Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГИНЕКОЛОГИЯ  
Том 06/N 3/2004 ОСНОВНАЯ ТЕМА

Эволюция прогестагенов и прогресс современной контрацепции


В.Н.Прилепская, Л.И.Острейкова

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии (дир. – акад. РАМН, проф. В.И.Кулаков) РАМН, Москва

История развития гормональной контрацепции начинается с 1921 г., когда Людвиг Хабербладт впервые доказал в эксперименте, что экстракт желтого тела содержит прогестерон, который блокирует овуляцию, и назвал это гормональной стерилизацией. В начале 50-х годов получены синтетические гестагены – соединения, подобные прогестерону, названные прогестагенами, которые с этого времени используются в клинической практике.
   Прогестагены относятся к стероидным гормонам. Механизм их действия связан с воздействием на стероидные рецепторы. Первой структурой, с которой взаимодействуют гестагены в процессе реализации биологической активности на клеточном уровне, является плазматическая мембрана клеток-рецепторов. Существует 5 типов стероидных рецепторов: для глюкокортикоидов, минералокортикоидов, эстрогенов, гестагенов и андрогенов. Прогестерон и прогестагены специфически связываются с гестагенными рецепторами, но могут в той или иной мере связываться и с другими типами стероидных рецепторов, что определяет особенности их действия. Так, прогестерон помимо гестагеных рецепторов связывается с минералокортикоидными рецепторами, что обусловливает его антиминералокортикоидное действие, медроксипрогестеронацетат – с глюкокортикоидными рецепторами, поэтому обладает небольшой глюкокортикоидной активностью, ряд гестагенов связывается с андрогенными рецепторами. Контрацептивное действие гормональных препаратов обусловлено в основном действием прогестагенов. Эстрогены потенциируют тормозящий эффект гестагенов на овуляцию на уровне гипоталамо-гипофизарной системы и яичников. Кроме этого, прогестагены замедляют перистальтику маточных труб, в связи с чем затрудняется прохождение яйцеклетки в полость матки; оказывают антиимплантационный эффект, обусловленный ранней секреторной трансформацией эндометрия и, наконец, повышают вязкость цервикальной слизи, что затрудняет продвижение сперматозоидов в полость матки. Каждый из перечисленных механизмов в отдельности способен обеспечить контрацептивный эффект, сочетание же их в гормональных препаратах обеспечивает высокую надежность метода, которая теоретически приближается к 100% и уступает лишь стерилизации, выгодно отличаясь от нее обратимостью, т.е. способностью к восстановлению.

Таблица 1. Производные прогестагенов

Производные тестостерона(19-норстероиды)

Производные прогестерона

Производные спиронолактона

1. Содержащие этинильную группу у С-17

Хлормадинон
Ципротерон (ацетат)
Дидрогестерон
Медроксипрогестерон

дроспиренон

эстраны

   

• норэтистерон

1-е поколение

 

• норэтинодрел

   

• линестренол

   

• тиболон

   

гонаны

   

• норгестрел

2-е поколение

 

• левоноргестрел

   

• дезогестрел

3-е поколение

 

• гестоден

   

• норгестимат

   

2. Не содержащие этинильной группы

Диеногест

 

Таблица 2. Фармакологические профили гестагенов

Гестагены

Фармакологическая активность

гестагенная

эстрогенная

глюкокортикоидная

андрогенная

антиандрогенная

антиминералокортикоидная

Прогестерон

+

-

-

-

(+)

+

Дроспиренон

+

-

-

-

+

+

Левоноргестрел

+

-

-

(+)

-

-

Гестодин

+

-

-

(+)

-

(+)

Норгестимат1

+

-

-

(+)

-

-

Десогестрел2

+

-

-

(+)

-

-

Диеногест

+

-

-

-

+

-

Ципротерона ацетат

+

-

(+)

-

+

-

Примечание. 1 – основной метаболит – левоноргестрел; 2 – активный метаболит – 3-кетодесогестрел. "+" – наличие активности; "(+)" – ничтожно малая активность в терапевтических дозах; "-" – отсутствие активности.

Рис.1 Структурная формула дроспиренона.

Рис. 2. Схематическое изображение циклического контроля РААС.

   В настоящее время синтезировано большое количество разнообразных прогестагенов, что открывает большие возможности для индивидуального выбора гормонального препарата. Это особенно важно в виду того, что на сегодняшний день мы имеем фактически один синтетический эстроген – этинилэстрадиол, входящий в состав комбинированных контрацептивных препаратов, наличие которого позволяет регулировать менструальный цикл. Традиционно все прогестагены делятся на две группы: производные 19-нортестостерона (19-НТ) и 17-гидроксипрогестерона (табл. 1). Интенсивные исследования и разработки в области гормональной контрацепции в течение последних лет, казалось бы, сделали невозможным дальнейшее улучшение гормональных контрацептивов. Они безопасны и, как правило, хорошо переносятся. Однако сосредоточив внимание в первую очередь на дополнительных эффектах гестагенов, ученым удалось разработать совершенно новый гестаген диеногест, обладающий не только хорошей переносимостью, но и сочетанием преимуществ природного прогестерона и метаболической устойчивостью синтетических 19-норгестагенов. Диеногест не накапливается в организме при ежедневном приеме и не влияет на все основные виды обменов – белковый, липидный и углеводный. Кроме того, он обладает антиандрогенными свойствами и поэтому нейтрализует повышенные реакции на мужские гормоны, вырабатываемые в организме женщин. Эти реакции выражаются в появлении повышенной жирности кожи, акне и других неблагоприятных эффектах. Диеногест, который является 19-норгестагеном, не имеет этинильной группы в положении 17-a, что обусловливает целый ряд его исключительных свойств в сравнении с другими гестагенами. В последние годы синтезированы новые прогестагены – производные спиронолактона – дроспиренон (рис. 1).
   Дроспиренон обладает важными фармакологическими особенностями. После перорального введения одной дозы препарата (2 или 3 мг) максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 ч, через 4–7 ч происходит инкапсуляция в тонкой кишке. Главные метаболиты являются кислотными субстанциями и 4,5-дроспиренон-3-сульфатом; они не обладают гормональной активностью и выводятся почками.
   Дроспиренон является первым синтетическим гестагеном, предназначенным для использования в комбинированных пероральных контрацептивах, который нейтрализует эффекты альдостерона так же, как это делает природный прогестерон. В отличие от дроспиренона другие синтетические гестагены в терапевтических дозах не обладают заметной антиминералокортикоидной активностью (табл. 2).
   Антиминералокортикоидные свойства дроспиренона многократно продемонстрированы в количественных тестах по связыванию с рецепторами, в экспериментах на животных и клинических исследованиях. В целом профиль связывания дроспиренона с рецепторами очень напоминает таковой эндогенного прогестерона, но дроспиренон обладает менее выраженной антиандрогенной активностью и у него нет глюкокортикоидной активности. Как и прогестерон, дроспиренон не обладает андрогенной, эстрогенной и антиглюкокортикоидной активностью (см. табл. 2). Антиминералокортикоидная активность дроспиренона (которую измеряли по отношению экскреции Na+/K+) была в 8 раз выше аналогичной активности спиронолактона, а антиандрогенная активность дроспиренона оказалась в 5–10 раз выше аналогичной активности прогестерона, но ниже таковой ципротерона ацетата. Как и прогестерон, дроспиренон не обладает эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью.   

Антиминералокортикоидный эффект дроспиренона
   
Не очень широко известно, что эстрогены, особенно слабо метаболизирующийся этинилэстрадиол, так же как прогестерон, частично обладают антагонистическим действием на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), которая регулирует солевой баланс и артериальное давление. РААС – это функциональная система, очень важная для жизни (рис. 2), которая регулирует содержание в организме натрия и калия, а также кровяное давление. Ренин – это энзим, который образуется в почках и секретируется в повышенном количестве, если падает кровяное давление или имеется дефицит натрия. Ренин расщепляет ангиотензин I в плазме путем гидролиза ангиотензина (субстрат ренина), образующегося в печени; затем происходит дегидратация ангиотензина I, что превращает его с помощью ангиотензинконвертирующего энзима в ангиотензин II и дипептид. Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором; кроме того, он – главный стимулятор секреции альдостерона корой надпочечников. Альдостерон связывается с внутриклеточными рецепторами дистального нефрона почек и увеличивает резорбцию натрия и жидкости; экскреция калия также увеличивается. Если дефицит натрия вызывает активацию РААС, то возвращение системы в состояние равновесия происходит за счет увеличения уровня альдостерона в плазме крови, в результате чего увеличивается канальцевая резорбция натрия. Если причиной активации РААС было падение кровяного давления, нарушение корректируется за счет вазоконстрикторного действия ангиотензина II и повышения чувствительности кровеносных сосудов в результате натрийсохраняющего эффекта альдостерона.   

Влияние натуральных и синтетических эстрогенов и прогестагенов на РААС
   
Половые гормоны не только оказывают влияние на РААС, но также и на задержку натрия и жидкости в интерстициальных пространствах организма. Это свидетельствует о том, что некоторые стероидные гормоны яичников играют важную роль в балансе жидкости в организме и, следовательно, в развитии отеков.
   Физиологический 17b-эстрадиол и синтетический этинилэстрадиол вызывают увеличение уровня ангиотензина в печени в 3,5 раза в течение нескольких дней; индуцированный эстрогенами ангиотензиноген превращается в ангиотензин I с помощью ренина и в ангиотензин II с помощью ангиотензинконвертирующего энзима. Ангиотензин II не только влияет на гладкомышечную ткань сосудов, центральную нервную систему и метаболизм в надпочечниках, но также индуцирует секрецию альдостерона, который вызывает задержку натрия и жидкости почками.
   В то время как эстрогены увеличивают задержку жидкости за счет влияния на ангиотензиноген, прогестерон противодействует этому эффекту: он связывается с альдостероновыми рецепторами и препятствует минералокортикоидному эффекту адренокортикальных гормонов. Прогестагены в составе комбинированных оральных контрацептивов (КОК) не обладают этой диуретической способностью прогестерона, поэтому они не могут противодействовать задержке жидкости, вызванной эстрогенами. Дроспиренон – первый прогестаген, включенный в состав КОК, который обладает этим свойством, т.е. антиминералокортикоидной активностью, и может противодействовать возникновению отеков, вызванных действием эстрогенов. Этим объясняется умеренный диуретический эффект дроспиренона, при этом он не вызывает изменений электролитного баланса при назначении его в комбинации с этинилэстрадиолом.   

Антиандрогенные эффекты дроспиренона
   
Наличие андрогенной активности у гестагенов имеет свои отрицательные (их, по-видимому, больше) и положительные стороны. К отрицательным моментам относятся неблагоприятное действие на метаболизм, прежде всего липидов и углеводов, возможность повышения массы тела, нежелательное влияние на кожу и волосы и то, что андрогенная активность препятствует положительному действию эстрогенов на сердечно-сосудистую систему при заместительной гормональной терапии (ЗГТ). Но есть и свои плюсы: лечебное действие таких гестагенов при слабости, астенизации, гипотонии, снижении либидо и дополнительная защита костной ткани при ЗГТ.
   Антиандрогенная активность – это очень редкое и очень ценное качество гестагена. Наличие андрогенной активности – это дополнительные показания при лечении акне, гирсутизма, андрогенетической алопеции и себореи.
   Сегодня мы имеем несколько гестагенов с доказанной антиандрогенной активностью – это ципротерона ацетат, диеногест и дроспиренон (см. табл. 1). Антиандрогенная активность обусловлена несколькими механизмами: блокирование выработки гонадотропинов гипофизом, что приводит к уменьшению синтеза андрогенов; прямое блокирование андрогенных рецепторов; ингибирование активности 5a-редуктазы, которая переводит тестостерон в более активный дигидротестостерон; в сочетании с этинилэстрадиолом повышение уровня глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), и отсутствие вытеснения андрогенов из связи с ГСПС.
   Высокие уровни тестостерона и других андрогенов в крови у женщин сопровождаются угревой сыпью и другими кожными заболеваниями. Положительное влияние КОК на угревую сыпь и другие кожные заболевания объясняется тем, что они непосредственно угнетают секрецию андрогенов яичниками. Помимо этого, эстрогенный компонент комбинированных пероральных контрацептивов повышает содержание в плазме ГСПГ, который в свою очередь ослабляет действие тестостерона и других андрогенов. Следует подчеркнуть, что в отличие от дроспиренона некоторые другие гестагены могут блокировать повышение уровня ГСПГ под влиянием эстрогена, следствием чего является суммарный андрогенный эффект.
   Есть основания считать, что гестагены, обладающие антиандрогенными свойствами, такие как дроспиренон, более эффективны, чем гестагены, которые не обладают такими свойствами. Исследования, касающиеся связывания с рецепторами, и тесты по трансактивации с дроспиреноном показали, что это соединение обладает выраженной антиандрогенной активностью, но не имеет андрогенного потенциала.
   На основе дроспиренона был создан комбинированный монофазный контрацептив Ярина, каждая таблетка которого содержит 3 мг дроспиренона и 30 мкг этинилэстрадиола, который обладает антиминералокортикоидной активностью, что обусловливает умеренный диуретический эффект дроспиренона без изменения электролитного баланса.
   Контрацептивная надежность препарата Ярина была подтверждена многочисленными исследованиями, в которых приняли участие 2676 женщин, при этом было прослежено более 1900 циклов. В ходе этих исследований был определен индекс Перла, равный 0,22.
   При применении ярины выявлен хороший контроль менструального цикла. Нарушения цикла в виде межменструальных кровянистых выделений или мажущих кровянистых выделений наблюдались относительно редко даже в первых циклах применения препарата, в дальнейших циклах число случаев межменструальных кровотечений очень редки. Средняя длительность менструальноподобного кровотечения снизилась с 4,7±1,2 дня перед применением до 3,9±0,8 дня в третьем цикле и 3,2±0,6 дня в двенадцатом цикле применения. Одновременно значительно снизилось число женщин с жалобами на симптомы предменструального синдрома и дисменорею. Если перед началом применения ярины жаловались на слабую, среднюю или тяжелую степень тяжести дисменореи 28,9% женщин, то после 6 циклов применения лишь у 5,7% из них были жалобы. Симптомы, обусловленные предменструальным синдромом, наблюдались у 75% женщин: эмоциональная неустойчивость (72%), раздражительность (70%), повышенный аппетит (56%), напряжение молочных желез (56%), задержка жидкости в организме (62%). У 5–10% женщин симптомы предменструального синдрома были настолько тяжелы, что они мешали нормальной жизнедеятельности. Через 4 цикла приема ярины отмечено статистически достоверное уменьшение задержки жидкости, психоневрологических нарушений, повышенного аппетита, снижение массы тела в среднем на 1,6±0,7 кг.
   Степень переносимости оценивалась по количеству случаев появления головной боли, нагрубания молочных желез, тошноты или рвоты, изменения полового влечения и депрессии. Количество случаев проявления этих недомоганий в начале применения ярины не отличалось от показателей, зафиксированных при применении других низкодозированных препаратов. Проявление нежелательных гормонозависимых эффектов в процессе дальнейшего приема контрацептива значительно снизилось. У женщин, принимающих ярину, отеки практически отсутствовали, что связано с антагонистическим действием дроспиренона на РААС, которая регулирует в организме солевой баланс и артериальное давление.
   Таким образом, в настоящее время синтез новых прогестинов, в частности с антиминералкортикоидными свойствами, к которым относится Ярина, позволяет дифференцированно подойти к назначению контрацепции и вносит еще один серьезный вклад в эволюцию контрацепции.   

Литература
1. Oelkers WK. Effects of estrogens and progestogens on the renin-aldosterone system and blood pressure. Steroids 1996; 61: 166–71.
2. Resenbaum P, Schmidt W, Helmerhorst FM et al. Inhibition of ovulation by a novel progestogen (drospirenone) alone or in combination with ethinylestradiol. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000; 5: 16–24.
3. Поликлиническая гинекология. Под ред. проф. В.Н.Прилепской. 2004; С. 365–97.
4. Kuhnz W, Blode H, Zimmermann H. Pharmacokinetics of exogenous natural and synthetics estrogens and antiestrogens. In: Oetter M, Schillinger E, eds. Handbook of experimental pharmacology. Vol. 135/II. Estrogens and antiestrogens. Berlin: Springer-Verlag, 1999; P. 261–322.
5. McDonnell DP, Clevenger B, Dana S. The mechanism of action of steroid hormones: A new twist to an old tale. J Clin Pharmacol 1993; 33: 1165–72.
6. Fitzgerald C, Feichtinger W, Spona J et al. A contraception of the effects of two monophasic low dose oral contraceptiveson the inhibiyion of ovulation. Adv Contracept 1994; 10: 5–18.



В начало
/media/gynecology/04_03/111.shtml :: Sunday, 22-Aug-2004 15:35:38 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster