Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГИНЕКОЛОГИЯ  
Том 06/N 4/2004 КОНТРАЦЕПЦИЯ

Новый оральный контрацептив – один из многих или препарат с уникальными свойствами?


И.В.Кузнецова, Н.М.Побединский

Кафедра акушерства и гинекологии №1 ММА им. И.М.Сеченова (ректор – акад РАН и РАМН М.А.Пальцев)

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) относятся к наиболее эффективным из известных сегодня обратимых методов предохранения от беременности.
   Около 100 млн женщин планеты пользуются оральными противозачаточными средствами, но в разных странах частота обращения к оральной контрацепции различается весьма значительно. Так, если в США около 80% женщин используют оральные контрацептивы в разные периоды своей репродуктивной жизни, то в России этот показатель не достигает и 25%. Соответственно, уровень абортов в нашей стране остается одним из самых высоких, серьезно ухудшая показатели репродуктивного здоровья и увеличивая материнскую смертность.
   Причинами низкой распространенности оральной контрацепции в России являются и сугубо “местные” факторы (относительно высокая стоимость препаратов, недостаточная осведомленность как самих пациенток, так и врачей о характере действия, благоприятных и побочных эффектах противозачаточных средств), и факторы, служащие причиной отказа от контрацепции вне зависимости от страны, в которой проживают ее пользователи, – осложнения и побочные эффекты гормональных компонентов, входящих в состав препарата.
   Около 40–60% новых пациенток прекращают прием КОК в течение первого года. При этом реальные осложнения или их предвестники на фоне использования КОК возникают крайне редко; так что отказ от приема КОК по рекомендации врача ввиду повышения риска осложнений в структуре всех причин отказа занимает всего 9%. В остальных случаях причинами прекращения контрацепции становятся невозможность или неприемлемость соблюдения режима приема (14%), исчезновение необходимости в контрацепции (23%) и в 37% наблюдений – побочные эффекты. Таким образом, плохая переносимость оральных контрацептивов является самой частой причиной отказа от их применения.
   Между тем большинство женщин, прекративших прием КОК, по-прежнему нуждаются в контрацепции. Как показывают опросы, около 85% из них переходят на использование менее надежного метода, а остальные не применяют никакого способа предохранения от беременности. В результате доля нежелательных беременностей после отказа от КОК составляет 20% в структуре всех нежелательных беременностей. Приведенные данные доказывают необходимость создания новых КОК с улучшенной переносимостью при сохранении высокой эффективности.
   На протяжении 40 лет использования оральной контрацепции требования к ней постоянно повышаются. На заре данного метода представлялась огромным достижением сама возможность предохранения от беременности с помощью таблеток и основным требованием к методу как со стороны врачей, так и со стороны женщин была эффективность противозачаточного действия. В процессе использования метода выявлялись не только его побочные, но и благоприятные неконтрацептивные эффекты, так что к настоящему времени сформировался некий идеал орального контрацептива, сочетающий в себе высокое противозачаточное действие при минимуме побочных и максимуме благоприятных эффектов. Приближение к этому идеалу является целью производства новых оральных контрацептивов.
   Любой КОК содержит два компонента: этинилэстрадиол и прогестаген. Каждый из компонентов обеспечивает противозачаточный эффект, а также обладает рядом дополнительных свойств, обусловливающих благоприятное и неблагоприятное системное воздействие.
   Этинилэстрадиол – эстрогенный компонент КОК – ответствен за системные эффекты, свойственные эндогенному эстрадиолу. К ним относится увеличение синтеза белков, в том числе связывающих половые стероиды, тироксин, железо, медь, увеличение активности ряда ферментов. Данные эффекты позволяют эстрадиолу влиять на гормональный гомеостаз и имеют как положительные, так и отрицательные стороны. Из положительных свойств эстрогенов следует также отметить их благоприятное воздействие на метаболизм липидов.
   Отрицательные эффекты эстрогенов связаны с влиянием на свертывающую систему крови, водно-солевой обмен и изменением толерантности к глюкозе. Эстрадиол повышает общий коагуляционный потенциал крови, стимулируя синтез прокоагулянтных факторов свертывания, снижая количество антитромбина III и изменяя агрегацию тромбоцитов. Эстрадиол увеличивает переход жидкости из сосудов в межклеточное пространство, что приводит к уменьшению объема плазмы с компенсаторной задержкой в организме натрия и воды. Эстрогены повышают минералокортикоидную активность коры надпочечников; гиперпродукция альдостерона влечет за собой возрастание гипернатриемии и осмотического давления плазмы крови, увеличение ударного объема сердца и сердечного выброса.
   Отрицательные системные эффекты эстрогенов в совокупности с их высокой пролиферативной активностью в отношении эндометрия и молочных желез ограничивают возможность их применения. Поэтому совершенствование КОК шло по пути уменьшения дозы этинилэстрадиола до минимума, достаточного для контрацептивного эффекта и поддержания пролиферативной активности эндометрия с целью предотвращения межменструальных кровянистых выделений (регуляции цикла).
   Эффекты прогестагенов различаются в зависимости от происхождения и связаны с их способностью ингибировать или активировать рецепторы андрогенов, глюкокортикоидов и минералокортикоидов. Большинство негативных свойств присуще андрогенному эффекту прогестагенов – производных нортестостерона, оказываемому на углеводный и липидный обмен с вытекающими отсюда последствиями в виде нарушения толерантности к глюкозе, увеличения резистентности к инсулину, повышения атеросклеротического потенциала. Анаболическое действие производных андрогенов противоположно преимущественно катаболическому влиянию на все виды обмена эндогенного прогестерона. В процессе эволюции КОК прогестагенные производные нортестостерона становились все более селективными благодаря увеличению сродства к рецепторам прогестерона по сравнению с рецепторами андрогенов, так что последнее поколение этих прогестагенов имеет минимальное андрогенное воздействие, лишенное клинической значимости.
   Способность прогестинов связываться с андрогенными рецепторами послужила основой для создания препаратов, обладающих антиандрогенным потенциалом. Введение этих прогестагенов в состав КОК позволило добиться таких благоприятных неконтрацептивных эффектов, как улучшение состояния кожи, уменьшение гирсутизма, и расширить спектр терапевтических показаний к назначению оральной контрацепции.
   Глюкокортикоидный эффект у прогестагенов выражен слабо, он связан с воздействием на углеводный и водно-солевой обмен. Антиминералокортикоидный эффект также реализуется через изменение водно-солевого баланса, но имеет противоположную направленность, приводя к увеличению диуреза. Механизм этого эффекта состоит в блокировании связывания эндогенного альдостерона с минералокортикоидными рецепторами.
   Чтобы дать положительную либо отрицательную оценку тому или иному эффекту прогестагенов, целесообразно определить наличие данных свойств у эндогенного прогестерона. Помимо естественного секреторно-преобразующего влияния на эндометрий, характерного, разумеется, и для всех прогестагенов, эндогенный прогестерон обладает слабым антиандрогенным и антиминералокортикоидным действием. Будучи гормоном, проявляющим преимущественно катаболический эффект, прогестерон выступает как физиологический антипод тестостерона и эстрадиола. Антиминералокортикоидные свойства гормона реализуются посредством антагонистического взаимодействия с альдостероном. Благодаря особенностям своего действия, прогестерон является не только “гормоном беременности”, но и биологически активным веществом, позволяющим поддерживать оптимальное состояние метаболизма.
   Совершенно очевидно, что наиболее близким к идеалу компонентом орального контрацептива окажется прогестаген, чьи характеристики будут максимально соответствовать свойствам эндогенного прогестерона.
   Прогестаген (дроспиренон), который входит в состав нового КОК, зарегистрированного в России под названием "Ярина", обладает гестагенным, антиандрогенным и антиминералокортикоидным действием. Это позволяет ему осуществлять эффекты, близкие по биологическим свойствам к эндогенному прогестерону.
   Контрацептивная надежность ярины столь же высока, как и надежность других монофазных КОК. Антигонадотропное действие обеспечивается 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона. При достаточно высокой гестагенной активности дроспиренона препарат обеспечивает хороший контроль менструального цикла и обладает теми же неконтрацептивными преимуществами, что и другие КОК, а именно: снижение риска рака яичников и эндометрия, снижение частоты воспалительных заболеваний органов малого таза, уменьшение менструальной кровопотери и риска железодефицитной анемии, уменьшение выраженности дисменореи, тазовых болей, предменструальных симптомов, регуляция функции яичников, профилактика эндометриоза и доброкачественных опухолей молочных желез. Улучшение состояние кожи на фоне приема ярины связано с антиандрогенным эффектом дроспиренона.
   Принципиально важной характеристикой дроспиренона является его способность нивелировать ряд неблагоприятных эффектов этинилэстрадиола при отсутствии негативных андрогензависимых побочных реакций, что значительно повышает приемлемость оральной контрацепции.
   Среди побочных эффектов, приводящих к отказу от приема КОК, выделяют эстрогензависимые и гестагензависимые. К эстрогензависимым побочным реакциям относятся прибавка массы тела, головная боль, артериальная гипертензия, тошнота, головокружение, раздражительность, нагрубание молочных желез, тромбофлебит, лейкорея, хлоазма, судороги ног, метеоризм. Часть этих эффектов полностью или в некоторой степени обусловлены задержкой жидкости. Так, задержка жидкости и натрия в организме вызывает прибавку массы тела, нагрубание молочных желез. Сопутствующая минералокортикоидному эффекту эстрогенов активация ренин-ангиотензиновой системы приводит к повышению уровня артериального давления (АД). Увеличение сосудистого тонуса вместе с задержкой жидкости является одной из причин головной боли. Изменение баланса натрия и калия провоцирует судорожные сокращения поперечнополосатой мускулатуры (судороги икроножных мышц) и дискоординацию гладкой мускулатуры с нарушением перистальтики желудочно-кишечного тракта (тошнота, метеоризм).
   Гестагензависимые побочные реакции включают увеличение массы тела, утомляемость, депрессию, снижение полового влечения, акне, облысение, холестатическую желтуху, цервицит, олигоменорею, приливы, сухость влагалища. Большинство гестагензависимых побочных реакций связано с андрогенным влиянием. Некоторые побочные реакции, например увеличение массы тела, обусловлены и эстрогенным (задержка жидкости), и прогестагенным (анаболический эффект) компонентом КОК.
   Очевидно, что для улучшения переносимости КОК целесообразно использовать прогестагены с минимальным андрогенным или с антиандрогенным потенциалом, но это лишь частично решает проблему. Адекватный контроль эстрогензависимых побочных реакций возможен только при наличии у прогестагена антиминералокортикоидного эффекта, сравнимого с эффектом эндогенного прогестерона.
   Повышение диуреза, увеличение экскреции натрия при приеме дроспиренона связано с тем же механизмом, по которому происходит регуляция водно-солевого обмена прогестероном: антагонизм с альдостероном. Результаты, полученные в исследованиях неконтрацептивных эффектов ярины и посвященных электролитному составу, активности ренин-ангиотензиновой системы и другим показателям водно-солевого обмена, полностью оправдывают ожидания.
   Клинически диуретическое действие препарата приводит к небольшому уменьшению массы тела в течение первых месяцев приема. Потеря массы тела за 6 циклов приема наблюдается у 66% женщин. Одновременно со стабилизацией массы тела на фоне приема ярины отмечается уменьшение частоты напряжения молочных желез, что также связано с выведением избыточной жидкости.
   Благоприятным дополнительным действием ярины оказалось влияние на АД. К сожалению, артериальная гипертензия, возникающая на фоне приема КОК, представляет не столько досадный побочный эффект, сколько реальную угрозу здоровью пациентки, и считается одним из показаний к отмене гормональной контрацепции. Механизмы, приводящие к повышению АД, обусловлены активацией системы ренин-ангиотензин-альдостерон и являются эстрогензависимыми. Эстрадиол и его синтетические аналоги усиливают минералокортикоидную активность коры надпочечников и одновременно увеличивают синтез ангиотензиногена; но антиминералокортикоидный эффект эндогенного прогестерона компенсирует натрийсберегающее действие альдостерона и стабилизирует состояние ренин-ангиотензиновой системы. Благодаря аналогичному воздействию дроспиренона на фоне ярины не наблюдается повышения АД. Это отличает препарат от других КОК, на фоне которых у здоровых женщин отмечается хотя и незначительное, не выходящее за пределы нормы, но достоверное повышение АД.
   Сходство биологических эффектов дроспиренона и эндогенного прогестерона позволяет надеяться на лечебное действие ярины в клинических ситуациях, требующих системного влияния прогестерона. К таким ситуациям относится, в частности, симптоматика предменструального синдрома (ПМС).
   Патогенез ПМС до конца не изучен, но несомненным на данный момент времени считается факт, что первичным звеном, задействованным в патологическом процессе, является гипоталамус. Половые стероиды включены в сложный процесс взаимодействия с нейромедиаторами головного мозга и, таким образом, регулируют многие его функции. Нарушения обмена нейромедиаторов определяют патологическую реакцию центральной нервной системы (ЦНС) на нормальные циклические колебания половых стероидов. Суть этой реакции остается неизвестной и вряд ли в обозримом будущем удастся ее определить, поскольку изучение биохимических процессов в головном мозге человека на данном уровне развития науки невозможно, так же как невозможно создать экспериментальную модель ПМС. Поэтому в лечении ПМС преобладает эмпирический подход, исходящий из симптоматики заболевания.
   Жалобы, определяющие диагноз ПМС, появляются обычно во второй фазе менструального цикла, нарастают к моменту менструации и исчезают либо значительно уменьшаются с ее началом. Среди многочисленных симптомов, характерных для ПМС, выделяют психоэмоциональные, вегетососудистые и метаболические расстройства. Чаще других пациентки с предменструальным синдромом отмечают такие жалобы, как перемены настроения, раздражительность, отеки, повышенный аппетит, напряженность молочных желез.
   Так как ПМС отличается периодичностью симптоматики, обязательной связью с менструациями и чаще встречается при нормальных овуляторных циклах, закономерным направлением в лечении этого заболевания стала попытка подавления овуляторной функции яичников и циклических процессов в репродуктивной системе. У большинства женщин, страдающих ПМС, симптоматика значительно уменьшается или исчезает с наступлением беременности. Поэтому назначение КОК, моделирующих гормональное состояние беременности, гипотетически должно оказать благоприятное воздействие на течение заболевания.
   Действительно, при приеме монофазных КОК ПМС развивается реже, чем в популяции. Но эффективность лечения ПМС с помощью оральных контрацептивов представляется сомнительной. Проблема в том, что наряду с торможением циклических процессов в репродуктивной системе и благоприятным прогестагенным воздействием на гипоталамус и другие образования головного мозга, КОК провоцируют целый ряд эффектов, усугубляющих симптоматику основного заболевания. К ним относится прежде всего задержка жидкости, изменение настроения, головная боль. В случае физиологической беременности вызванный эстрадиолом эффект задержки жидкости и связанные с ним нарушения нивелируются прогестероном; прогестагены же, входящие в состав КОК, не в состоянии обеспечить диуретический эффект эндогенного прогестерона, поэтому "псевдобеременность", смоделированная оральными контрацептивами, отличается от гормонального фона физиологической беременности. Тем не менее ряд авторов отмечают положительный эффект приема КОК при ПМС в виде уменьшения психоэмоциональной симптоматики в 18–33% наблюдений и жалоб, связанных с задержкой жидкости, у 26–37% больных.
   В качестве гормональной терапии ПМС применяется также прогестерон. Основанием для его использования стала симптоматика, связанная с относительным “перевесом” эстрогенных влияний в организме. И хотя гормональные исследования не подтверждают наличие гиперэстрогении у больных ПМС, лечение прогестероном уменьшает количество и выраженность жалоб у 75–80% больных. Наиболее вероятной причиной успешности терапии прогестероном является центральный механизм его действия. Связываясь с рецепторами g-аминомасляной кислоты, натуральный прогестерон инициирует специфические эффекты этого нейромедиатора, общее направление которых можно охарактеризовать как седативное и обезболивающее. Применение прогестерона в клинической практике подтверждает его анксиолитические, гипнотические и противосудорожные свойства. К сожалению, эти свойства прогестерона до сих пор не были обнаружены у прогестагенов, входящих в состав гормональных контрацептивов.
   Одним из важных направлений лечения ПМС является диуретическая терапия. Это направление представляется вполне обоснованным, поскольку в патогенезе заболевания всегда (или почти всегда) лежит задержка жидкости. Поэтому одними из первых в комплексе терапии ПМС стали применяться мочегонные препараты, и бесспорным лидером среди них стал калийсберегающий диуретик спиронолактон, известный в России под торговым названием "Верошпирон". Являясь конкурентным антагонистом альдостерона, спиронолактон увеличивает диурез и экскрецию натрия, что позволяет использовать его в терапевтической клинике у пациентов с артериальной гипертензией и отеками различного происхождения. В процессе использования препарата обнаружились его антиандрогенные свойства, и он стал внедряться в клиническую практику, как препарат для лечения гирсутизма и других проявлений гиперандрогении. Но у молодых женщин с неустойчивым менструальным циклом применение верошпирона ограничивается его побочным эффектом в виде полименореи. Создание дроспиренона, сохраняющего положительные характеристики спиронолактона и имеющего гестагенную активность, решило данную проблему. Сходные терапевтические эффекты спиронолактона и его производного дроспиренона предполагают возможность использования ярины в качестве лечебного препарата у женщин с ПМС или как минимум применение его в качестве наиболее адекватного гормонального контрацептива у данной группы больных.
   Исследования, проведенные в этом направлении, выявили облегчение симптомов ПМС, связанных с задержкой жидкости (нагрубание молочных желез, отеки) и эмоциональными нарушениями, в 66–85% наблюдений, что намного превышает приведенные ранее результаты терапевтической эффективности других КОК. К концу 6-го цикла приема препарата чувство нагрубания молочных желез значительно уменьшается или проходит у 73,4% женщин, отеки – у 52,8% больных. Также было отмечено снижение повышенного аппетита в предменструальную фазу. Несколько неожиданным и пока не объясненным осталось статистически достоверное улучшение психоэмоциональной симптоматики. Очевидно, дроспиренону, первому из прогестагенов, входящих в состав КОК, свойствен эффект прогестерона на ЦНС, описанный выше. Особенности взаимодействия дроспиренона с нейромедиаторами головного мозга еще предстоит изучить. Но каково бы ни было происхождение данного эффекта, в настоящее время ярину следует признать единственным в своем роде оральным контрацептивом, способным улучшать настроение.
   Показательным является тот факт, что достоверное облегчение симптоматики наблюдалось как у женщин, впервые начавших использовать КОК, так и у пациенток, ранее принимавших другой препарат. Это демонстрирует более высокую эффективность ярины по сравнению с КОК, содержащими другие прогестагены, и, безусловно, связано со свойствами дроспиренона, приближающими его к эндогенному прогестерону.
   Назначение ярины при ПМС с лечебной целью предполагает возможность непрерывного или пролонгированного приема препарата с длительностью циклов от 42 до 126 дней. Применение данных режимов позволяет добиться лучших результатов в лечении ПМС по сравнению со стандартным 21-дневным режимом приема. Недостатком пролонгированного приема является повышенная частота нерегулярных кровянистых выделений (около 15%), и, хотя эти выделения не бывают обильными и не требуют дополнительного вмешательства, в каждом индивидуальном случае целесообразно взвешивать пользу ожидаемого лечебного эффекта и риск потенциальных побочных реакций.
   Таким образом, в ярине соединились три направления лечения ПМС: подавление циклических процессов в репродуктивной системе, прогестероноподобное влияние на процессы в ЦНС и диуретическая терапия. По-видимому, это сочетание и определяет эффективность ярины в облегчении симптоматики ПМС.
   Положительные свойства ярины обеспечивают достаточно высокий уровень психологического и физического комфорта во время использования контрацепции. К 6-му месяцу контрацепции индекс хорошего самочувствия по психологическим шкалам возрастает достоверно и весьма существенно. Оценивая свое самочувствие после 6 мес приема препарата, 85% опрошенных женщин заявляют об улучшении или значительном улучшении качества жизни.
   Ярина представляет собой уникальный КОК, удачно сочетающий высокую надежность, благоприятные неконтрацептивные свойства и хорошую переносимость. Особенности препарата определяются дроспиреноном, наиболее близким по биологическим эффектам из всех входящих в состав КОК прогестагенов к эндогенному прогестерону. Ярину можно широко рекомендовать как препарат первого выбора гормональной контрацепции, и в ряде случаев его назначение, несомненно, предпочтительнее других низкодозированных КОК. Препарат целесообразно использовать в качестве орального контрацептива у женщин, страдающих ПМС; дальнейшее изучение свойств ярины, возможно, позволит рекомендовать ее как лечебное средство у данного контингента больных. Одним из показаний к назначению ярины является также плохая переносимость других оральных контрацептивов в связи с задержкой жидкости и обусловленными ею побочными реакциями.
   Ярина знаменует еще один шаг вперед по направлению к созданию идеального контрацептива. Остается надеяться, что замечательные свойства препарата получат заслуженную оценку российских пользователей, а это в свою очередь снизит частоту абортов и позволит улучшить состояние здоровья женского населения нашей страны.



В начало
/media/gynecology/04_04/195.shtml :: Sunday, 31-Oct-2004 15:46:15 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster