Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГИНЕКОЛОГИЯ  
Том 07/N 1/2005 МИОМА МАТКИ

Применение левоноргестрел-рилизинг-системы в комплексном лечении миомы матки


А.Л.Тихомиров, Е.В.Залеева

Центр диагностики и лечения миомы матки (главный врач – проф. Т.Г.Мищерякова) ЦКБ МПС РФ, Москва

Миома матки до настоящего времени занимает ведущее место среди гинекологических заболеваний. Частота встречаемости данного заболевания достигает 30% у пациенток старше 35 лет [1], а по данным аутопсии составляет около 50% [2].
   Миома матки небольших размеров, как правило, протекает бессимптомно. Однако при прогрессировании заболевания отмечается появление целого ряда патологических признаков. Изменение менструальной функции, нарушение репродуктивной функции, появление болевого синдрома, а также симптомов сдавления органов малого таза наиболее характерны для миомы матки. Изменение характера менструаций по типу меноррагии, как правило, является типичной жалобой для данной категории больных. Подобное нарушение менструальной функции обусловливает появление дискомфорта, беспокойства, снижение качества жизни и нередко приводит к развитию железодефицитной анемии в группе больных с миомой матки. В этой связи тяжелая меноррагия наряду с другими симптомами нередко является основанием для проведения гистерэктомии в группе пациентов с миомой матки. Однако в последние годы все большее число женщин отказываются от проведения радикального хирургического вмешательства, многие из них нуждаются в сохранении репродуктивного потенциала. Поэтому многочисленные исследования последних лет направлены на изучение эффективности различных консервативных и органосохраняющих хирургических методов лечения миомы матки. В этой связи на современном этапе наибольшее значение в структуре хирургического лечения миомы матки приобретает консервативная миомэктомия с принципами минимизации хирургической травмы.
   Несмотря на широкие возможности современных хирургических методов лечения миомы матки, процент рецидива после реконструктивно-пластических операций остается высоким. По мнению большинства авторов, данный показатель варьирует от 2,6 до 44%, что вызывает необходимость повторного хирургического лечения у 1,3–27% больных [3–5]. Исследователями отмечено, что рецидив миомы матки и необходимость повторного хирургического вмешательства чаще возникают, а затем прогрессивно возрастают через 3 года после проведения консервативной миомэктомии.
   В настоящее время на первый план консервативной патогенетической терапии выходят препараты, основным механизмом действия которых является создание состояния длительной гормональной абляции. На современном этапе для лечения миомы матки широко применяются агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (а-ГнРГ) [6–10]. Синтетические а-ГнРГ, связываясь с рецепторами гонадолиберина в гонадотрофах аденогипофиза, обеспечивают выраженное угнетение секреции гонадотропинов. Низкий уровень гонадотропинов сыворотки крови приводит к уменьшению секреции стероидов гонадами и падению уровня эстрогенов до значений, соответствующих менопаузальному уровню. Таким образом, наступает состояние длительной и обратимой фармакологической менопаузы.
   Стойкое ингибирующее воздействие длительно применяемых агонистов на гипофизарно-яичниковую систему позволило использовать данную группу препаратов для лечения гормонозависимых заболеваний. Кроме того, получены доказательства существования местного воздействия а-ГнРГ на гормонозависимые ткани. Выявлено ингибирование ЭФР и ИПФР (I и II) при применении а-ГнРГ.
   Опыт применения а-ГнРГ показывает, что через 6 мес использования, как правило, наблюдается уменьшение объема матки и миоматозных узлов в среднем до 50%. При этом уменьшение отдельных миоматозных узлов варьирует от 0 до 100%, по данным различных авторов [11, 12]. В процессе применения а-ГнРГ наблюдается развитие целого ряда побочных эффектов, характерных для климактерического синдрома и обусловленных длительным гипоэстрогенным состоянием. Наибольшую опасность, без сомнения, представляет снижение минеральной плотности костной ткани. Интенсивность данных проявлений зависит от срока применения препарата. Кроме того, назначение а-ГнРГ для лечения миомы матки у женщин репродуктивного возраста ведет к возвращению исходных размеров через 4–8 мес после окончания медикаментозного лечения [13–15].
   Наибольший интерес представляет возможность использования а-ГнРГ в контексте адъювантного воздействия перед эндоскопическим лечением.
   С одной стороны, применение адъювантной терапии а-ГнРГ перед хирургическим вмешательством, по мнению ряда авторов, приводит к уменьшению матки и миоматозных узлов и облегчает проведение последующей консервативной миомэктомии эндоскопическим доступом [16]. Кроме того, наблюдаются атрофия эндометрия и аменорея, приводящие к повышению уровня гемоглобина в предоперационном периоде [17].
   В противоположность этому, в других исследованиях ставится под сомнение использование данной схемы лечения. По мнению многих исследователей, после применения а-ГнРГ мелкие узлы становятся недоступны для выявления; в ходе оперативного вмешательства появляются технические сложности при их выделении [17], что может являться причиной описанного выше рецидивирования заболевания.
   Кроме того, имеются сообщения отдельных авторов о повышении частоты рецидивов миомы матки после проведения комбинированного лечения, включающего а-ГнРГ.
   В настоящее время для лечения миомы матки с успехом применяется производное 19-нортестостерона – гестринон. Данный препарат обладает выраженной антигонадотропной активностью и способностью блокировать рецепторы эстрогена и прогестерона. Опубликованы результаты исследований по применению гестринона для лечения миомы матки. Авторы отметили, что при применении гестринона наблюдали торможение роста миомы матки, частичную регрессию миоматозных узлов, стойкую аменорею и повышение уровня гемоглобина [18].
   Для лечения миомы матки также используется синтетическое производное 17-альфа-этинил-тестостерона – даназол. Препарат обладает антигонадотропным действием; блокируя овуляторный выброс гонадотропинов, препарат угнетает стероидогенез и ингибирует овуляцию. Кроме того, даназол снижает уровень стероидсвязывающего глобулина.
   Тем не менее при применении данных препаратов возможно развитие целого ряда побочных эффектов.
   В основном результатом применения данных препаратов является уменьшение тяжести клинических симптомов и/или размеров миомы матки. Полного излечения миомы матки, как правило, достичь не удается.
   Таким образом, высокий процент рецидива после различных консервативных и органосохраняющих хирургических методов лечения обусловливает необходимость разработки противорецидивного этапа и создания эффективных алгоритмов комплексного лечения миомы матки. Одним из возможных путей решения является определение алгоритма комплексной консервативной терапии с включением препарата пролонгированного действия, угнетающего патогенетические механизмы и обеспечивающего стойкий стабилизационный эффект. С этой целью предложено использовать высокоэффективное контрацептивное средство – левоноргестрел-рилизинг-систему (ЛРС) – мирену. Мирена представляет собой Т-образный контрацептив, содержащий левоноргестрел, ежедневно поступающий в количестве 20 мкг и сохраняющийся на этом уровне в течение 5 лет. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о крайне высокой эффективности мирены при лечении меноррагии [19–23]. В ряде исследований приводятся данные о том, что мирена по эффективности лечения меноррагии сравнима с гистероскопической абляцией эндометрия, а также с наиболее эффективными лекарственными веществами (а-ГнРГ, антигонадотропинами, другими гестагенными препаратами и др.) [19–21]. Кроме того, приводятся данные о том, что применение ЛРС может быть альтернативой проведению гистерэктомии у пациенток с тяжелой меноррагией [19, 20, 22, 23].
   Несмотря на многолетнюю историю применения гестагенов для лечения миомы матки, вопрос эффективности данной группы препаратов остается предметом дискуссий. Это связано с появлением новых исследований в области изучения патогенеза миомы матки и попытки определения роли прогестерона и локальных факторов роста в развитии пролиферативных процессов миометрия [24–36].
   В результате целого ряда исследований были получены доказательства, свидетельствующие о двойственном действии прогестерона на рост миомы матки. Таким образом, прогестерон может оказывать как ингибирующее, так и индуцирующее воздействие на миому матки. По-видимому, этим фактом обусловливается неоднозначность влияния прогестерона и гестагенов на миому матки.
   Однако согласно данным многолетних исследований уровень половых гормонов у женщин с миомой матки, как правило, соответствует овуляторному менструальному циклу. Патологическая трансформация миометрия наблюдается при нормальной концентрации половых стероидов. Тем не менее зарегистрировано существенное различие в содержании стероидных рецепторов в миоме матки и в интактном миометрии, которое обусловливает повышенный ответ клеток миомы матки на воздействие физиологических концентраций половых стероидов [37]. Согласно этим исследованиям было выявлено значительное повышение экспрессии рецепторов к прогестерону, а также к эстрадиолу в ткани лейомиомы по сравнению с неизмененным миометрием [37]. Нарушение экспрессии рецепторов половых стероидных гормонов является одним из ведущих механизмов формирования и развития пролиферативных процессов в миоме матки [37]. Таким образом, совокупность факторов, включающих половые стероиды, рецепторы к ним, факторы роста и сложные взаимодействия между ними, по всей вероятности, составляют основу патогенеза миомы матки.
   Рассматривая ЛРС в качестве этапа лечения миомы матки на основании возможного влияния левоноргестрела на ведущие звенья патогенеза данного заболевания, мы принимали во внимание следующие данные.
   Во-первых, известно, что мирена вызывает селективную супрессию эндометрия, обусловленную крайне высокой локальной концентрацией левоноргестрела в эндометрии, в сочетании с крайне низкой концентрацией левоноргестрела в плазме крови, составляющей 0,2 нг/мл, и незначительным эффектом на овариальную функцию [38]. Функция яичников в большинстве случаев не изменяется, и индивидуальные колебания концентраций половых стероидов соответствуют нормальному менструальному циклу.
   Во-вторых, существует взаимосвязь уровня эндогенных и экзогенных половых гормонов и изменения концентрации стероидных рецепторов. Известно, что эстрогены стимулируют синтез собственных рецепторов и рецепторов к прогестерону. Прогестерон в свою очередь снижает концентрацию как эстрогеновых, так и прогестероновых рецепторов. Основные исследования по влиянию левоноргестрела на рецепторы к половым стероидам были проведены на эндометрии. Наряду с выраженными изменениями эндометрия вплоть до полной атрофии и отсутствия митозов [39–41] было выявлено значительное (до 50%) уменьшение количества эстрогеновых и прогестероновых рецепторов [42–44]. Таким образом, на гормонозависимой ткани достоверно доказана возможность экзогенно вводимого гестагена снижать количество рецепторов к половым стероидам до 50% на фоне физиологического уровня половых гормонов, тем самым оказывая ингибирующее воздействие на пролиферативное влияние половых стероидов на орган–мишень. В этой связи особый интерес представляют исследования по выявлению ингибирующего влияния левоноргестрела на экспрессию ИПФР-I. Сходные результаты были получены при исследовании ткани эндометрия у женщин, применявших мирену [45–50] и культуры клеток миомы матки, обработанной прогестероном. Кроме того, при изучении ткани эндометрия одновременно наблюдали стимулирующий эффект на продукцию ИПФРСП-I. ИПФРСП-I – это белок, связывающий ИПФР-I, который в норме синтезируется исключительно клетками эндометрия. Под воздействием левоноргестрела, входящего в ЛРС, происходит подавление продукции простагландина и эстрогенов эндометриальной тканью. Одновременно с этим происходит индуцирование левоноргестрелом образования рецепторов к пролактину, а также циклооксигеназы-2.
   Анализ представленных данных, по-нашему мнению, может быть основанием для применения мирены в комплексном лечении миомы матки и отчасти являться объяснением полученных нами результатов. Мы также принимаем во внимание точку зрения некоторых исследователей относительно участия эндометрия в развитии пролиферативных процессов в матке. Этот эффект заключается в продукции эндометрием некоторых факторов роста, оказывающих митогенное влияние на культуру клеток лейомиомы [51]. Тем более что локальная продукция эндометрием белка, связывающего ИПФР-I, включается в цепь сложных взаимодействий, составляющих основу патогенеза миомы матки.
   В наше исследование были включены 115 пациенток с миомой матки, имеющих от 1 до 5 миоматозных узлов интерстициальной и субсерозно-интерстициальной локализации. В процессе обследования эти пациентки были разделены на 3 группы.
   В 1-ю группу включены 80 пациенток, получавших на первом этапе курс абляционной гормональной терапии в течение 6 мес. По окончании курса лечения максимальные размеры матки соответствовали 7–8 нед беременности, а размеры узлов миомы матки не превышали 2,5 см в диаметре. Во 2-ю группу вошли 16 женщин, которым на первом этапе была выполнена консервативная миомэктомия.
   К 3-й группе были отнесены 19 пациенток с миомой матки, размеры которой изначально не превышали 7–8 нед беременности, а размеры миоматозных узлов варьировали от 1 до 2,5 см.
   Возраст обследованных больных колебался от 28 до 55 лет во всех исследуемых группах и в среднем составлял 40 лет. Наиболее характерной жалобой, предъявляемой пациентками, было нарушение менструального цикла. Обильные и длительные менструации, сопровождающиеся слабостью и недомоганием, были выявлены у 53 (44%) пациенток.
   В первой группе, состоящей из 80 обследованных, меноррагия до 1-го этапа лечения была зарегистрирована у 30 (38%) женщин. При этом у 18 (23%) из 80 пациенток имелось сочетание миомы матки и патологии эндометрия, обусловливающих изменение менструального цикла по типу меноррагии.
   Во 2-й группе, состоящей из 16 женщин, меноррагию наблюдали у 13 (81%) пациенток.
   В 3-й группе данное изменение менструального цикла имелось у 10 (53%) из 19 женщин, при этом у 8 (42%) женщин данной группы, страдающих меноррагией, при обследовании наряду с миомой матки была выявлена патология эндометрия. Патология эндометрия в основном была представлена железистой и железисто-кистозной гиперплазией, а также железистыми и железисто-фиброзными полипами. Данную патологию в сочетании с миомой матки наблюдали у 20 (25%) пациенток 1-й группы и 8 (42%) пациенток 3-й группы, она составила 24% во всех исследуемых группах.
   Всем пациенткам в качестве противорецидивного этапа лечения была введена мирена. Длительность лечения миомы матки с использованием мирены составляла от 6 мес до 3 лет. Для оценки эффективности мирены при лечении миомы матки мы выделили три основных критерия: уменьшение размеров матки, уменьшение размеров узлов и уменьшение меноррагии. Размеры матки и узлов определяли при динамическом ультразвуковом исследовании, проводившемся в течение первого года 1 раз в 3 мес, а затем с интервалом в 6 мес.
   На основании проведенного трехлетнего исследования нами были получены результаты, заключающиеся в стойкой стабилизации или уменьшении размеров миомы матки и миоматозных узлов, на фоне применения мирены у 99 (86%) пациенток из всех представленных групп. При этом в процессе исследования не выявлено зависимости эффективности мирены от принадлежности пациентки к определенной группе.
   У всех пациенток с наличием меноррагии, а также патологии эндометрия через 3–6 мес применения мирены наблюдали олигоменорею или аменорею. Кроме того, не было ни одного случая рецидива патологии эндометрия на фоне применения мирены.
   На основании полученных результатов выявлена высокая эффективность мирены в качестве дополнительного этапа лечения миомы матки после проведения курса гормональной абляции или консервативной миомэктомии. Кроме того, установлена возможность использования мирены в качестве самостоятельной терапии в группе пациентов с небольшими размерами узлов миомы матки. Таким образом, введение мирены в арсенал современных методов лечения миомы матки позволяет повысить эффективность лечения данного заболевания.   

Литература
1. Vollenhoven BJ, Lawrence AS, Healy DL. Uterine fibroids. 1997; 97: 285–98.
2. Wallach ЕЕ. Myomectomy. In: Thompson JD, Rock JA et al. Те Linde's Operative Gynecol. 7th edn. London: JB Lippincott. 1992; p. 647–62.
3. Бодяжина В.И., Сметник В.П. Тумилович Л.Г. Руководство по неоперативной гинекологии. М.: Медицина, 1995.
4. Василевская Л.Н., Панкина Г.И. Актуальные проблемы гинекологии. Минск, 1981; с. 119–22.
5. Braga J, Tome A, Oliveira C et. al. Uterine fibroids. 1993; 7: 15–7.
6. Вихляева Е.М. Вестн. Росс. ассоц. акуш.–гинекол. 1997; 3: 21–3.
7. Кулаков В.И., Овсянникова Т.В., Шилова М.Н., Волков Н.И. Пробл. репродукции. 1997; 3: 34–7.
8. Савельева Г.М. Международный симпозиум: Диферелин – шаг в новое тысячелетие. М., 2001.
9. Dubuisson JB, Chapron C, Fauconnier A et al. Acad Sci 2001; 943: 269–75.
10. Kuhlmann M, Gartner A, Schindler EM et al. Gynecol. Endocrinol 1997; 11 (3): 169–75.
11. Fadini L, Mazzani MD, Loughlin JS, Gynecol. Endocrinol 1992; 6: 6.
12. Fogelman I. Fertil. Steril 1992; 57: 715–24.
13. Вихляева Е.М. Вестн. Росс. ассоц. акуш.–гинекол. 1997; 3: 21–3.
14. Кулаков В.И., Овсянникова Т.В., Шилова М.Н., Волков Н.И. Пробл. репр. 1997; 3: 34–37.
15. Савицкий Г.А., Савицкий А.Г. Миома матки. СПб.: ЭЛБИ-СПб. 2000; с. 90–139.
16. Donnez J, Nissole M, Clerckx F et al. Br J Obstet Gynecol 1994; 10: 2–9.
17. Broekmans FJ. Hum reprod 1996; 11 (3): 3–27.
18. Dicker MP, Daniel JF, Joohns DA et al. Am J Obstet Gynecol 1982; 1444–841.
19. A.Ikomi EF, Pepra J. Fam Plann Reproduc 2002; 28 (2): 99–100.
20. Roy SN, Bhattacharya S. Drag Safety 2004; 2: 75–90.
21. Sculpher MJ, Dwyer N, Byford S et al. Br J Obstet Cynecol 1996; 103: 142–9.
22. Barrington JW, Bowen-Simpkins P. Br J Obstet Cynecol 1997; 104: 614–6.
23. Lahteenmaki P, Haukkamaa M, Puolakka J et al. BMJ 1998; 316: 1122–6.
24. Kurachi O, Matsuo H, Samoto T, Maruo T. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 2275–80.
25. Wyllie AH, Kerr JFR, Currie AR. Int Rev Cytol 1980; 68: 251–306.
26. Maruo T, Samoto T, Matsuo H, Shimomura Y, Mochizuki M. Regulation of proliferative and Bcl-2 oncoprotein expression in human uterine leiomyoma by sex steroid hormones. In: Kuramoto H, Gurpide E, editors. In vitro biology of sex steroid hormone action. Tokyo: Churchill Livingstone. 1996; p. 251–63.
27. Scott J, Urdea M, Quiroga M et al. Structure of a mouse submaxillary messenger RNA encoding epidermal growth factor and seven related proteins. Science 1983; 221: 236–40.
28. Huet-Hudson YM, Chakraborty C, Suzaki Y, Andrews GK, Dey SK. Mol. Endocrinol 1990; 4: 510–23.
29. Murphy LJ, Ghahary A. Endocr Rev 1990; 11: 443–53.
30. Van Der Ven LTM, Rohol PJM, Gloudemans T, Van Buul-Offers SC, Welters MJP, Bladergroen BA et al. Br J Cancer 1997; 75: 1631–40.
31. Strawn EY, Novy MJ, Burry KA, Bethea CL. Am J Obstet Gynecol 1995; 172: 1837–44.
32. Wang L, Ma W, Markovich R, Lee WL, Wang PH. Endocrinol 1998; 139: 1354–60.
33. Gao Z, Matsuo H, Wang Y, Nakago S, Maruo T. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86 (2): 5593–9.
34. Zheleva DI, Zhelev NZ, Fischer PM, Duff SV, Warbrick E, Blake DG et al. Biochemistry 2000; 39: 7388–97.
35. Murphy LJ, Ghahary A. Endocr Rev 1990; 11: 443–53.
36. Sumida C, Pasqualini JR. Endocrinol 1989; 124: 591–7.
37. Brandon DD, Bethea CL, Strawn EY, Novy MJ, Burry KA, Harrington MS et al. Am J Obstet Gynecol 1993; 169: 78–85.
38. Nilsson С, Haukkamaa M, Vierola H et al. Clon Endoc 1982; 17: 529–36.
39. Nilsson C, Pertti L, Lahteenmaki A et al. Fertil Steril 1984; 41: 52–5.
40. Silverberg S, Haukkamaa M, Arkon et al. J Gynec Pathol 1986; 5 (3): 235–41.
41. Zhu P, Hougzhi L, Ruhua X et al. Contraception 1989; 40: 425–38.
42. Critchley H, Wang H, Jones R et al. Hum Reprod 1998; 13 50: 1218–24.
43. Critchley H, Wang H, Kelly R et al. Hum Reprod 1998; 13 (5): 1210–7.
44. Gu Z, Zhu P, Luo H et al. Contraception 1995; 52: 57–61.
45. Pakarinen P, Lahteenmaki P, Lehtonen E, Reima I. Hum Reprod 1998; 13 (7): 1846–53.
46. Pekonen F, Nyman R, Lahteenmaki P et al. Clin Еndocr Metab 1992; 75: 660–4.
47. Silverberg S, Haukkamaa M et al. Int J Gynec Pathol 1986; 5 (3): 235–4.
48. Rutanen E, Salmi A, Nyman T. Mol Hum Reprod 1997; 3 (9): 749–54.
49. Rutanen E. Endometrial response to intrauterine release of levonorgestrel. Gynec Forum 1998; 3 (3): 11–13.
50. Suhonen S, Haukkamaa M, Holmstrom T et al. Fertil Steril 1996; 65 (4): 776–82.
51. Fayed YM, Tsibris JCM et al. Lab Invest 1989; 60: 30–7.



В начало
/media/gynecology/05_01/63.shtml :: Sunday, 19-Jun-2005 20:48:42 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster