Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГИНЕКОЛОГИЯ  
Том 06/N 6/2004 ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Контрацептивная и лечебная эффективность "Ярины" у женщин с предменструальным синдромом


И.В.Кузнецова, Л.В.Сумятина

Кафедра акушерства и гинекологии (зав. – проф. Н.М.Подзолкова) Российской медицинской академии последипломного образования, Москва

Предменструальный синдром (ПМС) – одно из самых распространенных заболеваний репродуктивного возраста. ПМС характеризуется циклически повторяющейся симптоматикой соматических и психоэмоциональных нарушений, которые появляются во время лютеиновой фазы цикла и исчезают в течение первых дней менструации. Диагноз ПМС правомочен, если тяжесть симптомов нарушает привычный образ жизни пациентки, а также ее взаимоотношения с окружающими, поэтому среди множества женщин, отмечающих циклические колебания настроения и самочувствия, диагноз ПМС ставится только при соблюдении указанных условий, и в этом случае частота его составляет около 25%.
   Наличие циклических повторов симптоматики гипотетически предполагает связь предменструальных жалоб с гормональными колебаниями в течение менструального цикла. Поэтому на протяжении многих лет ведутся поиски причинной взаимосвязи гормонов и тяжести разнообразных проявлений заболевания [1].
   Предположение о связи ПМС с циклическими колебаниями эстрадиола и прогестерона основано на уменьшении выраженности симптоматики после овариэктомии или подавлении овуляции. Несмотря на популярность теории “прогестероновой недостаточности”, данные относительно уровня прогестерона при ПМС неоднозначны [2].
   Современная гипотеза этиологии ПМС предполагает, что заболевание возникает скорее на фоне нормальной функции яичников, чем при гормональном дисбалансе, и что этот синдром может быть результатом целой цепи психоэндокринных событий, триггером которых является овуляция [3]. Предполагается, что женщины с ПМС отличаются от здоровых женщин метаболизмом прогестерона и ответом мозга на колебания уровня прогестерона и его метаболитов [4].
   Целью лекарственной терапии ПМС является уменьшение его симптоматики, и на настоящий момент патогенетически обоснованного метода лечения данного симптомокомплекса не существует: в зависимости от преобладания тех или иных патологических проявлений применяются различные лекарственные препараты. Основными направлениями медикаментозных воздействий при этом считаются использование диуретиков (спиронолактон), психотропная терапия (антидепрессанты, анксиолитики), подавление овуляции. Лечебная эффективность этих видов терапии варьирует в очень широких пределах, причиной чего являются не только особенности планирования клинического эксперимента, но и разнообразие “ответов” крайне разнородной клинической симптоматики. Например, при лечении агонистами гонадолиберина выраженность соматической симптоматики снижается, но тяжесть депрессивных проявлений имеет тенденцию к увеличению. Психотропные препараты (флуоксетин, алпрозалам) эффективны в купировании аффективной симптоматики и ряда вегетативных жалоб, но потенциальная возможность побочных эффектов ограничивает длительность этого вида лечения.
   Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) применяются у больных ПМС с целью подавления овуляции, вслед за которым ожидается облегчение клинической симптоматики. К сожалению, ожидания оправдываются не полностью. Отчасти это обусловлено тем, что ряд побочных эффектов КОК (нагрубание молочных желез, задержка жидкости, колебания настроения и др.) весьма сходны с симптомами ПМС. В результате лечение редко приводит к исчезновению беспокоящих женщину патологических проявлений, обычно наблюдается лишь некоторое “смягчение” симптоматики. В настоящее время КОК практически не назначаются как самостоятельное средство лечения ПМС, а используются в тех случаях, когда пациентка наряду с лечебными целями ставит вопрос о контрацепции.
   Появление на фармацевтическом рынке орального контрацептива “Ярина”, содержащего в качестве гестагенного компонента производное спиронолактона дроспиренон, требует нового исследования эффективности КОК, поскольку данный препарат удачно сочетает в себе благоприятное действие антагониста альдостерона и подавление овуляции. Поэтому целью настоящего исследования явилась оценка контрацептивной и лечебной эффективности препарата “Ярина” у женщин с ПМС.   

Материалы и методы
   
Мы включили в данное исследование 38 женщин, страдающих ПМС и нуждающихся в контрацепции, в возрасте от 19 до 38 лет. У всех женщин отмечались симптомы ПМС. У всех менархе наступило вовремя и нарушений менструальной функции не наблюдалось. У каждой из пациенток отмечался по крайней мере один симптом соматических и один симптом психоэмоциональных нарушений, которые появлялись в течение последних пяти дней менструального цикла и исчезали в течение первых дней менструации.
   Пациентки, включенные в исследование, не имели в анамнезе психических заболеваний, никто из них не наблюдался у психиатра и не получал гормональной терапии и иной терапии ПМС по крайней мере 4 мес до начала исследования. Всем было проведено УЗИ органов малого таза. Овуляция подтверждалась по повышению уровня прогестерона за 6–8 дней до предполагаемой менструации. Женщин, имевших на момент обследования неопластические процессы, заболевания печени, сахарный диабет, ожирение, другую эндокринную патологию, артериальную гипертензию, тромботические осложнения в анамнезе, из исследования исключали.
   Оценку циклических симптомов проводили с помощью заполнения “календаря предменструального наблюдения” в течение 3 циклов для идентификации циклической природы и тяжести нарушений [5]. Этот календарь включает 10 наиболее распространенных соматических и 12 наиболее распространенных психоэмоциональных симптомов ПМС. Каждая пациентка оценивает тяжесть каждого симптома ежедневно по 4-балльной шкале, исходя из степени нарушения привычного образа жизни данным симптомом. Шкала фолликулярной фазы суммируется по ответам на 3–9-й дни цикла, шкала лютеиновой фазы – по ответам за 7 последних дней цикла. Чтобы подтвердить ПМС, общая сумма баллов фолликулярной фазы должна составить менее 40, а лютеиновой фазы – более 42 баллов. Именно такая сумма получена в каждом цикле у каждой из 38 пациенток. Симптомы ПМС представлены в табл. 1.
   Всем пациенткам с ПМС был назначен препарат “Ярина” (“Schering”, Германия), содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона. Прием препарата продолжался в течение 6 мес в циклическом 21-дневном режиме.
   Динамическое наблюдение включало заполнение календаря предменструальных симптомов, осмотр с измерением массы тела и проведением УЗИ органов малого таза.
   После окончания исследования был проведен статистический анализ полученных результатов. Количественные данные обработаны методами описательной статистики и представлены в виде среднего ± стандартного отклонения. Для оценки внутригрупповой динамики количественных показателей использовали критерий Стьюдента. Динамику внутригрупповой частоты симптомов оценивали с помощью критерия c2. За уровень статистической значимости принимали p<0,05.   

Результаты и обсуждение
   
Все принятые в исследование пациентки завершили его полностью.
   Средний возраст пациенток составил 29,2±2,3 года. У 35 (92,1%) женщин в анамнезе были беременности. Средняя длительность течения ПМС составила 7,1±3,0 года. Появление симптомов ПМС отмечено за 6–10 дней до начала менструации. Наиболее часто встречались болезненность и нагрубание молочных желез (84,2% больных), раздражительность (73,6%), метеоризм (68,4%), эмоциональная лабильность (65,7%), плаксивость (63,2%), депрессия (57,9%), повышение аппетита (52,6%), утомляемость, слабость (50%), отеки (50%).
   В течение 6-месячного курса терапии оценку эффективности лечения проводили с помощью заполнения “календаря предменструального наблюдения”, а также по динамике уменьшения предменструальной симптоматики.
   Динамика средних показателей шкалы календаря представлена в табл. 2.
   По результатам подсчета сумма баллов фолликулярной фазы не превышала 40, и средняя величина суммы баллов в процессе приема “Ярины” существенно не изменилась. Достоверное снижение суммарной оценки предменструальных симптомов уже на 3-м месяце лечения свидетельствовало об уменьшении выраженности патологических проявлений. На 6-м месяце лечения сумма баллов, превышающая 42, сохранилась только у 4 женщин, но и у них отмечено значительное уменьшение данного показателя. Оценка самочувствия в фолликулярной и лютеиновой фазе достоверно различалась до лечения и на фоне проведения 3-месячного курса терапии (p<0,01). На 6-м месяце лечения достоверных отличий показателей самочувствия между фазами менструального цикла выявлено не было.
   Таким образом, количественная оценка симптомов ПМС продемонстрировала высокую лечебную эффективность “Ярины”.
   Частота основных проявлений ПМС также существенно снизилась (табл. 3).
   При анализе отдельных симптомов ПМС обращали на себя внимание особенности спектра клинических эффектов “Ярины”.
   Задержка жидкости является одним из элементов патогенеза ПМС и обусловливает часть его симптомов [6]. К сожалению, применение КОК только отчасти способно улучшить симптоматику, связанную с задержкой жидкости, поскольку этинилэстрадиол, входящий в состав этих препаратов, повышает активность ренин-ангиотензиновой системы, блокируя вывод натрия и воды из организма. Дроспиренон благодаря своему антиминералокортикоидному действию нивелирует неблагоприятный эффект этинилэстрадиола, что выражается в достоверном снижении частоты жалоб на отеки уже в 3-м цикле лечения. Напряженность и боли в молочных железах купируются несколько медленнее. Это связано, вероятно, с тем, что в структуру причин масталгии и мастодинии входят кроме задержки жидкости и другие факторы, такие как повышение синтеза простагландинов, гиперпролактинемия и пр. [7]. Тем не менее к 6-му циклу приема “Ярины” отмечено достоверное уменьшение частоты масталгии и мастодинии. Следует также отметить, что снижается оценка тяжести перечисленных симптомов; как это выразила одна из пациенток: “Отеки есть, но они меня не беспокоят”.

Таблица 1. Симптомы ПМС

Психоэмоциональные

Соматические

Беспокойство, тревожность

Метеоризм

Депрессия

Отечность

Раздражительность

Боли, нагрубание молочных желез

Эмоциональная лабильность

Приливы жара, потливость

Слабость, утомляемость, сонливость

Тошнота, рвота, запоры, диспепсия

Булимия

Тахикардия, кардиалгии

Агрессивность

Повышение чувствительности (кожной, обонятельной и др.)

Плаксивость

Головные боли

Нарушения концентрации (внимания)

Кожные высыпания, угревая сыпь

Снижение памяти

Головокружение

Эмоциональная изоляция

 

Повышение аппетита

 

Таблица 2. Средний балл оценки предменструальных симптомов

Период

Фолликулярная фаза

Лютеиновая фаза

Достоверность различий*

До лечения

31,5±5,5

86,5±14,6

3-й месяц лечения

28,9±3,5

51,3±6,3

p<0,01

6-й месяц лечения

29,5±2,1

36,4±6,1

p<0,01

*Определяется достоверность различий между показателями лютеиновой фазы до лечения и на фоне лечения.

Таблица 3. Частота некоторых симптомов ПМС (в%) на фоне проведения лечения

Симптомы ПМС

До лечения

3-й месяц лечения

6-й месяц лечения

Эмоциональная лабильность

65,7

50

26,3***

Плаксивость

63,2

47,4

23,6***

Депрессия

57,9

36,8*

15,8***

Раздражительность

73,6

55,2

34,2**

Повышенный аппетит

52,6

34,2*

18,4***

Булимия

18,4

10,5**

5,3***

Тревожность

44,7

31,6

23,6**

Гиперчувствительность

42,1

28,9*

21,1**

Агрессивность

42,1

31,6

15,8***

Утомляемость

50

23,6**

18,4***

Масталгии

84,2

60,5

26,3***

Вздутие живота

68,4

44,7*

28,9***

Отечность

50

28,9*

23,6**

Тахикардия

42,1

26,3*

18,4**

Потливость

39,5

26,3*

5,3***

Угревая сыпь

34,2

18,4**

7,9***

Головная боль

28,9

21,1

18,4*

Головокружение

36,8

23,6*

15,8***

Тошнота, рвота

15,8

10,5*

5,3***

Примечание. * – достоверность различий между исходными данными и параметрами, полученными на фоне лечения при p<0,05, ** – p<0,01, *** – p<0,001.

   Частой причиной отказа от приема КОК является увеличение массы тела. Это особенно актуально у женщин с ПМС, так как повышение массы тела в связи с отеками либо повышением аппетита, либо приступами булимии – одна из проблем данного контингента больных. На фоне применения “Ярины” прибавка массы тела на 2,1–2,5 кг к 6-му месяцу приема отмечена у 3 (7,9%) больных. Снижение массы тела к 6-му месяцу приема препарата более чем на 2 кг (2,3–2,9 кг) зафиксировано у 8 (21,1%) пациенток. Данный эффект ярины, безусловно, связан с антиминералокортикоидным действием дроспиренона, препятствующим накоплению жидкости. КОК, в том числе и микродозированные, содержащие другие прогестагены, в лучшем случае не вызывают увеличения массы тела, но неспособны привести к ее снижению [8].
   Угревая сыпь в лютеиновой фазе цикла является одним из проявлений ПМС. Не исключено, что причина этого симптома заключается в изменении соотношения прогестерона и свободных фракций андрогенов в лютеиновой фазе цикла [9]. Антиандрогенная активность дроспиренона позволяет достичь значительного лечебного эффекта в отношении угревой сыпи: на 6-й месяц лечения сохранение кожных высыпаний отметили только 2 пациентки.
   Психоэмоциональные симптомы ПМС представляют особую терапевтическую проблему. Психотропные препараты, купируя аффективную симптоматику, могут провоцировать некоторые соматические жалобы. Кроме того, не рекомендуется назначение длительных курсов данной терапии. Гормональные препараты, в том числе оральные контрацептивы и прогестерон, далеко не всегда способны позитивно повлиять на изменения настроения, депрессивные или тревожные состояния.
   Уникальной особенностью ярины следует считать достоверное улучшение аффективной симптоматики. В настоящее время сложно объяснить этот феномен, но, вероятно, дроспиренон способен взаимодействовать с рецепторами метаболитов прогестерона, снижение уровня которых создает в центральной нервной системе характерный предменструальный “срыв” [9, 10]. Антиандрогенная активность дроспиренона также может внести свой вклад в улучшение аффективной симптоматики, поскольку с повышенным в лютеиновой фазе уровнем андрогенов связывают такие проявления ПМС, как агрессивность и раздражительность [11].
   Дополнительным лечебным эффектом ярины является снижение частоты и тяжести дисменореи. Дисменорея не рассматривается как симптом ПМС, но лечебная тактика этих двух состояний во многом сходна. Жалобы на болезненные менструации отмечали 4 (10,5%) больных, к 6-му месяцу лечения дисменорея слабой степени выраженности сохранялась только у 1 пациентки (2,6%).
   Одновременно проводили оценку контрацептивной эффективности “Ярины”. При ультразвуковом мониторинге полное подавление овуляции и фолликулогенеза отмечено у 30 (78,9%) женщин; у 8 (21,1%) наблюдали развитие фолликула до максимальных размеров 12 мм, но овуляции не зарегистрировано ни в одном случае. За 6 мес не отмечено ни одной беременности. Начиная с 3-го цикла приема препарата толщина эндометрия не превышала 5 мм вне зависимости от дня проведения УЗИ. Таким образом, контрацептивную эффективность препарата можно оценить как высокую и сравнимую с контрацептивной эффективностью других комбинированных оральных противозачаточных средств.
   Основной побочный эффект ярины – межменструальные кровянистые выделения – встречались с частотой 28,9% в 1-м цикле приема; уже во 2-м цикле частота их снизилась до 13,2%, а в 4–6-м циклах незначительные “мажущие” кровянистые выделения отметили только 3 (7,9%) женщины. Ни в одном случае межменструальные кровянистые выделения не повлияли на приверженность пациенток данному препарату, приемлемость которого, бесспорно, повышают его неконтрацептивные эффекты.   

Выводы
   
1. Позитивное влияние ярины на соматические и аффективные симптомы повышает переносимость и приемлемость препарата при использовании его в качестве контрацептивного средства.
   2. Ярина является препаратом первого выбора для осуществления контрацепции у больных ПМС.
   3. Высокая лечебная эффективность ярины позволяет рекомендовать ее для терапии ПМС в ряду других средств, применяемых при данном заболевании.
   4. Достоверное снижение частоты и выраженности предменструальных симптомов достигается к 6-му месяцу лечения, в связи с чем представляется целесообразным рекомендовать длительность приема препарата не менее 6 мес.

Литература
1. Smith SS. Premenstrual steroids. Cell Mol Life Sci 2001; 58: 1263–75.
2. Monteleone P, Luisi S, Tonetti A et al. Allopregnanolone concentrations and premenstrual syndrome. Eur J Endocrinol 2000; 142: 269–73.
3. Steiner M, Dunn EJ. The psychobiology of female-specific mood disorders. Infertil Reprod Med Clin North Am 1996; 7: 297–313.
4. Rapkin AJ, Morgan M, Goldman N et al. Progesterone metabolite allopregnanolone in women with premenstrual syndrome. Obstet Gynecol 1997; 90: 790–814.
5. Feuerstein M, Shaw WS. Measurement properties of the calendar of premenstrual experience in patient with premenstrual syndrome. J Reprod Med 2002; 47: 279–89.
6. Тихомиров А.Л., Олейник Ч.Г. Предменструальный синдром. Трудный пациент. 2004; 2 (2): 38–42.
7. Прилепская В.Н., Волобуев А.И., Швецова О.Б. Масталгия у женщин репродуктивного возраста: клиника, диагностика, лечение. Гинекология. 2003; 5 (4): 161–5.
8. Евсеев А.А. Влияние орального контрацептива “Мерсилон” на массу тела пациенток. Гинекология. 2002; 3 (4): 150–2.
9. Lombardi I, Luisi S, Quirici B et al. Adrenal response to adrenocorticotropic hormone stimulation in patients with premenstrual syndrome. Gynecol Endocrinol 2004; 18: 79–87.
10. Freeman EW, Frye CA, Rickels K et al. Allopregnenalone levels and symptom improvement in severe premenstrual syndrome. J Clin Psychopharmacol 2002; 22: 516–20.
11. Bloch M, Schmidt PJ, Su TP et al. Pituitary-adrenal hormones and testosterone across the menstrual cycle in women with premenstrual syndrome and controls. Biol Psychiatry 1998; 43: 897–903.



В начало
/media/gynecology/04_06/310.shtml :: Sunday, 17-Apr-2005 18:30:59 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster