Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГИНЕКОЛОГИЯ  
Том 06/N 5/2004 ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Левоноргестрелвыделяющая внутриматочная система как метод лечения гиперполименореи у женщин с миомой матки


В.А.Григорьева, Э.К.Айламазян, М.А.Тарасова, А.Л.Коротеев, М.Чен

НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта РАМН (Санкт-Петербург), Family Health International (CША)

Несмотря на интенсивное развитие эндокринологического направления в гинекологии на протяжении последних десятилетий и общую тенденцию к более широкому внедрению консервативных методов лечения многих гинекологических заболеваний, хирургический метод продолжает оставаться основным в лечении миомы матки [1]. Попытки применения таких лекарственных препаратов, как прогестерон, гестринон и даназол, не подтвердили их эффективность в лечении миомы матки [2, 3]. Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона, приводящие к значительному уменьшению размеров миомы, не могут использоваться длительно из-за выраженных побочных эффектов и рекомендуются в настоящее время в основном для предоперационной подготовки больных с миомой матки [4, 5].
   Контрацептивная левоноргестрелвыделяющая внутриматочная система (ЛНГ ВМС) обладает широким спектром неконтрацептивных эффектов [6], включая возможный ингибирующий эффект на развитие миомы матки. По данным крупномасштабного многоцентрового исследования, у пациенток, использовавших ЛНГ ВМС в качестве метода предохранения от беременности в течение 5 лет, в дальнейшем наблюдалась меньшая частота возникновения миомы матки, а также оперативных вмешательств на матке по сравнению с женщинами, применявшими медьсодержащие ВМС [7]. Результаты других исследований продемонстрировали уменьшение размеров миомы и значительное снижение менструальной кровопотери у женщин, использовавших ЛНГ ВМС с контрацептивной целью [8–10]. В связи с чем можно предположить, что ЛНГ ВМС может успешно использоваться с целью контрацепции и лечения гиперполименореи у женщин с миомой матки.
   Цель исследования состояла в оценке менструальной кровопотери, выраженности железодефицитной анемии, а также размеров миомы матки при применении ЛНГ ВМС в течение года у женщин с миомой матки.

Материалы и методы
   
Обследованы 69 женщин с миомой матки, выбравших ЛНГ ВМС в качестве метода предохранения от беременности. Критериями включения в группу являлись: возраст до 45 лет; наличие миомы матки, размер которой не превышал 12 нед беременности (при наличии одного миоматозного узла его диаметр был не менее 2,5 см, при множественных миоматозных узлах хотя бы один узел не менее 1,5 см в диаметре); отсутствие приема гормональных препаратов в течение 3 циклов до и во время применения ЛНГ ВМС. Критериями исключения служили противопоказания для гормоновыделяющих ВМС согласно медицинским критериям приемлемости Всемирной организации здравоохранения [11] и наличие деформации полости матки, подтвержденной данными зондирования матки, ультразвукового исследования или гистеросальпингографии. Исследование было одобрено этическим комитетом НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта РАМН. Все женщины перед началом исследования подписали добровольное информированное согласие.
   Демографические показатели и исходные данные размера миомы матки, менструальной кровопотери, уровня гемоглобина и сывороточного ферритина определяли у всех пациенток перед введением ВМС. В конце 3, 6 и 12 мес после введения ВМС оценивали: размеры миомы матки, менструальную кровопотерю, уровень гемоглобина в крови и сывороточный ферритин. Введение ЛНГ ВМС ("Мирена", "Лейрас АО", Финляндия) выполняли в течение первых 7 дней менструального цикла. Оценку менструальной кровопотери проводили полуколичественным методом с помощью карт менструальной кровопотери, в которых женщины самостоятельно регистрировали израсходованные гигиенические средства (тампоны, прокладки), а также эпизоды выделения сгустков крови. Данный метод неоднократно успешно использовался для оценки менструальной кровопотери в международных исследованиях [12–14]. Для унификации данных все женщины были обеспечены одинаковыми гигиеническими средствами. Пациентки заполняли карты в течение одного менструального цикла перед введением, а также на протяжении 3, 6 и 12 мес после введения ЛНГ ВМС. Карты менструальной кровопотери оценивали в баллах по специальной шкале. Суммарная за месяц оценка, превышающая 100 баллов, соответствует объему менструальной кровопотери более 80 мл и рассматривается как гиперменорея [15]. На протяжении всего исследования пациентки не использовали лекарственных препаратов для лечения гиперполименореи и анемии.
   Для характеристики размера миомы матки применяли два показателя: объем матки и объем миомы. Ультразвуковое исследование выполняли на аппарате фирмы "Алока" (Токио, Япония) с использованием трансвагинального датчика с частотой 3.5–MHz. Для вычисления объема матки производили измерение максимальных размеров матки и каждого миоматозного узла в трех плоскостях. Индивидуальный объем миомы определяли по формуле, используемой для вычисления объема эллипсоидных опухолей: (4/3)ґ(p)ґ(R1)ґ(R2)ґ(R3), где R1, R2 и R3 являются радиусами каждого из трех измерений матки или миоматозного узла соответственно [16]. В случае наличия множественных миоматозных узлов для вычисления общего объема миомы складывали объемы отдельных узлов. При наличии множественной миомы определяли сумму объемов только трех наибольших узлов.

Результаты
   
Из 69 пациенток, включенных в исследование, 61 наблюдалась в течение 12 мес. Остальные 8 завершили участие в исследовании в более ранние сроки, из них 4 – в связи с экспульсией ВМС, 2 – c нарушением менструального цикла и выраженным нагрубанием молочных желез и 2 пациентки не вернулись на повторные приемы.
   Демографические и исходные клинические показатели представлены в табл. 1. Средний возраст пациенток, принявших участие в исследовании, составил 39±4 года. Подавляющее большинство женщин были замужем (84%) и имели в анамнезе роды (95,6%). Гиперменорея, по данным карт менструальной кровопотери, диагностирована у 38,8% женщин перед началом исследования. У 27,5% пациенток перед введением ЛНГ ВМС уровень гемоглобина был ниже 120 г/л. Уровень сывороточного ферритина ниже 11,0 нг/мл, указывающий на истощение общих запасов железа, установлен у трети пациенток.
   Снижение менструальной кровопотери произошло уже в течение первых 3 мес после введения ЛНГ ВМС: из 26 пациенток с гиперполименореей, выявленной перед началом применения метода, через 3 мес после введения ЛНГ ВМС избыточная кровопотеря сохранялась только у 4. После 12 мес использования гормональной ВМС по данным карт менструальной кровопотери (рис. 1), отмечено уменьшение кровопотери почти в 6 раз по сравнению с исходными данными (p<0,001). Аменорея через 3 мес отмечена у 9,8%, через 6 – у 19,7% и через 12 мес – у 39,3% пациенток.
   Выраженное уменьшение менструальной кровопотери сопровождалось значительным повышением уровней гемоглобина в крови и сывороточного ферритина (рис. 2). Достоверное увеличение среднего уровня гемоглобина в крови отмечено уже через 3 мес после введения ЛНГ ВМС (132±13 и 126±12 г/л соответственно; p<0,001). Значительное превышение исходного уровня гемоглобина в крови сохранялось через 6 (137±10 г/л; p<0,001) и 12 мес после введения ВМС (136±9 г/л; p<0,001). Из 19 пациенток с диагностированной анемией перед началом исследования у 7 уровень гемоглобина в крови оставался менее 120 г/л через 3 мес, у 2 – через 6 мес, и только у 1 пациентки – через 12 мес после введения ЛНГ ВМС. Уровень сывороточного ферритина практически не изменился через 3 мес по сравнению с исходным значением. Однако через 6 и 12 мес от начала применения метода было выявлено достоверное увеличение данного показателя по сравнению с исходным уровнем (32±24 нг/мл; p<0,001 и 41±28 нг/мл; p<0,001 соответственно) (рис. 3). Из 20 женщин, имевших перед началом использования ЛНГ ВМС снижение сывороточного ферритина, его низкий уровень через 3 мес имели только 14, через 6 мес – 7, а через год – только 3 пациентки.
   При наблюдении в течение 12 мес обнаружено статистически значимое уменьшение среднего размера матки (табл. 2). За этот период средний объем матки (исходное значение 138±72 мл) уменьшился до 122±73 мл с (р=0,002). Статистически достоверное уменьшение общего объема миомы наблюдали уже через 6 мес после введения ЛНГ ВМС.
   За год наблюдения ни у одной женщины не наступила беременность. Из побочных эффектов, связанных с ЛНГ ВМС, наиболеее часто встречались нарушение менструального цикла в виде нерегулярных скудных мажущих выделений и нагрубание молочных желез. Данные побочные эффекты не требовали медикаментозной коррекции и, как правило, хорошо переносились пациентками. Только 2 женщины выразили желание прервать использование метода в связи с данными жалобами.   

Таблица 1. Демографические, исходные клинические и лабораторные показатели (n=69)

Показатель

M±SD

Диапазон распределения

Медиана

Возраст, годы

39±4

27–45

40

       

Рост, см

165±5

152–175

164

Масса тела, кг

67±10

48–102

65

Артериальное давление, мм рт. ст.

систолическое

121±13

100–160

120

диастолическое

78±10

60–100

80

Объем матки, мл

138±72

42–407

120

Общий объем узлов, мл

30±29

6–151

21

Менструальная кровопотеря, балл

97±58

20–248

86

Гемоглобин, г/л

126±12

100–148

126

Ферритин, нг/мл

24±23

4–136

19

Таблица 2. Изменение объема матки и общего объема миоматозных узлов до и после введения ЛНГ ВМС

Параметр

До введения

После введения

(n=67)

3 мес (n=56)

6 мес (n=56)

12 мес (n=61)

Объем матки, мл

138±72

131±68

125±58

122±73

   

p=0,009

p=0,006

p=0,002

Общий объем узлов, мл

30±29

27±34

19±21

19±21

 

p=0,10

p<0,0001

p<0,0001

Примечание. p – по сравнению с исходным значением.

Рис. 1. Менструальная кровопотеря перед и после введения ЛНГ ВМС в баллах, по данным карт менструальной кровопотери (КМК).
* – p<0,001 по сравнению с исходным значением.

 

Рис. 2. Уровень гемоглобина перед и после введения ЛНГ ВМС.
* – p<0,001 по сравнению с исходным значением.

 

Рис. 3. Уровень ферритина в сыворотке крови перед и после введения ЛНГ ВМС.
* – p<0,001 по сравнению с исходным значением.

Обсуждение
   
Полученные результаты продемонстрировали выраженный лечебный эффект ЛНГ ВМС для коррекции гиперполименореи у женщин с миомой матки, страдающих обильными менструальными кровотечениями. В многочисленных исследованиях показано, что внутриматочное применение ЛНГ, вызывая выраженную супрессию эндометрия, приводит к значительному уменьшению менструальной кровопотери вплоть до аменореи и является эффективным методом лечения гиперполименореи [17, 18]. В подтверждение этих данных нами было показано существенное уменьшение менструальной кровопотери у женщин с миомой матки уже через 3 мес после начала применения метода. Более того, 40% пациенток отмечали наличие аменореи через год использования ЛНГ ВМС. Очевидно, супрессия пролиферации эндометрия, возникающая в ответ на местное воздействие левоноргестрела [19], является причиной развития аменореи у женщин с миомой матки.
   Уменьшение менструальной кровопотери параллельно сопровождалось стабилизацией гематологических показателей. Концентрация гемоглобина крови значительно возрастала уже через 3 мес после введения ЛНГ ВМС. Уровень сывороточного ферритина достоверно увеличился через 6 мес от начала применения метода. Эти данные свидетельствуют о том, что ЛНГ ВМС является эффективным методом профилактики и лечения железодефицитной анемии, связанной с гиперполименореей у больных с миомой матки. Исследования последних лет продемонстрировали, что эффективность внутриматочного применения ЛНГ сравнима с эффективностью оперативных методов лечения гиперполименореи [20, 21]. Однако по сравнению с хирургическими методами ЛНГ ВМС обладает рядом неоспоримых преимуществ: метод является обратимым и рекомендован для длительного применения.
   Клиническая ценность незначительного, но вместе с тем статистически достоверного уменьшения объема матки и миомы остается спорной. Наши наблюдения подтверждают данные предыдущих исследований, показавших небольшое уменьшение размеров матки на фоне применения ЛНГ ВМС у женщих, страдающих аденомиозом [22, 23]. Однако эти изменения несравнимы с более выраженным уменьшением размеров миомы, возникающим на фоне применения агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона [24, 25] или мифепристона [14].
   Механизм уменьшения размеров матки, увеличенной за счет миомы или аденомиоза, при внутриматочном применении ЛНГ остается неясным. Установлена важная роль пептидных факторов роста и их рецепторов в патогенезе миомы матки. Так, например, доказана роль инсулиноподобного фактора роста I, вырабатываемого в эндометрии, как медиатора эстрогенов, стимулирующих рост миомы матки [26, 27]. Длительное локальное воздействие ЛНГ на эндометрий приводит к ингибиции инсулиноподобного фактора роста I за счет увеличения продукции соответствующего связывающего рецептора [28, 29]. Очевидно, с этим феноменом может быть связано замедление роста опухоли и изменение общих размеров матки. Однако бесспорности этого утверждения противоречат данные, указывающие на возможность стимулирующего воздействия прогестинов на пролиферативную активность миоматозных клеток [30]. Уменьшение размеров миомы могжет быть также связано с изменениями кровотока в маточных артериях: продолжительное внутриматочное выделение ЛНГ увеличивает сопротивление кровотоку в сосудах матки, уменьшая кровоснабжение узлов [31].
   За год наблюдения ни у одной пациентки, принявшей участие в исследовании, не наступила беременность, что свидетельствует о высокой контрацептивной эффективности метода у больных с миомой матки. Правильное положение внутриматочной системы в дне матки является необходимым условием, обеспечивающим надежную контрацептивную защиту [32].   

Заключение
   
Результаты исследования показали, что у женщин с миомой матки применение ЛНГ ВМС является эффективным методом профилактики и лечения избыточной менструальной кровопотери и связанной с ней анемии.   

Литература
1. Савицкий Г.А. Миома матки (проблемы патогенеза и патогенетической терапии). СПб.: Элби, 2000.
2. Farquhar CM, Steiner CA. Hysterectomy rates in the United States 1990–1997. Obstet Gynecol 2002; 99: 229–34.
3. Coutinho EM. Regression of uterine leiomyomas after treatment with gestrinone, an antiestrogen, antiprogesterone. Coutinho EM, Boulanger GA, Goncalves MT. Am J Obstet Gynecol 1986; 155: 761–7.
4. Chavez NF. Medical treatment of uterine fibroids. Chavez NF, Stewart EA. Clin Obstet Gynecol 2001; 44: 372–84.
5. Stovall TG. A randomized trial evaluating leuprolide acetate before hysterectomy as treatment for leiomyomas. Stovall TG, Ling FW, Henry LC, Woodruff MR. Am J Obstet Gynecol 1991; 164: 1420–3.
6. Benagiano G, Kivinen S, Fadini R et al. Zoladex (goserelin acetate) and the anemic patient: results of a multicenter fibroid study. Fertil Steril 1996; 66: 223–9.
7. Hubacher D. Noncontraceptive health benefits of intrauterine devices: a systematic review. Obstet Gynecol Surv 2002; 57: 120–8.
8. Sivin I. Health during prolonged use of levonorgestrel 20 micrograms/d and the copper TCu 380Ag intrauterine contraceptive devices: a multicenter study. International Committee for Contraception Research (ICCR). Fertil Steril 1994; 61: 70–7.
9. Singer A, Ikomi A. Successful treatment of fibroids using an intrauterine progesterone device. Int J Gynecol Obstet 1994; 46: 55.
10. Fong YF. Effect of the levonorgestrel-releasing intrauterine system on uterine myomas in a renal transplant patient. Contraception 1999; 60: 51–3.
11. Starczewski A. Intrauterine therapy with levonorgestrel releasing IUD of women with hypermenorrhea secondary to uterine fibroids. Ginekol Pol 2000; 71: 1221–5.
12. Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use. Geneva: World Health Organization, 2000.
13. Higham JM. Assessment of menstrual blood loss using a pictorial chart. Br J Obstet Gynaecol 1990; 97: 734–9.
14. Murphy AA. Regression of uterine leiomyomata to the antiprogesterone RU486: dose- response effect. Fertil Steril 1995; 64: 187–90.
15. Barrington JW. The levonorgestrel inttrauterine system in the management of menorrhagia. Br J Obstet Gynaecol 1997; 104: 614–6.
16. Stewart A. The effectiveness of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in menorrhagia: a systematic review. BJOG 2001; 108: 74–86.
17. Fedele L. Levonorgestrel-releasing intrauterine device for the treatment of menometrorrhagia in a woman on hemodialysis. N Engl J Med 1999; 341: 541.
18. Luukkainen T. The levonorgestrel intrauterine system: therapeutic aspects. Steroids 2000; 65: 699–702.
19. Pakarinen P. Therapeutic use of the LNG IUS, and counseling. Semin Reprod Med 2001; 19: 365–72.
20. Hurskainen R. Quality of life and cost-effectiveness of levonorgestrel-releasing intrauterine system versus hysterectomy for treatment of menorrhagia: a randomised trial. Hurskainen R, Teperi J, Rissanen P et al. Lancet 2001; 357: 273–7.
21. Istre O. Treatment of menorrhagia with the levonorgestrel intrauterine system versus endometrial resection. Fertil Steril 2001; 76: 304–9.
22. Fong YF. Medical treatment of a grossly enlarged adenomyotic uterus with the levonorgestrel-releasing intrauterine system. Contraception 1999; 60: 173–5.
23. Fedele L. Treatment of adenomyosis-associated menorrhagia with a levonorgestrel- releasing intrauterine device. Fertil Steril 1997; 68: 426–9.
24. Golan A. GnRH analogues in the treatment of uterine fibroids. Hum Reprod 1996; 11 (Suppl. 3): 33–41.
25. Adamson GD. Treatment of uterine fibroids: current findings with gonadotropin-releasing hormone agonists. Am J Obstet Gynecol 1992; 166: 746–51.
26. Vollenhoven BJ. Uterine fibroids: a clinical review/Vollenhoven BJ, Lawrence AS, Healy DL. Br J Obstet Gynaecol 1990; 97: 285–98.
27. Giudice LC. Insulin-like growth factor (IGF), IGF binding protein (IGFBP), and IGF receptor gene expression and IGFBP synthesis in human uterine leiomyomata. Hum Reprod 1993; 8: 1796–806.
28. Rutanen EM. mRNA expression of insulin-like growth factor-I (IGF-I) is suppressed and those of IGF-II and IGF-binding protein-1 are constantly expressed in the endometrium during use of an intrauterine levonorgestrel system. Mol Hum Reprod 1997; 3: 749–54.
29. Pekonen F. Intrauterine progestin induces continuous insulin-like growth factor-binding protein-1 production in the human endometrium. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75: 660–4.
30. Maruo T. Effects of progesterone on uterine leiomyoma growth and apoptosis. Steroids 2000; 65: 585–92.
31. Jarvela I. The effect of a levonorgestrel-releasing intrauterine system on uterine artery blood flow, hormone concentrations and ovarian cyst formation in fertile women. Hum Reprod 1998; 13: 3379–83.
32. Sturridge F. A risk-benefit assessment of the levonorgestrel-releasing intrauterine system. Drug Saf 1996; 15: 430–40.



В начало
/media/gynecology/04_05/245.shtml :: Sunday, 13-Mar-2005 20:32:05 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster