Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГИНЕКОЛОГИЯ  
Том 06/N 2/2004 ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Дроспиренон – гестаген ХХI века с антиминералокортикоидной активностью


Н.М.Пасман

Кафедра клинической медицины Новосибирского государственного университета

Эволюция гормональной контрацепции
   
Вторую половину двадцатого столетия по праву можно считать эрой контрацептивной революции: внедрение в медицинскую практику в 60-х годах оральных контрацептивов полностью изменило отношение и подходы к предохранению от беременности. В настоящее время для большинства женщин репродуктивного возраста всех цивилизованных стран оральные контрацептивы стали методом выбора, о чем свидетельствуют опубликованные в 1997 г. статистические данные: в 1997 г. оральные контрацептивы применяли 49 млн женщин в мире, в том числе 10 млн в США (17% всех женщин в возрасте от 17 до 44 лет). Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) являются одним из наиболее эффективных средств обратимой контрацепции. Контроль рождаемости обеспечивается благодаря подавлению овуляции в результате синергической активности входящих в состав этих препаратов эстрогенного и гестагенного компонентов, нарушающих тонкие механизмы обратной связи гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. Ежедневный прием КОК обеспечивает такую концентрацию этих гормонов в крови, которая достаточна для подавления секреции гипоталамусом гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Подавление секреции ГнРГ в свою очередь предотвращает секрецию гипофизом фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и, следовательно, созревание фолликула. Высокие уровни гестагена предотвращают пиковую секрецию в середине цикла лютеинизирующего гормона (ЛГ), необходимую для развития созревшего фолликула и последующей овуляции. Подавление секреции ФСГ и ЛГ достаточно для предохранения от беременности. Помимо подавления овуляции, под действием гестагенного компонента КОК повышается вязкость шеечной слизи, что затрудняет прохождение сперматозоидов через цервикальный канал и снижается восприимчивость эндометрия к имплантации оплодотворенной яйцеклетки во время секреторной фазы менструального цикла. Необходимо отметить, что свойства КОК носят обратимый характер, благодаря чему женщина может запланировать время рождения желанного ребенка.
   Со времени применения первого орального контрацептива эновида в 1960 г. в США эволюция гормональной контрацепции в мире шла по двум путям: снижение суточной дозы эстрогенов и повышение селективности прогестагенов. Последние два десятилетия отмечены большими достижениями мировой контрацептивной науки и практики как в том, так и в другом направлении, позволившими добиться на сегодняшний день максимальной эффективности, безопасности и приемлемости при использовании гормональных контрацептивов. Если говорить о дозе этинилэстрадиола (ЭЭ) в одной таблетке, то ее удалось снизить в 5–10 раз со 150 до 30, 2
0 и даже 15 мкг. Появились не только низкодозированные (30–35 мкг ЭЭ) и микродозированные (20 мкг ЭЭ), но и ультранизкодозированные КОК (15 мкг ЭЭ). Прогестагены III поколения (дезогестрел, гестоден, норгестимат) отличаются высокой селективностью. Индекс селективности – соотношение сродства к прогестероновым и андрогеновым рецепторам – является индикатором баланса между прогестагенным и андрогенным эффектами. Прогестагены III поколения, обладая большим сродством к прогестероновым рецепторам и очень низким сродством к андрогеновым рецепторам по сравнению с левоноргестрелом и норэтистероном (II поколение прогестагенов), не вызывают андрогенных эффектов в дозах, достаточных для подавления овуляции. По мнению ряда специалистов [1], некоторые прогестины, синтезированные в последнее десятилетие, могут считаться прогестагенами нового поколения: диеногест, дроспиренон, несторон, номегестрола ацетат и тримегестон.
   Несмотря на эффективность, доступность и удобство применения оральных контрацептивов, многие женщины не соблюдают схемы приема препаратов или полностью отказываются от них. В результате этого доля нежелательных беременностей составляет около 20% общего числа (3,5 млн) ежегодных нежелательных беременностей в США, а связанные с этим затраты составляют 2,6 млрд долларов [2]. К факторам, которые приводят к отказу от приема оральных контрацептивов или их неправильному использованию, относятся побочные эффекты, недостаточный контроль менструального цикла, увеличение массы тела и страхи, вызванные ложной информацией о гормональных препаратах. Негативное отношение женщин к КОК может быть связано с их влиянием на уровень альдостерона и побочными эффектами, связанными с задержкой жидкости в организме. Выработка альдостерона в организме регулируется главным образом ренин-ангиотензин-альдостероновой системой – РААС (см. схему).
   Экзогенные эстрогены стимулируют выработку ангиотензиногена, увеличивая тем самым уровни ренина и ангиотензина II, которые в свою очередь стимулируют выработку альдостерона в коре надпочечников
. Посредством этого косвенного воздействия эстрогены способствуют задержке натрия, потере калия и как следствие этого задержке воды. У чувствительных женщин это может вызвать незначительное повышение артериального давления, напряжение и болезненность молочных желез и увеличение массы тела. Все перечисленные неприятные эффекты может устранить дроспиренон – гестаген нового поколения с антиминералокортикоидной активностью.
   Эндогенный прогестерон действует как антагонист рецепторов альдостерона. При естественном менструальном цикле секреция прогестерона в лютеиновую фазу нейтрализует минералокортикоидный эффект эндогенных эстрогенов. Дроспиренон является первым входящим в состав КОК синтетическим гестагеном, который подобно природному прогестерону нейтрализует эффекты альдостерона. Другие синтетические гестагены в отличие от дроспиренона в терапевтических дозах не обладают антиминералокортикоидной активностью.
   Основные клинические различия современных КОК: индивидуальная переносимость, частота побочных реакций, особенности влияния на метаболизм, лечебные эффекты – обусловлены свойствами входящих в них прогестагенов. Химически синтезированные прогестагены являются стероидами и в зависимости от происхождения делятся на три группы (табл. 1).
   Характеристика каждого прогестагена помимо гестагенного эффекта дается еще по четырем видам активности: андрогенной, антиандрогенной, антиминералокортикоидной и глюкокортикоидной [3, 4] (табл. 2).
   Синтетические гестагены, так же как и естественный прогестерон, вызывают секреторную трансформацию стимулированного эстрогеном (пролиферативного) эндометрия. Этот эффект реализуется при взаимодействии синтетических прогестагенов с прогестероновыми рецепторами эндометрия. Эндометрий является не единственным органом-мишенью для синтетических прогестагенов, которые действуют также и на другие органы-мишени прогестерона. Естественный прогестерон и синтетические прогестины имеют следующие отличия:
   1. Синтетические гестагены обладают более высоким сродством к прогестероновым рецепторам гипоталамо-гипофизарной системы, благодаря чему в низких дозах они вызывают эффект отрицательной обратной связи и блокируют выброс гонадотропинов и овуляцию, что лежит в основе их контрацептивного эффекта.
   2. Помимо гестагенного эффекта синтетические прогестагены имеют “остаточные” (парциальные, или частичные) эффекты, обусловленные их взаимодействием с рецепторами других стероидных гормонов – андрогенов, минерало- и глюкокортикоидов (см. табл. 2)
   Благоприятными эффектами прогестагенов при использовании оральных контрацептивов являются антиандрогенный и антиминералокортикоидный эффекты, нежелательным – андрогенное действие гестагенов.
   Остаточный андрогенный эффект может проявиться в появлении андрогензависимых симптомов – акне, себореи, увеличении массы тела, лабораторно – в снижении толерантности к углеводам, изменении спектра липопротеидов в сторону преобладания фракций низкой и очень низкой плотности в связи с тормозом синтеза аполипопротеинов в печени. Реализация андрогенного эффекта синтетических прогестагенов обусловлена повышением свободного тестостерона в крови, что связано со следующими механизмами: 1)связыванием и активацией рецепторов к андрогенам из-за структурного сходства с тестостероном; 2) вытеснением тестостерона из связи с транспортным белком – ГСПС; 3) угнетением синтеза ГСПС в печени (эффект, противоположный влиянию эстрогена), снижением его уровня в крови и повышением уровня свободного тестостерона.
   По выраженности андрогенных свойств прогестагены подразделяются на три группы (табл. 3).
   Антиандрогенный эффект имеется у ципротерона, диеногеста и дроспиренона, а также у хлормадинона. Клинически антиандрогенное действие проявляется в уменьшении андрогензависимых симптомов – акне, себореи, гирсутизма, в связи с чем КОК с антиандрогенным действием нашли широкое применение не только для контрацепции, но и для лечения различных гиперандрогенных состояний – пубертатного и постпубертатного адреногенитального синдрома, синдрома поликистозных яичников, идиопатического гирсутизма. По
данным фармакологических тестов, выраженность антиандрогенного эффекта составляет у ципротерона ацетата 100%; диегноеста 40%, дроспиренона 30%; хлормадинона 15%.
   Синтетические прогестагены отличаются не только по спектру фармакологических эффектов, но и по фармакокинетическим параметрам: биодоступности, транспорту в крови, скорости выведения из организма (табл. 4). Особенности фармакокинетики прогестагена влияют на переносимость, частоту побочных эффектов орального контрацептива и контроль менструального цикла. Для оральной контрацепции оптимальными являются следующие фармакокинетические параметры:
   1) 100% биодоступность и отсутствие первичного метаболизма в печени. Почти 100% биодоступностью обладают левоноргестрел, гестоден, диеногест, ципротерон, хлормадинон, дроспиренон – прогестагены, создающие стабильные концентрации в крови, что обеспечивает надежную контрацепцию и хороший контроль менструального цикла;
   2) отсутствие взаимодействия с глобулином, связывающим тестостерон (ГСПС).
   В противном случае прогестерон вытесняет тестостерон из связи с ГСПС, в результате чего в крови возрастает уровень свободного, биологически активного тестостерона и проявляется нежелательное андрогенное действие. Производные 19-нортестостерона (за исключением диеногеста) связываются с ГСПС, а диеногест, ципротерон, дроспиренон и хлормадинон переносятся альбуминами и с ГСПС не взаимодействуют;
   3) короткий период полувыведения и отсутствие кумуляции в организме – условие хорошего контроля менструального цикла и безопасности при длительном применении.
   Основные усилия исследователей по созданию новых гестагенов были направлены на синтез соединений с улучшенными биологическими свойствами.
   До появления дроспиренона в качестве гестагенного компонента КОК обычно использовали производные 19-тестостерона или 17
a-гидроксипрогестрона. Дроспиренон является аналогом спиронолактона, а также обладает антиминералокортикоидными свойствами, сходными с эндогенным прогестероном. Идеальный синтетический гестаген по своим фармакологическим свойствам должен быть как можно ближе к природному прогестерону [5–8], поэтому современные исследования сосредоточены на разработке более избирательно действующих гестагенов с полезными (прогестероноподобными свойствами), которые реже вызывают или не вызывают нежелательные андрогенные и минералокортикоидные эффекты. Дроспиренон в большей степени, чем любой другой синтетический гестаген, сходен с эндогенным прогестероном и так же, как и прогестерон, способен нейтрализовать вызываемую эстрогеном стимуляцию выработки альдостерона (см. схему). Благодаря этому свойству дроспиренон может предотвратить неприятные симптомы, являющиеся следствием задержки натрия и воды, которые часто служат основными причинами отказа женщин от приема КОК: нагрубание молочных желез, увеличение массы тела. Наряду с этим благодаря антиандрогенной активности дроспиренон может эффективно уменьшить тяжесть угревой сыпи, себореи и гирсутизма.
   Клиническая фармакодинамика дроспиренона была изучена in vitro и in vivo в эксперименте, а также у здоровых женщин репродуктивного возраста [9–10]. Доказано, что дроспиренон по способности связываться с рецепторами к различным гормонам очень напоминает прогестерон, но дроспиренон обладает менее выраженной антиандрогенной активностью при отсутствии у него глюкокортикоидной активности. Как и прогестерон, дроспиренон не обладает андрогенной, эстрогенной и антиглюкокортикоидной активностью [7, 9]. Экспериментальные исследования показали, что in vivo гестагенная активность дроспиренона была сходна с активностью норэтистерона ацетата, по антиминералокортикоидной активности (измеренной по отношению экскреции Na
+/K+) дроспиренон превышает спиронолактон в 8 раз, а антиандрогенная активность у дроспиренона выражена в 5–10 раз выше, чем у прогестерона, но ниже, чем у ципротерона ацетата [9, 10]. Антиминералокортикоидные свойства дроспиренона, выявленные в доклинических исследованиях, позднее были подтверждены в клинических исследованиях на здоровых женщинах: в группе здоровых женщин, получавших дроспиренон, по сравнению с получавшими плацебо отмечено увеличение кумулятивной экскреции натрия на 84 ммоль одновременно с повышением уровня альдостерона в плазме и экскреции альдостерона с мочой, что свидетельствовало о том, что РААС пыталась активно компенсировать антиминералокортикоидные свойства дроспиренона. Прямые антиминералокортикоидные свойства дроспиренона все же преобладали над минералокортикоидным действием альдостерона, в результате чего наблюдалась общая потеря натрия и воды [11]. И наоборот, между группой дроспиренона и группой плацебо не было различий по экскреции с мочой калия и по уровню калия в сыворотке крови. Исследования, проведенные Qelkers и соавт. [11] по подбору доз, показали, что дроспиренон достоверно повышает активность ренина в плазме крови, причем этот эффект не зависит от дозы препарата. Вместе с тем у женщин, которые в течение одного менструального цикла (21 день) принимали 0,5–3 мг дроспиренона в сутки, отмечен дозозависимый эффект возрастания концентрации альдостерона в плазме крови. Установлено, что циклическое применение (21 день приема с последующим 7-дневным перерывом) комбинации 30 мкг этинилэстрадиола и 2 или 3 мг дроспиренона сопровождается отчетливыми антиминералокортикоидными эффектами. При этом препарат, содержащий 3 мг дроспиренона, оказывал более выраженное влияние на активность ренина и концентрацию альдостерона в плазме крови во время 1-го цикла приема. К 3-му циклу приема различие в этих двух комбинациях исчезало. Не отмечено клинически значимого влияния на концентрацию калия в сыворотке крови. В последующем было показано [12], что доза 3 мг дроспиренона адекватна 25 мг спиронолактона. Крайне важно, что влияние альдостерона на активность ренина в плазме крови носит обратимый характер, и эти параметры быстро возвращаются к исходным уровням в период, свободный от приема препарата.
   Дроспиренон быстро и полностью абсорбируется после приема внутрь – его максимальная концентрация в сыворотке достигается через 1,5–2 ч. На фармакокинетический профиль дроспиренона не влияет вызванное этинилэстрадиолом повышение концентраций в сыворотке крови ГСПС и КСГ. Вместе с тем лекарственные средства, изменяющие кишечно-печеночную циркуляцию или активность ферментов CYP, способны взаимодействовать с оральными контрацептивами, включая препарат "Ярина".   

Клинический профиль препарата "Ярина"
   
Контрацептивная надежность. Препарат "Ярина" (содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона) – новый препарат, обеспечивающий надежную контрацепцию и контроль менструального цикла, обладающий также антиминералокортикоидными и антиандрогенным свойствами дроспиренона. Более чем двухлетний опыт применения этого контрацептива в Европе, известного под названием "Yasmin", позволяет говорить о нем как о контрацептиве нового поколения.
   Контрацептивную
эффективность препарата "Ярина" оценивали на протяжении более чем 31 000 менструальных циклов у более чем 2400 здоровых женщин репродуктивного возраста. В числе этих исследований были два крупных многоцентровых рандомизированных открытых клинических испытания (одно длительностью 13 циклов и другое длительностью 26 циклов), в одном из которых препарат "Ярина" (n=2099) сравнивали с КОК, содержащим 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела (n=857) [6, 13], другое представляло собой многоцентровое несравнительное исследование (n=326) продолжительностью 13 циклов (табл. 5).
   Результаты двух рандомизированных сравнительных исследований показали высокую контрацептивную эффективность препарата "Ярина", которая была сходна с эффективностью КОК, содержащего 30
мкг ЭЭ и 150 мкг дезогестрела. При применении этого КОК в течение 13 и 26 циклов значения индекса Перля составили 0,28 (412 женщин, 4719 циклов) и 0,41 (445 женщин, 9498 циклов), а значения скорректированного индекса Перля 0,28 и 0. Скорректированный индекс Перля для препарата "Ярина" (после исключения беременностей, обусловленных ошибками со стороны женщин) составил 0,07 и 0.   

Контроль менструального цикла
   
При выборе женщиной орального контрацептива чрезвычайно важное значение для нее имеют такие факторы, как контроль менструального цикла, частота межменструальных кровотечений во время приема препарата и интенсивность кровотечений отмены в период, свободный от приема контрацептивных таблеток. В клинических исследованиях препарат "Ярина" оказал положительное влияние на кровотечение отмены (между 22-м днем цикла и 3-м днем следующего цикла), которое было сходно с влиянием КОК, содержащего 30 мкг ЭЭ и 150 мкг дезогестрела; оба контрацептива уменьшают продолжительность кровотечения по сравнению с обычной менструацией [6, 13]. В обеих группах аменорея наблюдалась редко: при приеме ярины на протяжении 13 и 26 циклов в 0,8 и 3,2% циклов соответственно; при приеме контрацептива, содержащего 30 мкг ЭЭ и 150 мкг дезогестрела, – в 0,8% циклов. У пациенток, принимавших ярину, у 25–66% женщин возникали мажущие кровянистые выделения (реже – прорывные кровотечения) во время 1-го цикла. Частота их снижалась во 2-м цикле до 9–18%, к 13-му циклу до 5–8% и во время 26 цикла составила 6%. Как и при приеме других оральных контрацептивов, при применении препарата "Ярина" мажущие кровянистые выделения чаще возникают у женщин, которые впервые начинают принимать оральные контрацептивы. У 50% женщин, принимавших ярину, межменструальные кровотечения отсутствовали. В целом эти результаты показывают, что ярина обеспечивает хороший контроль менструального цикла, редко вызывая межменструальные кровотечения и аменорею, в чем препарат сходен с другими КОК, содержащими 30 мкг ЭЭ.   

Лечебные эффекты препарата "Ярина"
   Одним из главных требований, предъявляемых к современным средствам контрацепции
наряду с высокой контрацептивной эффективностью, безопасностью, хорошей переносимостью, простотой применения, обратимостью, хорошим контролем менструального цикла, отсутствием тератогенного влияния на будущее потомство является лечебное действие препарата, достигаемое во многом также за счет прогестагенового компонента, входящего в состав КОК. Помимо предохранения от беременности эти препараты обладают такими доказанными положительными неконтрацептивными свойствами, как снижение риска возникновения рака яичников и рака эндометрия, частоты воспалительных заболеваний органов малого таза; уменьшение менструальной кровопотери и риска железодефицитной анемии, купирование альгодисменореи, предменструальных симптомов, уменьшение тазовых болей; регуляция длительности менструального цикла, защита от эндометриоза и миомы, поликистоза яичников и мастопатии.

Схема РААС и механизмов, препятствующих задержке натрия и воды.

 

Таблица 1. Классификация синтетических гестагенов*

Производные прогестерона

Производные тестостерона

Производные спиролактона

Ципротерона ацетат
Хлормадинона ацетат
Медроксипрогестерона ацетат

Содержащие этинильную группу у С-17:
Норэтистерон
Этинодиол ацетат
Линестренол
Норгестрел
Левоноргестрел
Гестоден
Дезогестрел
Норгестимат
Не содержащие этинильную группу
Диеногест

Дроспиренон

*Представлены гестагены, входящие в состав зарегистрированных в России КОК.

Таблица 2. Характеристика современных прогестагенов

Прогестаген

Эффект

гестагенный

андрогенный

антиандрогенный

антиминералокортикоидный

глюкокортикоидный

Прогестерон

+

-

+/-

+

-

Левоноргестрел

+

+

-

-

-

Норэтистерона ацетат

+

+

-

-

-

Норгестимат*

+

(+)

-

-

-

Дезогестрел**

+

(+)

-

-

-

Гестоден

+

(+)

-

(+)

-

Хлормадинон

+

-

+

-

-

Ципротерона ацетат

+

-

+++

-

(+)

Диеногест

+

-

++

-

-

Дроспиренон

+

-

+

++

-

Примечание. * – основной метаболит – левоноргестрел; ** – основной метаболит – 3-кетодезогестрел; “+” – наличие активности; (+) – очень малая активность в терапевтических дозах; “-”– отсутствие активности.

Таблица 3. Андрогенные свойства прогестагенов

Высокоандрогенные прогестагены

Прогестагены с умеренной андрогенной активностью

Прогестагены с минимальной андрогенной активностью

Норэтистерон

Норгестрел

Левоноргестрел в дозе менее 125 мг/сут

Линестренол

Левоноргестрел в высоких дозах (150–250 мкг/сут)

Гестоден

Этинодиола ацетат

 

Дезогестрел
Норгестимат
Медроксипрогестерон

Таблица 4. Фармакокинетика синтетических прогестагенов

Прогестаген

Первичный метаболизм в печени

Биодоступность

Вытеснение тестостерона из ГСПС

Период полувыведения (при многократном введении), ч

Норэтистерон

Да (инактивация)

Около 60%

Да

9

Левоноргестрел

Нет

Около 100%

Да

25

Гестоден

Нет

Около 100%

Да

19

Дезогестрел

Да (инактивация)

Около 70%

Да

22

Норгестимат

Да (инактивация)

50–60%

Да

55

Ципротерон

Нет

Около 100%

Нет

60

Хлормадинон

Нет

Около 100%

Нет

77

Диеногест

Нет

Около 100%

Нет

10

Дроспиренон

Нет

70–80%

Нет

27

Таблица 5. Контрацептивная эффективность препарата "Ярина"

Авторы

Испытуемые препараты (число пациенток)

Число беременностей (%)

Индекс Перля (число циклов)

Скорректированный индекс Перля (число циклов)*

Foidart и соавт.

Ярина (442), КОК [30 мкг ЭЭ+150 мкг ДЗГ (445)]

3 (0,7), 3 (0,7)

0,41 (9563), 0,41 (9498)

0,0 (9490), 0,0 (9422)

Hubert и соавт.

Ярина (1657), КОК [30 мкг ЭЭ+150 мкг ДЗГ (412)]

10 (0,6), 1(0,2)

0,7 (18 699), 0,28 (4719)

0,07 (18 418), 0,28 (4865)

Parsey, Pong

Ярина (326)

1 (0,3)

0,41 (3201)

0,0 (3192)

Примечание. Индекс Перля – общее число незапланированных беременностей на 100 женщин, использовавших данный метод контрацепции в течение одного года (рассчитывается путем умножения числа беременностей на 1300 и деления на число циклов, во время которых было принято 19 таблеток и более); скорректированный индекс Перля – получен при исключении всех случаев беременности, которые объясняются другими факторами, а не ошибкой метода (например, ошибкой пользователя – несоблюдением режима приема таблеток); ошибкой метода (неудачей метода контрацепции) была объяснена только одна беременность.

   Влияние препарата "Ярина" на эндометрий. В исследованиях, проведенных P.Rosenbaum и соавт. [14], показано, что прием дроспиренона в дозе 3 мг приводит к подавлению созревания фолликула и овуляции; снижению растяжимости цервикальной слизи, выраженности ее кристаллизации и угнетению функции цервикального эпителия. Гестагенный компонент КОК предотвращает беременность также за счет снижения восприимчивости эндометрия к имплантации оплодотворенной яйцеклетки – бластоцисты. Установлено [15], что длительный, в течение 13 циклов, прием ярины оказывает выраженное антипролиферативное действие на эндометрий. При проведении биопсии эндометрия к 6-му циклу признаки атрофии эндометрия были выявлены у 44%, а к 13-му циклу – у 63%.
   Терапия предменструального синдрома (ПМС). По данным различных авторов, ПМС страдают 30–40% женщин репродуктивного возраста с регулярным менструальным циклом. ПМС – это циклически возникающие психологические, поведенческие и физиологические симптомы, включая нагрубание молочных желез и другие симптомы, связанные с задержкой в организме воды, которые начинаются после овуляции и прекращаются через несколько дней
после начала менструации. Диагноз ПМС ставится в том случае, когда эти симптомы отрицательно сказываются на качестве жизни женщины. Еще более тяжело проявляется предменструальный дисфорический синдром (ПМДС), при котором изменения настроения настолько сильны и неприятны, что нарушают нормальный образ жизни женщины и ее отношения с окружающими. Несмотря на многообразие причин ПМС, включая ПМДС, доказано, что оральные контрацептивы снижают тяжесть ПМС. Показано, что благодаря уникальным антиминералокортикоидным свойствам дроспиренона препарат "Ярина" по сравнению с другими оральными контрацептивами оказывает более выраженное благоприятное действие на проявление ПМС и ПМДС [16]. У 57 женщин с ПМС проведена оценка сравнительной эффективности препарата "Ярина" и КОК, содержащего 30 мкг ЭЭ и 150 мкг левоноргестрела. ПМС диагностировали в соответствии со строгими критериями, согласно которым симптомы должны быть циклическими, возникать во время лютеиновой фазы и отсутствовать на протяжении не менее 1 нед фолликулярной фазы; кроме того, симптомы должны быть тяжелыми, с нарушением качества повседневной жизни. Влияние оральных контрацептивов оценивали по шкале СОРЕ (Calendar Of Premenstrual Experiences), которая учитывает широкий спектр симптомов, отмечаемых в клинических дневниках женщинами. Индекс по шкале COPE снижался в обеих группах относительно исходной величины. Результаты несравнительного клинического исследования 322 женщин показали [6, 17], что прием препарата "Ярина" уменьшил по сравнению с исходным число симптомов, связанных с задержкой воды и негативных эмоций как у женщин, впервые принимавших препарат "Ярина", так и у сменивших ранее применяемый КОК на препарат "Ярина". Роль препарата "Ярина" изучали также в лечении ПМДС в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 82 женщин [18]. В течение двух исходных менструальных циклов перед рандомизацией и на протяжении трех последовательных циклов приема препаратов ежедневно оценивали симптомы по шкале COPE. Улучшение симптомов было отмечено в обеих группах, но в группе принимавших препарат "Ярина" улучшение по всем пунктам шкалы COPE было существеннее. В отношении фактора 3 шкалы COPE – непреодолимый постоянный аппетит, угревая сыпь – были получены статистически достоверные различия в пользу препарата "Ярина".
   Еще в одном проспективном наблюдательном исследовании [19] сравнивали эффекты обычного 21-дневного приема препарата "Ярина" (n=1221) с эффектами длительного непрерывного приема этого препарата в течение 63–126 дней; n=175). После 6
мес приема ярины по обычной и непрерывной схеме наблюдали снижение числа женщин с такими ПМС, как нагрубание молочных желез, отеки, боли внизу живота, являющихся следствием клинических проявлений антиминералокортикоидного действия препарата и уменьшения задержки воды в организме. При этом отмечено уменьшение аппетита, снижение массы тела при отсутствии повышения артериального давления [11, 20, 21]. В группе пациенток, принимавших препарат "Ярина" по непрерывной схеме, улучшение самочувствия наблюдали у большего числа женщин (85%), чем в группе, которая принимала препарат по обычной схеме (66%).
   Приведенные результаты свидетельствуют о том, что препарат "Ярина" оказывает положительное действие при лечении ПМС и ПМДС, значительно облегчая ПМС благодаря антиминералокортикоидным свойствам дроспиренона.
   Антиандрогенные эффекты. Благодаря антиандрогенным свойствам дроспиренона препарат "Ярина" уменьшает себорею и угревую сыпь легкой и средней степени тяжести у молодых женщин. Показано положительное влияние дроспиренона на суррогатные маркеры гиперандрогении – применение ярины уменьшает содержание свободного тестостерона и повышает ГСПС [13]. В рандомизированном двойном слепом исследовании с участием 82 женщин с угревой сыпью легкой и средней степени тяжести проведено изучение сравнительной эффективности препарата "Ярина" и КОК, содержащего 30 мкг ЭЭ и 2 мг ципротерона ацетата (ЦА).Отмечено достоверное снижение числа невоспалительных кожных элементов, уменьшение выработки кожного сала и роста волос на губе и подбородке после 9 мес лечения в обеих группах пациенток при хорошей субъективной переносимости препаратов. При этом у пациенток, леченых препаратом "Ярина", концентрация общего тестостерона снизилась на 28%, а у женщин, принимавших КОК, содержащий 30 мкг ЭЭ
и 2 мг ЦА, – на 15%; оба препарата снизили уровень андростендиона на 25%.
   Безопасность и переносимость. Противопоказания к применению препарата "Ярина" те же самые, что и при использовании других КОК. Как и при назначении других препаратов, следует соотнести у каждой пациентки пользу от применения препарата с возможными рисками. Частота побочных эффектов (тошнота, рвота, нарушения менструального цикла) при применении препарата не превышает число побочных эффектов при использовании КОК, содержащего 30 мкг ЭЭ и 150 мкг дезогестрела [6, 13].
   Ярина не оказывает негативного влияния на артериальное давление [1, 2, 19], не вызывает клинически значимых изменений углеводного обмена [22] и повышения калия в крови. В трех крупных исследованиях эффективности препарата “Ярина” продолжительностью 26 циклов проведено наблюдение за динамикой массы тела пациенток. На фоне приема препарата произошло незначительное изменение средней массы тела [6, 13]. У большинства женщин масса тела оставалась неизменной (±2 кг) или несколько уменьшалась. Прием препарата "Ярина" сопровождался большим снижением массы тела или меньшим ее увеличением после 13 циклов (р<0,01 и р=0,0001 соответственно) и 26 циклов (для обеих групп изменения р<0,001). Метаанализ изменений массы тела женщин, участвовавших в сравнительных исследованиях, выявил небольшое снижение (-0,7% относительно исходной) массы тела у 2026 женщин, принимавших КОК, содержащий 30 мкг ЭЭ и 150 мкг дезогестрела (р<0,001) [16]. Следует отметить, что снижение массы тела у женщин, принимавших препарат "Ярина", не является показателем уменьшения массы жировой ткани, а свидетельствует о меньшей задержке воды, поэтому данный препарат не следует рассматривать как средство для похудения.
   Ярина – это контрацептив с хорошей переносимостью
. Большинство побочных эффектов препарата являются легкими, преходящими и не требуют его отмены. Кроме того, препарат не оказывает клинически значимого влияния на артериальное давление и углеводный метаболизм, эффективно препятствует увеличению массы тела, связанному с задержкой воды.   

Резюме
   
Дроспиренон – уникальный гестаген, входящий в состав препарата "Ярина", обладающий биологическими свойствами, близкими к свойствам эндогенного прогестерона. Дроспиренон является производным спиролактона и в дозе 3 мг, содержащейся в препарате "Ярина", обладает антиминералокортикоидной активностью, сходной с активностью 20–25 мг спиронолактона. Дроспиренон противодействует вызываемой альдостероном задержке натрия и воды, предотвращая такие эстрогензависимые побочные эффекты, как увеличение массы тела, нагрубание молочных желез. Следует подчеркнуть, что вызываемая дроспиреноном потеря натрия не сопровождается клинически значимым повышением концентрации калия. Сочетание 3 мг дроспиренона и 30 мкг этинилэстрадиола в препарате "Ярина" эффективно подавляет овуляцию и обеспечивает хороший контроль менструального цикла, дополнительную контрацептивную защиту благодаря снижению восприимчивости эндометрия к имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Помимо этого, препарат "Ярина"
обладает антиандрогенными свойствами, что способствует уменьшению себореи и угревой сыпи, улучшению состояния кожи на фоне его применения. Благодаря антиминералокортикоидной активности препарат "Ярина" успешно применяется для купирования предменструального синдрома, благоприятно влияет на самочувствие, значительно повышает качество жизни женщин.
   Препарат "Ярина" является перспективным препаратом для женщин всех возрастов, начиная от подросткового и включая перименопаузальный, особенно для нуждающихся в контрацепции с лечебным эффектом.
   Комбинация 2 мг дроспиренона с натуральными эстрогенами (1 мг 17
b-эстрадиола) успешно применяется для заместительной гормональной терапии в постменопаузе и доказала свою эффективность при лечении вегетативных расстройств и для профилактики постменопаузального остеопороза.   

Литература
1. Sitruk-Ware R.The pharmacological profile of different progestins: the special case of
Drospirenone. Drospirenon more than a progestogen. 11Th World Congress of Gynecological Endocrinology. Florence, Italy, February 26: р. 4–5.
2. Rosenberg MG, Waugh. Oral contraceptive discontinuation: a prospective evaluation of frequency and reasons. Am J Obstet Gyn 1998; 179: 577–82.
3. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей.-3-е изд., М.: Медицинское информационное агентство, 2002.
4. Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М. Основы репродуктивной гинекологии. М.:Медпрактика. М., 2003.
5. Foidart JM. The contraceptive profile of a new oral contraceptive with antimineralocort
icoid and antiandrogenic effects. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000; 5: 25–33.
6. Foidart JM, Wuttke W, Bouw GMF. Comparative investigation of a contraceptive reliability, cycle control and tolerance of two monophasic oral contraceptives containing either drospirenone or desogestrel. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000; 5: 124–34.
7. Krattenmacher R. Drospirenone: pharmacology and pharmacokinetics of unique progestogen. Contraception 2000; 41: 875–86.
8. Mansour D. Yasmin – a new oral contraceptive, a new progestogen: the reasons why. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000; 5: 9–16.
9. Futtman U, Krattenmacher R, Slater EP et al. The novel progestine drospirenone and its natural counterpart progesterone: biochemical profile and antiandrogenics potencial. Contraception 1996; 54: 243–51.
10. Muhn P, Fuchmann U, Fritzemeier K. Drospirenone: a novel progestogen with antimineralocorticoid and antiandrogenic activity. Ann NY Acad Sci 199; 761: 311–35.
11. Oelkers W, Berger V, Bolik A et al. Dyhydrodrospirenone, a new progestogen with antimineralocorticoid activity: effect on ovulation, electrolyte excretion and the rennin- angiotensin – aldosterone system in normal women. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: 837–42.
12. Foidart JM. Added benefits of drospirenone for compliance. In.: Drospirenon more than a progestogen. 11Th World Congress of Gynecological Endocrinology. Floren
ce, Italy, February 26: р. 10–11
13. Huber J, Foidart JM, WuttkeW. Efficacy and tolerability monophasic oral contraceptives containing ethinilestradiol and drospirenone. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000; 5: 25–34.
14. Rosenbaum P, Shimidt W, Helme
rhorst FM. Inhibition of ovulation by a novel progestogen (drospirenone) alone or in combination with ethinilestradiol. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000; 5: 16–24.
15. Ludicke F, Johannisson E, Helmerhorst P et al. Effect of combinated oral contraceptive containing 3 mg of drospirenone and 30 µg ethinilestradiol on the human endometrium. Fertil Steril 2001; 76: 102–7.
16. Boschitsch E, Skarabis H, WuttkeW. et al. the acceptability of novel oral contraceptive containing drospirenone and its effect on welll-being. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000; 5: 3–40.
17. Brown C, Ling F, Wan J. A new monophasic contraceptive containing drospirenone: effect of perimenstrual symptoms. J Reprod Med 2002; 47: 14–22.
18. Freeman EW, Kroll R, Rapkin A et al. Evaluation of a unique oral contraceptive in the treatment of premenstrual dysphoric disorder. J Women’s Health Gend Vased Med 2001; 10: 561–9.
19. Sillem M, Shcneidereit R et al. Anwendung des drospirenone-haltigenoralen Kontrazeptivumsin Langzyklus. Frauenarzt. 2003; 44: 876–81.
20. Oelkers W, Foidart JM, Dombrovicz N. Effect of a new oral contraceptive containing antimineralocorticoid progestogen drospirenone on the rennin- angiotensin – aldosterone system, body weigth, blood pressure, glucose tolerance and lipid metabolism. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 1816–21.
21. Oelkers W, Helmerhorst FM, WuttkeW. Effect of an oral contraceptives containing drospirenone on the rennin-angiotensin-aldosterone system in healthy female volunteers. Gynecol Endocrinol 2000; 14: 204–13.
22. Gaspard U, Scheen A, Endicard J et al. A randomized study over 13 cycles to assess the influence of oral contraceptives containing ethinilestradiol combinated with drospirenone or desogestrel on carbohydrate metabolism. Contraception 2003; 67: 423–9.



В начало
/media/gynecology/04_02/92.shtml :: Sunday, 18-Jul-2004 22:16:11 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster