенов в комплексной заместительной гормонотерапии – подавление пролиферативного воздействия эстрогенов на эндометрий. Более того, желательно, чтобы влияние прогестагенов на молочные железы было минимальным. Это может быть достигнуто при локальном применении ЛНГ [5, 11, 15, 32].
   В ряде исследований показан положительный лечебный эффект при применении ЛНГ ВМС у женщин с аденомиозом. L.Fedele и соавт. (2000 г.) у 25 женщин с подтвержденным аденомиозом наблюдали на фоне применения ЛНГ ВМС значительное снижение менструальной кровопотери, сопровождающееся выраженным улучшением гематологических показателей (гемоглобина крови, сывороточного железа и ферритина). Помимо этого, авторы отметили статистически достоверное уменьшение объема матки. Это наблюдение было подтверждено работой Y.Fong, K.Singh (1999 г.), описавших значительное уменьшение размеров матки, увеличенной за счет аденомиоза, на фоне использования ЛНГ ВМС. Применение ЛНГ ВМС, вызывая выраженную супрессию эндометрия и последующую гипо- или аменорею, также сопровождается значительным уменьшением симптомов дисменореи у женщин, страдающих аденомиозом [33].
   При применении ЛНГ ВМС у больных с ректовагинальным эндометриозом, подтвержденным при лапароскопии или лапаротомии, показано снижение проявлений дисменореи, диспареунии, уменьшение эндометриоидных очагов в ректовагинальной перегородке при трансректальном ультразвуковом исследовании [34]. Таким образом, при аденомиозе применение ЛНГ ВМС уменьшает проявления меноррагии, вторичной дисменореи, железодефицитной анемии и сопровождается уменьшением объема матки [35, 36].
   По данным крупномасштабного многоцентрового исследования у женщин, использовавших ЛНГ ВМС в качестве метода предохранения от беременности в течение 5 лет, в дальнейшем наблюдали меньшую частоту возникновения миомы матки, а также оперативных вмешательств на матке по сравнению с женщинами, применявшими медьсодержащую ВМС [7]. Результаты других исследований продемонстрировали уменьшение размеров опухоли и значительное снижение менструальной кровопотери у женщин с миомой матки, использовавших ЛНГ ВМС с контрацептивной целью [36]. Starczewski и соавт. (2000 г.) исследовали возможные терапевтические эффекты применения ЛНГ ВМС у 12 женщин с миомой матки. Авторы продемонстрировали выраженное уменьшение симптомов гиперполименореи, связанной с наличием миомы матки. Кроме этого, было показано статистически достоверное уменьшение объема миоматозно измененной матки. В.А.Григорьева и соавт. (2002 г.) провели проспективное исследование 69 пациенток с миомой матки, использующих ЛНГ ВМС. Значительное уменьшение менструальной кровопотери с одновременной стабилизацией гематологических показателей произошло уже через 3 мес от начала использования метода. Через год от начала применения метода аменорею наблюдали у 40% пациенток, уровень гемоглобина крови нормализовался у 95%, уровень сывороточного ферритина – у 85%. Авторы также показали статистически достоверное уменьшение объема матки и миомы. Wildemeersch и соавт. (2002 г.) исследовали воздействие новой внутриматочной системы "ФиброПлант-левоноргестрел" (аналог ЛНГ ВМС без Т-образной пластмассовой основы, выделяющей 14 мкг ЛНГ в сутки) на менструальную кровопотерю у женщин с миомой матки. Было продемонстрировано значительное уменьшение объема менструальной кровопотери без выраженных изменений размера матки и миомы.
   Таким образом, консультирование о применении внутриматочной системы "Мирена" должно включать информацию не только о контрацептивном, но и неконтрацептивных преимуществах метода.   

Литература
1. Pakarinen P, Toivonen J, Luukkainen T. Therapeutic Use of the LNG IDS, and Counseling. Seminars in reproductive medicine/volume 19, number 4 2001; 365–72.
2. Nilsson CG, Lahteenmaki PL, Luukkainen T. Ovarian function in amenorrheic and menstruating users of a levonorgestrel-releasing intrauterine device. Fertil Steril 1984; 41: 52–SS.
3. Barbosa I, Bakos O, Olsson SE et al. Ovarian function during use of a levonorgestrel-releasing IUD. Contraception 1990; 42: 51–66.
5. Andersson K, Mattsson L-O, Rybo G, Stanberg E. Intrauterine release of levonorgestrel: a new way of adding progestogen in hormone replacement therapy. Obstet Gynecol 1992; 79: 963–7.
6. Faundes A, Alvarez F, Diaz J. A Latin American experience with levonorgestrel IUD. Ann Med 1993; 25: 149–53.
7. Sivin I, Alvarez F, Diaz J et al. Intrauterine contraception with qt copper and with levonorgestrel: a randomised study of the Tcu380Ag and levonorgestrel 20 ug/D devices. Contraception 1984; 30: 443–56.
8. Lei Z-W, Wu SC, Garceau RJ et al. Effects of pretreatment counseling on discontinuation rates in Chinese women given depo-meclroxyprogesterone acetate for contraception. Contraception 1996; 53: 357–61.
9. Luukkainen T, Lahteenmaki P, Toivonen J. Three years' experience with levonorgestrel-releasing intrauterine device and Norplant-2 implants: a randomized comparative study. Adv Contracept 1992; 8: 105–14.
10. Nilsson CG, Luukkainen T, Arko H. Endometrial morphology of women using a d-norgesrrel-releasing intrauterine device. Fertil Steril 1978; 29: 397–401,
11. Silverberg SG, Haukkamaa M, Arko H et al. Endometrial morphology during long-term use of levonorgestrel-releasing intrauterine devices. Int J Gynecol Pathol 1986; 3: 235–41.
12. Jones RL, Critchley HO. Morphological and functional changes in human endometrium following intrauterine levonorgestrel delivery. Hum Reprod 2000; 15 (suppl. 3): 162–72.
13. Rutanen E-M. Insulin-like growth factors and insulin-like growth factor binding proteins in the endometrium: effect of intrauterine levonorgestrel delivery. Hum Reprod 2000; 15 (suppl. 3): 173–81.
14. Andersson JK, Rybo G. Levonorgestrel-releasing intrauterine device in the treatment of menorrhagia. Br J Obstet Gynaecol 1990; 97: 690–4.
15. Milsora I, Andersson K, Andersch B, Rybo G. A comparison of flurbiprofen, tranexamic acid and a levonorgestrel-releasing intrauterine contraceptive device in the treatment of idiopathic menorrhagia. Am J Obstet Gynecol 1991; 164: 879–83.
16. Tang GW, Loa SS. Levonorgestrel intrauterine device in the treatment of menorrhagia in Chinese women: efficacy versus acceptability. Contraception 1995; 51: 231–5.
17. Kittelsen N, Istre ОA. A randomized study comparing levonorgestrel intrauterine system (LNG IUS) and transcervical resection of the endometrium (TRCE) in the treatment of menorrhagia: preliminary results. Gynaecol Endoscopy 1998; 7: 61–5.
18. Hurskainen R, Teperi J, Rissanen P et al. Quality of life and cost-effectiveness of levonorgestrel-releasing intrauterine system versus hysterectomy for treatment of menorrhagia: a randomized trial. Lancet 2001; 357: 273–7.
19. Lahteenmaki P, Haukkamaa M, Puolakka J et al. Open randomized study of use of levonorgestrel intrauterine system as alternative to hysterectomy. BMJ 1998; 316: 112–6.
20. Lethaby AE, Cooke I, Rees M. Progesterone/progestogen-AQ2 releasing intrauterine systems versus either placebo or any AQ2 other medication for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2000; 2: CD002126.
21. Stewart A, Cummins C, Gold L et al. The effectiveness of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in menorrhagia: a systematic review. Br J Obstet Gynaecol 2001; 108: 74–86.
22. Hallberg L, Hogdahl AM, Nilsson L, Rybo G. Menstrual blood loss: a population study. Acta Obstet Gynecol Scand 1966; 45: 320–51.
23. Cohen BJ, Gibor Y Anemia and menstrual blood loss. Obstet Gynecol Surv 1980; 35: 597–618.
24. Andersson K, Odlind V, Rybo G. Levonorgestrel-releasing and Ш copper-releasing (NovaT) IUDs during five years of use: a randomized comparative trial. Contraception 1994; 49: 56–72.
25. Faundes A, Alvarez F, Brache V, Tejada AS. The role of the levonorgestrel IUD in the prevention and treatment of iron deficiency anemia during fertility regulation. Int J Gynecol Obstet 1988; 26: 429–33.
26. Luukkainen T, Allonen H, Haukkamaa M et al. Effective contraception with the levonorgestrel-releasing intrauterine device: 12-month report of a European multicenter study. Contraception 1987; 36: 169–79.
27. Barrington JW, Bowen-Simpkins P. The levonorgestrel intrauterine system in the management of menorrhagia. Br J Obstet Gynaecol 1997; 104: 614–6.
28. Jones RL, Critchley HO. Morphological and functional changes in human endometrium following intrauterine levonorgestrel delivery. Hum Reprod 2000; 15 (suppl. 3): 162–72.
29. Scholten PC. The Levonorgestrel IUD: Clinical Performance and Impact on Menstruation [dissertation]. Utrecht, The Netherlands: 1989.
30. Pike MC, Ross RK. Progestins and menopause: epidemiological studies of risks of endometrial and breast cancer. Steroids 2000; 65: 659–64.
31. Schairer C, Lubin J, Troisi R et al. Menopausal estrogen and estrogen-progestin replacement therapy and breast cancer risk. JAMA 2000; 283: 485–91.
32. Raudaskoski TH, Lahti El, Kauppila AJ et al. Transdermal estrogen with a levonorgestrel-releasing intrauterine device for climacteric complaints: clinical and endometrial response. Am J Obstet Gynecol 1995; 172: 114–9.
33. Vercellini P, Aimi G, Panazza SJ et al. A levonorgestrel-releasing intrauterine system for the treatment of dysmenorrhea associated with endometriosis: a pilot study. Fertil Steril 1999; 72: 505–8.
34. Fedele L, Bianchi S, Zanconato G et al. Use of a levonorgestrel-releasing intrauterine device in the treatment of rectovaginal endometriosis. Fertil Steril 2001; 75: 485–8.
35. Fedele L, Bianchi S, Raffaelli R et al. Treatment of adenomyosis-associated menorrhagia with a levonorgestrel-releasing intrauterine device. Fertil Steril 1997; 68: 426–9.
36. Fong YF, Singh K. Medical treatment of a grossly enlarged ade-rb nomyotic uterus with the levonorgestrel-releasing intrauterine system. Contraception 1999; 60: 173–5.



В начало
/media/gynecology/04_02/87.shtml :: Sunday, 18-Jul-2004 22:16:11 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster