Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГИНЕКОЛОГИЯ  
Том 06/N 5/2004 ПАТОЛОГИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

Прерывание беременности в I триместре с помощью препарата "Мифепристон"


А.А.Куземин, Д.В.Жердев

ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии (дир. – акад. РАМН, проф. В.И.Кулаков) РАМН, Москва

В настоящее время основной задачей акушеров-гинекологов является сохранение репродуктивного здоровья женщины. Несмотря на большое распространение современных способов контрацепции, проблема непланируемой беременности остается актуальной для современной женщины.
   Даже правильно произведенный хирургический аборт способен нанести большой вред организму женщины, но, к сожалению, до настоящего времени аборты остаются ведущим методом планирования семьи в нашей стране, хотя их количество и имеет тенденцию к снижению [1].
   Альтернативу хирургическому прерыванию беременности представляет медикаментозный аборт. Медицинская наука предлагает различные схемы применения тех или иных препаратов для прерывания беременности без хирургического вмешательства или облегчающих его производство, а следовательно, и снижающих риск осложнений [2–6].
   Одним из наиболее эффективных препаратов, используемых для осуществления медикаментозного аборта как альтернативы хирургическому вмешательству, является мифепристон. Исследовательским центром Романвиля во Франции в 70-е годы была начата программа исследования стероидов с антигормональным действием. В 1980 г. исследования компании "Roussel Uclaf" привели к созданию мифепристона (RU 486, мифегин), который представляет собой синтетический стероидный препарат для перорального применения, являющийся антагонистом прогестерона и глюкокортикоидов.
   Из-за уникальной способности связываться с внутриклеточными рецепторами прогестерона антипрогестины являются его ингибитором и проявляют сильные антипрогестагенные свойства [7].
   Обнаружено также, что мифепристон в больших дозах обладает антиглюкокортикоидной активностью, есть данные о его антиэстрогенной [8–10] и антиандрогенной активности [11].
   Блокада рецепторов прогестерона приводит к разрушению материнских капилляров в отпадающей оболочке (Johannisson и соавт., 1989), синтезу простагландинов в эпителии децидуальных желез (Smith, Kelly, 1987) и угнетению простагландиндегидрогеназы (Cheng и соавт., 1993). Возросшие в результате этого концентрации простагландинов индуцируют сокращения матки [8]. Изменения, происходящие в отторгающейся ткани эндометрия, напоминают те, что имеются при воспалении, и сопровождаются дополнительным высвобождением простагландинов. Подобные изменения происходят и в шейке матки, но концентрации простагландина Е не увеличиваются в тканях шейки матки, а ее созревание не блокируется нестероидными противовоспалительными средствами. Это объясняется увеличением количества рецепторов простагландина под влиянием мифепристона в цервикальных тканях. Началу сокращений матки предшествует размягчение и расширение шейки матки (ВОЗ, 1990). Перечисленные изменения имеют сложный характер и до конца не выяснены. Благодаря своему действию на эндометрий, миометрий и шейку матки мифепристон нашел применение для прерывания беременности сроком до 6 нед в сочетании с аналогом простагландина.
   В настоящее время накоплен большой клинический опыт медикаментозного прерывания беременности с применением мифепристона во многих странах: Франция, Австрия, Бельгия, Китай, Дания, Финляндия, Германия, Греция, Индия, Израиль, Нидерланды, Норвегия, Россия, Южная Африка, Испания, Швеция, Тайвань, Тунис, Великобритания, Украина, США и др. [3, 6, 12–14].   

Применение мифепристона в I триместре беременности
   
В различных клиниках мира после создания мифепристона проводились исследования для определения наиболее эффективной и безопасной схемы применения препарата для прерывания беременности в I триместре как альтернативы хирургическому вмешательству.
   В 1993 г. Peyron и соавт. [3] опубликовали первые клинические исследования с применением дозировки 600 мг мифепристона с последующим назначением через 36–48 ч 400 мкг мизопростола (перорально) у 488 женщин с 49 днями и менее беременности. Эффективность данного метода без хирургического вмешательства составила 97%. В 1998 г. в США Spitz и соавт. [13] сообщили о результатах аналогичного многоцентрового исследования. Эффективность метода с применением 600 мг мифепристона в комбинации с 400 мкг простагландина составила 92% у 827 женщин с 49 днями и менее беременности. По данным НЦАГиП РАМН, эффективность данной схемы при сроках 49 дней и менее беременности составила 98% (исследование проведено у 527 женщин).
   Применение более низких дозировок мифепристона (200 мг) демонстрирует нормальное завершение аборта в сравнении с дозировкой 600 мг. Данные многоцентрового исследования, проведенного у 1589 беременных женщин в 17 клиниках мира в период с 1999 по 2000 г., показали одинаковую эффективность однократного применения 200 мг и 600 мг мифепристона в сочетании с пероральным назначением мизопростола в дозе 400 мкг [15, 16].

Стандартные рекомендации
   
Мифепристон следует использовать под наблюдением специалиста с учетом срока беременности, данных УЗИ органов малого таза, определением концентрации b-ХГ крови и исключением диагноза внематочной беременности. Необходимо учитывать относительные и абсолютные противопоказания к использованию мифепристона и мизопростола.
   Абсолютные противопоказания:
   • внематочная беременность или подозрение на внематочную беременность
   • надпочечниковая недостаточность
   • длительная кортикостероидная терапия
   • нарушение свертывающей системы крови
   • декомпенсированная форма сахарного диабета
   • почечная и печеночная недостаточность
   • история аллергии на мифепристон, мизопростол
   • антикоагулянтная терапия
   • миома матки больших размеров
   Относительные противопоказания:
   • миома матки малых размеров
   • наличие рубца на матке (после оперативных вмешательств)
   • беременность на фоне внутриматочной контрацепции
   • бронхиальная астма и другие бронхообструктивные заболевания
   • сердечно-сосудистые заболевания (гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца)
   Динамическое наблюдение за состоянием пациентки в процессе медикаментозного прерывания беременности включает 3 контрольных визита.
   Рекомендации и применение препарата возможны в первый день при условии наличия результатов необходимых методов обследования.
   I визит (день 1)
   Беседа с пациенткой и выбор оптимального метода прерывания беременности, информирование пациентки о данном методе прерывания беременности и механизме действия препарата, клиническом течении аборта, возможных побочных эффектах и осложнениях, оформление необходимой документации (амбулаторная карта, бланк информированного согласия).
   Рекомендуемое обследование перед прерыванием беременности включает в себя: общий анализ крови, ВИЧ, RW, гепатиты, гемостазиограмму, определение группы крови и Rh-фактора, УЗИ органов малого таза (уточнение срока беременности и локализации плодного яйца), определение концентрации b-ХГ в сыворотке крови, мазок на степень чистоты влагалища.
   Прием 600 мг мифепристона (3 таблетки по 200 мг). При Rh-отрицательной крови необходимо введение антирезус-иммуноглобулина до приема мизопростола. Динамическое наблюдение за пациенткой в течение 2 ч.
   II визит (день 3)
   Пациентка посещает клинику для оценки вероятности прерывания беременности по клиническим и ультрасонографическим данным, так как у 2–5% пациенток не возможен аборт после приема мифепристона [3, 12, 17].
   Если аборт не произошел, пациентке назначают 400 мкг мизопростола (сайтотек) и проводят наблюдение в течение 3 ч.
   III визит (день 14)
   Проводится клиническая и ультрасонографическая оценка эффективности медикаментозного метода прерывания беременности.
   Критерии эффективности включают в себя: отсутствие плодного яйца или его элементов в полости матки, снижение концентрации b-ХГ в сыворотке крови, нормальные размеры матки, отсутствие болезненных ощущений, возможны незначительные слизисто-кровяные выделения.
   Клинически медикаментозный аборт проявляется:
   • появлением тянущих болей внизу живота, как правило, несильных и легко переносимых пациенткой;
   • кровяными выделениями из половых путей (во время аборта кровяные выделения по обильности соответствуют месячным или немного их превосходят);
   • послеабортный период может характеризоваться кровянистыми выделениями из половых путей.
   Во время экспульсии плодного яйца могут отмечаться схваткообразные боли и усиление кровянистых выделений.
   После экспульсии плодного яйца кровянистые выделения продолжаются от 9–13 дней [6, 17]. В редких случаях кровотечение продолжается до 67 дней после полного медикаментозного аборта [1, 5].   

Результаты собственных исследований клинических испытаний препарата “Мифепристон”
   
В НЦАГиП РАМН в рамках клинических испытаний проводилось исследование по оценке эффективности и безопасности применения препарата "Мифепристон" (фирма-производитель ЗАО "Мир-Фарма", Россия), для прерывания беременности ранних сроков.
   Критериями включения в исследование явились:
   • ранняя маточная беременность (до 5 нед), подтвержденная данными УЗИ, содержанием b-ХГ в периферической крови;
   • аменорея не более 42 дней с 1-го дня последней менструации;
   • размеры матки, соответствующие предполагаемому сроку беременности (до 5 нед).
   Эффективность метода оценивалась по данным клинического обследования, гинекологического осмотра, УЗ-исследования, содержания b-ХГ, гемоглобина в периферической крови в динамике через 1 и 2 нед после приема препарата, а также по данным клинического наблюдения в течение первых 2 менструальных циклов.
   Препарат "Мифепристон" был применен с целью прерывания беременности раннего срока у 90 пациенток в возрасте от 17 до 43 лет. У 88 из 90 женщин произошел полный выкидыш, что составило 96,6%. Выкидыш протекал по типу менструальноподобной реакции, кровянистые выделения появились через 24–48 ч (в среднем 32,1±2,5 ч) от момента приема, продолжительностью от 5 до 21 дня (в среднем 8,5±2,1 дня). У большинства пациенток (64 из 88) интенсивность кровянистых выделений была равной обычной менструации или незначительно превышала ее объем.
   У 24 из 88 пациенток интенсивность кровотечения в первые 3–4 дня была больше, чем обычная менструация, в связи с чем проводилась дополнительная гемостатическая терапия в виде назначения кровоостанавливающих и сокращающих средств (викасол, дицинон, окситоцин, отвар крапивы, водяной перец).
   Пo данным УЗИ в динамике у всех 88 пациенток к моменту 1-го контрольного осмотра (через 7–10 дней) плодное яйцо в полости матки не определялось.
   Определение b-ХГ в крови до и в динамике прерывания беременности показало, что после приема препарата через 7–10 дней у всех 88 пациенток b-ХГ снижается более чем в 10 раз, а к моменту 2-го контрольного осмотра (через 14–16 дней) уровень b-ХГ в крови менее 20 MЕ/л, что свидетельствует об эффективности действия препарата. Статистически достоверного снижения уровня гемоглобина в крови ни у одной из обследуемых пациенток не было отмечено. Уровень гемоглобина в крови до и после прерывания беременности составил 120,1±2,1 и 114,0±2,5 г/л соответственно.
   Большинство пациенток (60 из 88) в динамике медикаментозною аборта с помощью препарата "Мифепристон" не предъявляли никаких жалоб. У 28 пациенток отмечены умеренные абдоминальные боли, в связи с чем назначены обезболивающие препараты (анальгин).
   Побочные реакции в виде эпизодической, незначительной тошноты, слабости, легкого головокружения были отмечены только у 11 пациенток.
   У 2 из 90 пациенток препарат оказался неэффективным: у 1 пациентки беременность продолжала прогрессировать, у 1 пациентки выявлены остатки плодного яйца, что было подтверждено данными УЗИ и динамикой снижения b-ХГ крови, в связи с чем у них была произведена ручная вакуум-аспирация, выскабливание полости матки (кюретаж).
   Пo данным динамического наблюдения, в течение первых 2 менструальных циклов после медикаментозного аборта у большинства пациенток (64 из 88) уже в первом цикле отмечено восстановление овуляторного менструального цикла. Второй менструальный цикл у всех пациенток был двухфазный.
   Таким образом, на основании проведенного исследования можно сделать вывод о том, что препарат "Мифепристон" является высокоэффективным (96,6%) и безопасным средством для прерывания беременности раннего срока (до 6 нед).   

Взаимодействие мифепристона с другими лекарственными препаратами
   
Из данных литературы известно, что препараты кетоконазол, интроканазол и эритромицин могут замедлять метаболизм мифепристона, повышая его концентрацию в сыворотке крови [18]. Такие препараты, как рифампин, дексаметазон, фенобарбитал и карбамазепин, снижают его концентрацию в сыворотке крови. Также отмечается снижение эффективности мифепристона при применении с нестероидными противовоспалительными средствами.
   Таким образом, в мировой литературе накоплен достаточно большой клинический опыт применения мифепристона в различных дозах применения для прерывания беременности ранних сроков. Вместе с тем в нашей стране эти исследования еще не получили достаточного развития и имеется лишь небольшое количество публикаций (В.Г.Абашин и соавт., 2000; А.С.Петросян и соавт., 2000) и сведений о клиническом применении и фармакокинетике этого препарата.
   В настоящее время еще предстоит определить оптимальную дозу мифепристона, а также наиболее эффективного простагландина у женщин с различными сроками беременности.   

Литература
1. Абашин В.Г. Прерывание беременности в I триместре препаратом мифегин. Акуш. и гин. 2000; 6: 40–3.
2. Кулаков В.И Планирование семьи в России: идеология и стратегия. Планирование семьи. 1997; 1: 12–3.
3. HeikinheimoO. Clinical pharmacokinetics of mifepristone. Clin pharmakokinet 1997; 33: 7–17.
4. McDonnel DP. Unraveling the human progesterone receptor signal yransduction pathways (insight into antiprogestin action. Trends Enducrinol Metah 1995; 6: 133–8.
5. Urquhart DR, Templeton AA, Shinewi F. The efficacy and tolerance of mifepristone and prostaglandin in termination of pregnancy of less than 63 days gestation: UK Multicentre Studi. Final Results. Contraception 1997; 55: 1–5.
6. WHO. Pregnancy termination with mifepristone and gemeprost: a multicentre comparison between repeated doses and a single dose of mifepristone. Fertil Sferil 1991; 56: 32–40.
7. Brogden RN, Goa KL, Faulds D. Mifepristone: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetics properties and therapeutic potencial. Drug 1993; 45: 384–409.
8. Aubeny E, Peyron R, Tuprin CL et al. Termination of early pregnancy (up to 63 days of amenorrhea) with mifepristone and increasing doses of misoprostol. Int J Fertil Menopausal Stud 1995; 40 (Suppl. 2): 85–91.
9. Caristed-Duke Y et al. The steroid/thyroid Hormone Receptor Family and Gene Regulation. Basel Boston, 1987.
10. Spitz IM, Bardin CW, Benton L, Robbins A. Early pregnancy termination with mifepristone and the orally active prostaglandin misoprostol. N Engl J Med 1998; 176: 1241–7.
11. Aubeny E, Chatellier G. A randomized comparison of mifepristone and self-administered oral or vaginal misoprostol for early abortion. Eur J Contracepl Reprod. Health care 2000; 5: 171–6.
12. Гусева Е.Н., Абрамченко В.В., Курчишвили В.И., Карпов А.Б. Применение мифепристона для искусственного прерывания беременности ранних сроков. Акуш. и гин. 2004; 5: 41–2.
13. Robbins A, Spitz IM. Mifepristone: clinical pharmacology. Clin Obstet Gynecol 1996; 39: 436–50.
14. Spitz M, Bardin CW. Mifepristone (RU486) – a modulator ofprogestin and antiglucocorticoid action. N Engl J Med 1993; 329: 404–12.
15. Spitz M, Croxatto HB, Robbins A. Antiprogestin: mechanism of action and contraceptive potencial. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1996; 36: 47–81.
16. WHO. Comparison of two doses of mifepristone in combination with misoprostol for early medical abortion: a randomised trial. Br J Obstet Gynaecol 2000; 107: 524–30.
17. Schaff EA, Eisinger SH, Stadalius LS et al. Vaginal misoprostol administered at home after mifepristone (RU486) for abortion. Fam Pracl 1997; 44: 353–40.
18. Bygdeman M, Swahn ML. Progesterone receptor blocade – effect on uterine contractility and early pregnancy. Contraception 1985; 32: 45–51.
21. WHO. Termination of pregnancy with reduced doses mifepristone. BMJ 1993; 307: 532–7.
22. Winikoff B, Sivin I, Coyaji KJ, Caberaz E et al. The acceptability of medical abortion in China, Cuba and India. Int Fam Plan Perspect 1997; 23: 73–8.



В начало
/media/gynecology/04_05/272.shtml :: Sunday, 13-Mar-2005 20:32:14 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster