Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГИНЕКОЛОГИЯ  
Том 07/N 1/2005 КОНТРАЦЕПЦИЯ

Новые технологии в контрацепции: гормональные рилизинг-системы


В.Н.Прилепская, Н.М.Назаров

ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии (дир. – акад. РАМН В.И.Кулаков) РАМН, Москва

В последние годы появился целый арсенал низкодозированных и микродозированных комбинированных оральных контрацептивов (КОК) с новыми высокоселективными прогестагенами, что позволило практически исключить осложнения и значительно снизить риск побочных реакций. Однако это не устранило ряд недостатков, присущих всем пероральным препаратам: необходимость ежедневного приема, что требует высокой мотивации поведения, колебание уровня гормонов на протяжении суток, метаболизм в желудочно-кишечном тракте, эффект первичного прохождения через печень и др. Это явилось предпосылкой к созданию непероральных, пролонгированных методов гормональной контрацепции, которые были бы лишены перечисленных недостатков. Они совершенствовались и продолжают совершенствоваться.
   Преимуществами гормональных рилизинг-систем являются: длительная контрацепция, выделение гормонов по биологическому градиенту, точность дозирования, отсутствие колебаний уровня гормонов крови и необходимости ежедневного самоконтроля, а также непероральный путь введения препаратов.
   Гормональные рилизинг-системы подразделяются на:
   • имплантационные (норплант, импланон);
   • внутриматочные (мирена);
   • внутривлагалищные кольца (новаринг);
   • накожные (пластырь “Евра”).
   Действующим веществом имплантационных и внутриматочных рилизинг-систем являются прогестагены: левоноргестрел и этоногестрел (гестагенный метод), а влагалищных и накожных рилизинг-систем – эстроген-гестагенные соединения (комбинированный метод).
   Имплантационные контрацептивы впервые разработаны в виде подкожной системы норплант, которая в отличие от внутримышечной инъекционной контрацепции выделяет гормон левоноргестрел в малых дозах, обеспечивает такой же высокий контрацептивный эффект, не вызывает резорбцию костной ткани и после ее применения быстро восстанавливается фертильность. Однако длительные ациклические кровянистые выделения, относительная трудность извлечения и косметический дефект (6 капсул) снижают его приемлемость и популярность.
   В начале 90-х годов прошлого века был предложен однокапсульный имплантационный контрацептив импланон, содержащий этоногестрел – высокоселективный гестаген последнего поколения, биологически активный метаболит дезогестрела. Этоногестрел активно подавляет овуляцию, повышает вязкость шеечной слизи.
   Импланон вводится под кожу на l–5-й день менструального цикла, сразу после аборта или на 21–28-й день после родов. Введение и удаление импланона производится в 4 раза быстрее, чем многокапсульного препарата, осложнения наблюдаются реже (менее 1%).
   Импланон обеспечивает длительную контрацепцию в течение 3 лет, высокую эффективность (индекс Перля равен 0), более низкую частоту побочных реакций, быстрое восстановление фертильности и лечебные эффекты, присущие гестагенным контрацептивам. Более высокая степень защиты от беременности по сравнению с КОК обусловлена независимостью от субъективных факторов. В исследовании B.Affandi (1998 г.) не выявлено отрицательного влияния импланона на минеральную плотность костной ткани у женщин репродуктивного возраста. Однако несмотря на очевидные преимущества импланона, ациклические кровянистые выделения и аменорея возникают и при его применении.
   Внутриматочная рилизинг-система “Мирена” совмещает контрацептивные и терапевтические свойства гормональных средств с достоинством внутриматочных.
   Конструктивно мирена представляет собой пластиковое внутриматочное средство (ВМС) Т-образной формы длиной 32 мм. В вертикальном стержне мирены имеется резервуар в виде муфты, в котором содержится 52 мг левоноргестрела. Стенки резервуара изготовлены из полидиметилсилоксана и функционируют как мембрана, способная регулировать выделение левоноргестрела в полость матки со скоростью 20 мкг/сут.
   Механизм контрацептивного эффекта мирены включает действие как спирали, так и гормона. Однако основной эффект обусловлен локальным влиянием левоноргестрела, вследствие которого происходит сгущение цервикальной слизи, предотвращение пролиферации эндометрия, специфическое воздействие на эндометрий, а также на процессы имплантации без подавления овуляции.
   При высвобождении из резервуара мирены 20 мкг левоноргестрела в сутки в эндометрии создается высокая концентрация гормона. Он оказывает мощное антиэстрогенное действие, и в эндометрии происходит атрофия базального слоя и децидуальная трансформация стромы. Антипролиферативное влияние мирены на эндометрий проявляется в уменьшении объема и длительности менструальных кровотечений. По результатам многоцентровых клинических исследований длительность использования мирены составляет 5 лет. Однако известны исследования, согласно которым контрацептивная эффективность и безопасность использования мирены сохраняется в течение 7 лет. По контрацептивной эффективности мирена сравнима с хирургической стерилизацией, но в отличие от последней контрацептивный эффект мирены полностью обратим. После удаления мирены частота наступления беременностей в течение 12 мес составляет 79,1–96,4%.
   Ациклические кровянистые выделения из половых путей – частое явление при использовании гестагенсодержащих методов контрацепции. В первые 3 мес использования мирены также могут возникать мажущие кровянистые выделения, частота которых значительно уменьшается к 6-му месяцу использования, а к концу первого года у 10% женщин возникает аменорея. Использование мирены способствует уменьшению частоты воспалительных заболеваний органов малого таза. Защитное влияние в отношении развития воспалительных заболеваний органов малого таза происходит за счет повышения вязкости цервикальной слизи, что препятствует прохождению в полость матки патогенных микроорганизмов, а также за счет значительного уменьшения длительности и интенсивности менструального кровотечения.
   Применение мирены не влияет на артериальное давление или массу тела женщины, а также на липидный профиль, свертывающую систему крови и активность печеночных ферментов.
   В ходе клинических исследований оказалось, что кроме высокой контрацептивной надежности мирена обладает рядом лечебных свойств. В основном лечебные эффекты мирены обусловлены ее специфическим влиянием на эндометрий. Подавление функции эндометрия дает лечебный эффект при таких состояниях, как идиопатическая гиперполименорея (обильные менструальные кровотечения при отсутствии органической патологии эндометрия) и дисменорея. У женщин с обильными и длительными менструациями нередко возникает железодефицитная анемия, а уменьшение длительности и объема менструальной кровопотери на фоне применения мирены приводит к увеличению уровня гемоглобина в крови и общих запасов железа в организме у женщин с анемией. В двух клинических исследованиях получены положительные результаты при использовании мирены для лечения гиперплазии эндометрия у женщин в перименопаузе. Результаты этих исследований показали, что регрессия эндометрия происходит не только в местах соприкосновения с ВМС и поверхностных слоях, но захватывает тотально всю толщу слизистой оболочки матки.
   В многоцентровом исследовании продемонстрировано, что на фоне использования мирены происходит значительное снижение частоты миомы матки. При этом размеры миомы матки уменьшаются через 6–18 мес использования мирены.
   Применение мирены для защиты эндометрия при проведении заместительной гормонотерапии эстрогенами обладает рядом преимуществ перед другими видами гестагенов: уменьшение кровопотери и даже ее полное отсутствие у ряда пациенток, а также отсутствие системных побочных реакций.
   Таким образом, учитывая особые свойства мирены, ее рекомендуют пациенткам с обильными менструациями, дисменореей, непереносимостью оральных контрацептивов и т.д.
   В последние годы были разработаны влагалищные и накожные рилизинг-системы.
   Комбинированная внутривлагалищная рилизинг-система “Нова Ринг” представляет собой гибкое, прозрачное кольцо, диаметром 54 мм, толщиной в сечении 4 мм. Каждое кольцо содержит 2,7 мг этинилэстрадиола (ЕЕ) и 11,78 мг этоногестрела. По биологическому градиенту путем диффузии из кольца во влагалище ежедневно выделяется 15 мкг ЕЕ и 120 мкг этоногестрела.
   По суточному выделению ЕЕ нова ринг соответствует микродозированным оральным контрацептивам.
   Каждое кольцо предназначено для применения в течение 1 менструального цикла, включающего 3 нед его применения и 1 нед перерыва.
   Механизм контрацептивного действия нова ринг обусловлен подавлением овуляции и повышением вязкости цервикальной слизи. Установлено, что нова ринг подавляет овуляцию так же эффективно, как и КОК. Результаты клинических исследований подтвердили высокую контрацептивную эффективность и приемлемость нова ринга и хороший контроль цикла в процессе контрацепции, отсутствие отрицательного влияния на показатели артериального давления, массу тела, гемостаз и липидный спектр крови. Весьма важным является то, что при применении кольца менструальный цикл у большинства пациенток (98,5%) сохраняется регулярным, менструальноподобные кровотечения умеренные, необильные, средняя продолжительность их составляет от 4,5 до 5,2 дня. Результаты многоцентровых исследований применения нова ринга продемонстрировали высокую контрацептивную эффективность данного метода (индекс Перля равен 0), высокую приемлемость и минимальную частоту побочных реакций: диспепсические расстройства (тошнота) отмечены у 3,2% женщин, мастодиния – у 2,6%, головные боли – у 5,8%, ощущение инородного тела – всего лишь у 1,8%. Экспульсия кольца происходит редко – у 2,6% пациенток в первые месяцы контрацепции. Особое внимание уделялось изучению мнения женщин и их партнеров о нова ринге. Женщинам было предложено ответить на вопросы, касающиеся удовлетворенности и удобства применения кольца в процессе контрацепции. Более 95% женщин дали положительную оценку данному методу, особо отмечая простоту использования нова ринга и хороший контроль цикла в процессе контрацепции. По результатам опросов 78,5% женщин отметили, что нова ринг положительно влияет на сексуальную жизнь, а 13,3% указали, что нова ринг доставляет дополнительные сексуальные ощущения. Большинство партнеров (71%) не ощущали нова ринг во время полового акта, иногда ощущали 23%. При этом те партнеры, которые ощущали нова ринг, отметили, что он им не мешает (53%), усиливает приятные ощущения (40%).
   Трансдермальная контрацептивная система Евра представляет собой тонкий пластырь, площадь контакта которого с кожей равна 20 см2. Каждый пластырь содержит 600 мкг ЕЕ и 6 мг норэльгестромина (НГ). В течение 24 ч система выделяет в кровь 150 мкг НГ и 20 мкг ЕЕ, что обеспечивает контрацептивный эффект. По суточному выделению гормонов Евра соответствует микродозированным оральным контрацептивам. Норэльгестромин – это высокоселективный гестаген последнего поколения, является биологически активным метаболитом норгестимата. Норэльгестромин так же, как и норгестимат, обладает высокой гестагенной активностью, эффективно подавляет овуляцию, повышает вязкость шеечной слизи (L.Abrams и соавт., 2002).
   Пластырь используется в течение одной недели (7 дней), а затем меняется в тот же день недели трижды каждую неделю (за один менструальный цикл используется 3 пластыря). В дальнейшем следует сделать 7-дневный перерыв, в течение которого наступает менструальноподобная реакция.
   Механизм контрацептивного действия Евра обусловлен подавлением овуляции и повышением вязкости шеечной слизи. Установлено, что Евра подавляет овуляцию так же эффективно, как и КОК.
   Эффективность трансдермальной системы не зависит от места аппликации пластыря (живот, ягодицы, верхняя часть руки или торс) и таких условий, как повышенная температура окружающей среды, влажность, физические нагрузки, погружение в холодную воду (L.Abrams и соавт., 2002).
   Результаты клинических исследований, проведенные с 2000 по 2004 г., подтвердили не только высокую контрацептивную эффективность и приемлемость Евра, но и хороший контроль цикла в процессе контрацепции, отсутствие отрицательного влияния на показатели артериального давления, массу тела, гемостаз. Частота неэффективности метода составила от 0,4 до 0,6%, что является очень низким показателем (M.Zieman и соавт., 2002).
   Адгезивные свойства трансдермального пластыря изучены в трех клинических исследованиях: 3319 женщин использовали его на протяжении 13 мес. Частота преждевременной замены пластыря составила 4,7%: по причине полного отторжения 1,8%, частичного – 2,9%. Заменить 1,7% пластырей пришлось в связи с отклеиванием из-за воздействия повышенной температуры окружающей среды и 2,6% – из-за повышенной влажности. Только 1 из 87 пластырей при воздействии интенсивных физических нагрузок полностью отторгся. Таким образом, исследования выявили хорошие адгезивные свойства контрацептивных трансдермальных пластырей. Повышенная температура окружающей среды, влажность и физические нагрузки не оказывают существенного влияния на адгезивные свойства Евра.
   Клинические исследования, проведенные в США (1785 женщин в 76 центрах), показали, что возраст женщины не влияет на приемлемость трансдермальных пластырей. Все женщины, которые использовали пластыри, применяли их правильно. Приемлемость трансдермальных пластырей по сравнению с оральными контрацептивами значительно выше, так как частота правильного использования оральных контрацептивов значительно различалась в зависимости от возраста (D.Archer и соавт., 2002).
   Побочные эффекты, типичные для гормональной контрацепции, при использовании Евра были в большинстве случаев выражены в легкой и умеренной степени, носили транзиторный характер и не ограничивали возможность использования препарата в последующем (G.Smallwood и соавт., 2001). Тошноту наблюдали у 16,8% женщин, головные боли – у 21,1%, нагрубание молочных желез – у 22%, местные (кожные) реакции – у 17,4% пациенток. Только 6% женщин отказались от дальнейшего использования Евра по причинам побочных реакций.
   90% женщин, принимавших участие в многоцентровых исследованиях, оценили трансдермальную контрацептивную систему Евра как “очень удобное” средство по сравнению с методом, использовавшимся ранее. 86% оказались “удовлетворенными в высокой степени” использованием контрацептивного пластыря (M.Zieman, 2002).
   Общими противопоказаниями к применению рилизинг-систем являются: венозные тромбозы в активной стадии, злокачественные заболевания, опухоли яичников, тяжелые заболевания печени, влагалищные кровотечения неясной этиологии, беременность или подозрение на нее, гиперчувствительность к компонентам.
   Обобщая данные литературы, преимущества рилизинг-систем можно суммировать следующим образом:
   • выделение малых доз гормонов;
   • отсутствие суточных колебаний экскреции гормонов;
   • отсутствие эффекта первичного прохождения через
    желудочно-кишечный тракт;
   • неинвазивность метода;
   • быстрое восстановление фертильности;
   • низкая частота побочных реакций.
   Таким образом, согласно мнению большинства исследователей благодаря своим преимуществам гормональные рилизинг-системы станут весьма популярными методами контрацепции в XXI веке. Они представляют собой качественно новые методы, сочетающие высокую контрацептивную эффективность, длительность и удобство применения, а также целый ряд лечебных свойств.   

Литература
1. Внутриматочная контрацепция (руководство) под ред. проф. Прилепской В.Н. 2000; с. 153–78.
2. Zieman M, Guillebaud J, Weisberg E et al. Contraceptive eficacy and cycle control with the Ortho evra/Evra transdermal system: the analysis of pooled data. Fertil Steril 2002; 77 (Suppl. 2): S13–S18.
3. Archer D, Bigrigg A, Smallwood G et al. Assessment of compliance with a weekly contraceptive patch (Ortho Evra/Evra) among North American Women. Fertil Steril 2002; 77 (Suppl. 2): S27–S31.
4. Smallwood G, meador M, Lenihan JrJ et al. For the ORTHO EVRA/EVRA002 Study Group. Efficacy and safety of a transdermal contraceptive system. Obstet Gynecol 2001; 98: 799–805.
5. Audet M-C, Moreau M, Koltun W et al. For the ORTHO EVRA/EVRA004 Study Group. Evaluation of contraceptive efficacy and cycle control of a transdermal contraceptive patch vs an oral contraceptive. JAMA 2001; 285: 2347–54,
6. Archer D, Bigrigg A, Smallwood G et al. Assessment of compliance with a weekly contraceptive patch (Ortho Evra/Evra) among North American Women. Fertil Steril 2002; 77 (Suppl. 2): S27–S31.
7. Smallwood G, Meador M, Lenihan JrJ et al. For the ORTHO EVRA/EVRA002 Stady Group. Efficacy and safety of a transdermal contraceptive system. Obstet Gynecol 2001; 98: 799–805.
8. Audet M-C, Moreau M, Koltun W et al. For the ORTHO EVRA/EVRA004 Study Group. Evaluation of contraceptive efficacy and cycle control of a transdermal contraceptive patch vs an oral contraceptive. JAMA 2001; 285: 2347–54.
9. Abrams L, Skee D, Natarajan J et al. Pharmacokinetics of a contraceptive patch (Evra/Ortho Evra) containing norelgestromin and ethinylestradiol at four application sites. Br J clin Pharmacol 2002b; 53: 141–6.



В начало
/media/gynecology/05_01/41.shtml :: Sunday, 19-Jun-2005 20:48:34 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster