Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГИНЕКОЛОГИЯ  
Том 07/N 1/2005 ОСНОВНАЯ ТЕМА

Ультразвуковая оценка эффективности использования курантила во время предгестационной подготовки у женщин с синдромом привычной потери беременности в I триместре


П.А.Кирющенков, Д.М.Белоусов

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии (дир. – акад. РАМН В.И.Кулаков) РАМН, Москва

Согласно обобщенным данным литературы 15–20% клинически диагностированных беременностей заканчиваются спонтанным прерыванием, при этом на долю I триместра приходится до 75–80% [1]. Одной из причин привычной потери беременности (ППБ) является так называемая маточная патология, представленная пороками развития матки, генитальным инфантилизмом, опухолевыми заболеваниями, истмико-цервикальной недостаточностью, внутриматочными синехиями. Кроме того, различные патологические процессы, включая эндокринопатии, инфекционные факторы, предшествующие неоднократные внутриматочные манипуляции, могут приводить к развитию неполноценности эндометрия, заключающейся в неадекватной по отношению к фазам менструального цикла динамике прироста его толщины [2].
   В последние годы наибольшее внимание уделяется системе прогестерона. Под влиянием прогестерона клетки иммунной системы экспрессируют индуцированный прогестероном блокирующий фактор (PIBF), увеличивающий продукцию регуляторных цитокинов (IL-3, IL-4, IL-10, IL-13) и блокирующий продукцию провоспалительных цитокинов (ФНО-a, g-ИФН, IL-1, IL-6) [3]. Указанные реакции осуществляются лимфоцитами NK, несущими кластер дифференцировки 56 (CD56) [1, 4]. Избыточное количество провоспалительных цитокинов при прогестероновой недостаточности помимо непосредственного эмбриотоксического действия приводит к локальному тромбообразованию за счет влияния практически на все звенья системы гемостаза, что препятствует адекватной имплантации и последующей инвазии трофобласта.
   При неполноценности эндометрия наибольшее внимание уделяется гормональной и физиотерапии и практически не учитывается благоприятное влияние вазоактивных препаратов на кровоток в матке. Наиболее перспективным является использование курантила, поскольку этот препарат оказывает "мягкий" и "управляемый" антиагрегантный эффект и не вызывает геморрагических осложнений [6]. Курантил является не только антиагрегантом, но и ангиопротектором, значительно улучшает микроциркуляцию путем снижения тонуса артериол, уменьшения адгезии и агрегации тромбоцитов, деформируемости эритроцитов, способствует развитию коллатералей [7]. Кроме того, курантил является одним из немногих антиагрегантов, допустимых к использованию на малых сроках беременности, что позволяет не прерывать его прием при наступлении незапланированной беременности во время предгестационной подготовки. Более того, в наших предшествующих исследованиях показано, что даже 7–8-дневный курс курантила в I триместре оказывает стимулирующее влияние на эритропоэз у эмбриона и ангиогенез в ворсинах хориона [8].
   Цель исследования: используя ультразвуковые диагностические методы, оценить влияние курантила на гемодинамику в сосудах матки во время предгестационной подготовки женщин с синдромом ППБ.
   Обследованы 56 небеременных женщин с синдромом ППБ. Средний возраст составлял 30,5±0,4 года. Средние сроки ППБ составляли 7,3±0,3 нед. Среднее количество ППБ в пересчете на 1 женщину составляло 2,3±0,1. Из анамнеза обращает на себя внимание высокая частота перенесенных воспалительных заболеваний половых органов: хронический аднексит – 36,4%, хронический кольпит – 33,3%, хронический эндометрит – 21,2%. Из соматических и инфекционных заболеваний отмечены высокая частота хронического тонзиллита (57,1%), различные аллергические реакции (66,1%). Средний возраст менархе составлял 13,1±0,1 года. Регулярный менструальный цикл через 26–30 дней отмечен в 72,7% случаев при средней длительности менструального кровотечения 4–6 дней. По данным тестов функциональной диагностики, недостаточность лютеиновой фазы выявлена в 54,5% наблюдений.
   Контрольную группу составили 29 соматически здоровых женщин с неотягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом.
   Проводимое клинико-лабораторное обследование включало ультразвуковую диагностику, определение гормонального фона, оценку параметров системы гемостаза, спектра антифосфолипидных антител, определение волчаночного антикоагулянта, фенотипическую оценку лимфоцитов периферической крови. Одним из критериев отбора являлось отсутствие клинико-лабораторных признаков активации инфекционных воспалительных заболеваний женских половых органов.
   Ультразвуковое исследование (УЗИ) матки проводилось в так называемое окно имплантации на 6–7-й день от овуляции. Временные рамки окна имплантации определяли с помощью функциональных тестов (ведение графиков ректальной температуры) и тестов ЛГ на овуляцию Ovuplan (Россия). От дня предположительной овуляции отсчитывали 6–7 дней и проводили УЗИ органов малого таза мультичастотным влагалищным датчиком на аппарате SIEMENS SONOLINE ELEGRA. Эндометрий толще 9 мм расценивали как соответствующий фазе цикла. В случае отсутствия желтого тела допплерометрию сосудов не проводили. При обнаружении явных признаков состоявшейся овуляции помимо рутинного УЗИ с помощью цветового и энергетического допплеровского картирования проводили визуализацию и исследование показателей гемодинамики в сосудах желтого тела и матки. Определяли уголнезависимые показатели кровотока: пульсационный индекс (PI), индекс резистентности (RI), систолодиастолическое отношение (S/D) в маточных, аркуатных, радиальных, базальных и спиральных артериях матки по методике, предложенной Е.В.Федоровой [9].
   При оценке гормонального профиля снижение уровня прогестерона в периферической крови до 3,7±0,7 пмоль/л отмечено в 46,2% случаев, нормальный уровень прогестерона (42,2±5,0 пмоль/л) – в 53,8%. Умеренная гиперпролактинемия была установлена в 10,3% наблюдений, яичниковая форма гиперандрогении – в 13,8%, надпочечниковая форма гиперандрогении – в 3,4% случаев, смешанная форма гиперандрогении – в 3,4%.
   Оценка показателей системы гемостаза включала определение концентрации фибриногена, активированного времени рекальцификации, активированного частичного тромбопластинового времени, протромбиновый индекс, хронометрические и структурные показатели тромбоэластограммы, оценку агрегационной активности тромбоцитов, определение растворимых комплексов мономеров фибрина, определение D-димеров продуктов деградации фибрина и фибриногена. Проведенный анализ показал наличие выраженной гиперкоагуляции с появлением маркеров повышенного тромбообразования и внутрисосудистого свертывания крови в 37,9% наблюдений, в 62,1% наблюдений показатели системы гемостаза соответствовали нормативам. Признаков гипокоагуляци и гипофункции тромбоцитов выявлено не было.
   При анализе антифосфолипидных антител (IgM) была установлена высокая частота их выявления: антитела к кардиолипину обнаружены у 77,8% женщин, антитела к фосфатидилсерину – в 61,2% случаев, антитела к фосфатидилэтаноламину – в 72,2% случаев, антитела в фосфатидилхолину – в 55,6% случаев. В то же время явно положительные пробы на волчаночный антикоагулянт встречались редко (6,1%).
   При оценке фенотипического состава лимфоцитов периферической крови наибольшие отклонения были в пуле клеток с кластером дифференцировки CD56. Повышенный уровень этих клеток был установлен в 48,3% наблюдений и составлял 9,3±0,4%, нормальный уровень – в 51,7% и 4,3±0,2% наблюдений соответственно.

Допплерометрические показатели кровотока в сосудах матки у женщин с синдромом ППБ на фоне терапии курантилом

Показатель

 

1 – контрольная группа

2 – до лечения

3 – после лечения

Достоверность

 

(n=29)

(n=32)

(n=19)

p1–3

p2–3

Маточные артерии

PI

2,31±0,80

2,55±0,10

2,06±0,09

>0,05

<0,001

RI

0,83±0,01

0,86±0,01

0,83±0,01

>0,05

<0,05

S/D

7,48±0,50

9,89±1,11

6,15±0,25

<0,05

<0,01

Аркуатные артерии

PI

1,40±0,06

1,68±0,06

1,56±0,07

>0,05

>0,05

RI

0,64±0,01

0,76±0,05

0,74±0,01

<0,01

>0,05

S/D

3,37±0,13

4,35±0,16

4,26±0,26

<0,01

>0,05

Радиальные артерии

PI

0,95±0,02

1,50±0,05

1,29±0,05

<0,001

<0,01

RI

0,59±0,01

0,72±0,01

0,67±0,01

<0,001

<0,001

S/D

2,47±0,05

3,94±0,17

3,31±0,13

<0,001

<0,01

Базальные артерии

PI

0,71±0,04

1,06±0,05

0,74±0,02

>0,05

<0,001

RI

0,48±0,02

0,63±0,02

0,50±0,01

>0,05

<0,001

S/D

1,98±0,07

3,02±0,17

2,02±0,04

>0,05

<0,001

Спиральные артерии

PI

0,48±0,04

*

0,43±0,03

>0,05

-

RI

0,38±0,03

*

0,37±0,05

>0,05

-

S/D

1,75±0,12

*

1,64±0,14

>0,05

-

*Кровоток в спиральных артериях не визуализировался.

   Наибольший интерес представляли данные УЗИ. Были установлены три основных варианта патологии со стороны эндометрия и характера кровотока в сосудах матки: в 46,4% наблюдений при нормальных ультразвуковых показателях состояния эндометрия кровоток в сосудах матки был снижен, в 28,6% случаев при наличии нормативных показателей кровотока отмечена гипоплазия эндометрия, в 25% случаев гипоплазия эндометрия сочеталась со снижением показателей кровотока.
   При первом варианте патологии толщина эндометрия соответствовала предымплантационным нормативам и составляла 10,7 ± 0,2 мм. При этом обращала на себя внимание высокая частота несоответствия ультразвуковой степени "зрелости" эндометрия секреторной фазе менструального цикла (69,3%), сниженные показатели кровотока в сосудах матки отмечены преимущественно в радиальных, базальных и спиральных артериях, причем в 26,9% случаев визуализация базальных артерий была невозможна, а в 88,5% случаев – невозможна визуализация спиральных артерий. Диаметр желтого тела составлял 15,5±1 мм, индекс резистентности в сосудах желтого тела – 0,50±0,01.
   Второй вариант характеризовался тонким эндометрием (6,1±0,5 мм) и нормальными показателями кровотока в сосудах матки, структурное соответствие ультразвуковой степени "зрелости" эндометрия секреторной фазе менструального цикла отмечено в 100% случаев. Визуализацию спиральных артерий не удалось провести в 42,9% случаев. Диаметр желтого тела составлял 12,8±1,8 мм, индекс резистентности в его сосудах – 0,49±0,10.
   Третий вариант представлял собой группу пациенток, у которых толщина эндометрия составляла 7±0,2 мм, были снижены показатели кровотока в сосудах матки, как и в первой группе, преимущественно в радиальных, базальных и спиральных артериях, причем в 42,8% случаев визуализация базальных артерий была невозможна, а в 82,9% случаев – невозможна визуализация спиральных артерий. Структурная характеристика эндометрия соответствовала секреторной фазе в 42,9% случаев. Диаметр желтого тела составлял 21,3±2,4 мм, индекс резистентности в сосудах желтого тела – 0,50±0,01.
   Контрольную группу составили 29 соматически здоровых женщин с неотягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом. Толщина эндометрия составляла 10,5±0,4 мм, структурное соответствие фазе менструального цикла – в 100% случаев. Спиральные артерии не визуализировались в 33,3% случаев. Диаметр желтого тела составлял 15±1 мм, индекс резистентности в сосудах желтого тела – 0,43±0,01.
   Комплекс проводимых реабилитационных мероприятий включал: коррекцию гормональных нарушений, иммуномодулирующую терапию, метаболическую терапию, системную энзимотерапию, использование вазоактивных препаратов.
   Во всех наблюдениях при наличии недостаточности лютеиновой фазы, пониженного содержания прогестерона, повышенного уровня CD56 в периферической крови и гипоплазии эндометрия на протяжении 2–4 менструальных циклов использовали утерожестан в дозах 2–4 таблетки по 200–400 мг per os в сутки с 14–16-го дня по 25-й день цикла.
   В случае выявления нарушений кровотока в системе маточных сосудов независимо от состояния эндометрия на протяжении 2–4 циклов применяли курантил в дозах по 1 таблетке (25 мг) 3 раза в день за 1 ч до еды с 5–7-го по 26–28-й день цикла. В случаях выраженной гиперкоагуляции с появлением маркеров внутрисосудистого свертывания крови дополнительно использовали низкомолекулярные гепарины и пиявит по общепринятым схемам.
   Динамика ультразвуковых показателей на фоне проводимой терапии представлена в таблице.
   Как следует из представленных данных, на фоне терапии курантилом наибольшая положительная динамика отмечена со стороны маточных, радиальных, базальных и спиральных артерий, минимальная динамика показателей – в аркуатных артериях, которые выполняют функцию шунтов и участвуют в перераспределении крови в матке. Следует отметить, что если до начала проводимой терапии кровоток в базальных артериях не визуализировался в 33,3% наблюдений, то после – в 21,1% наблюдений, в спиральных артериолах – в 89,8 и 68,4% соответственно. Также отмечена тенденция к положительной динамике кровотока в сосудах желтого тела. Структурность эндометрия до начала проводимой терапии соответствовала секреторной фазе в 30,7% случаев, после проводимой терапии – в 84,3%, при этом толщина эндометрия оставалась на уровне нижней границы нормы.
   У женщин с синдромом ППБ наиболее целесообразно производить комплексную клинико-лабораторную оценку в "окно имплантации". Полученные данные свидетельствуют о необходимости оценки состояния кровотока в сосудах матки наряду с традиционными методами изучения состояния эндометрия и фолликулярного аппарата у женщин с ППБ. Была установлена высокая частота снижения кровотока в сосудах матки, которая не всегда сопровождалась гипоплазией эндометрия. Кроме того, по данным иммунологического и гемостазиологического обследования, у женщин с ППБ часто выявлялись маркеры, косвенно свидетельствующие о вероятности периферического вазоспазма, повышенной адгезивно-агрегационной активности форменных элементов крови. В связи с этим наряду с общепринятыми методами предгестационной подготовки необходимым компонентом является, по-нашему мнению, терапия противотромботическими препаратами, улучшающими кровоток в сосудах матки и не вызывающими геморрагических осложнений (курантил).   

Литература
1. Hill JA, Choi BC. Maternal immunological aspects of pregnancy success and failure. J Reprod Fert Suppl 2000; 55: 91–7.
2. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М.: Триада-Х, 2000.
3. Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Иммунология беременности. М., 2003.
4. Kruse C, Varming K, Christiansen OB. Prospective, serial investigations of in-vitro lymphocyte cytokine production, CD62 expression and prolifirative response to microbial antigens in women with recurrent miscarriage. Human reproduction 2003; 18 (11): 2465–72.
5. Atamas SP. Alternative splice variants of cytokines: making a list. Life Scienc 1997; 61 (12): 1105–12.
6. Сидельникова В.М., Кирющенков П.А., Ходжаева З.С., Слукина Т.В. Патогенетическое обоснование использования курантила в акушерстве. Акуш. гинек. 1999; 5: 52–4.
7. Сидельникова В.М., Кирющенков П.А. Гемостаз и беременность. М.: Триада-Х, 2004.
8. Милованов А.П., Сидельникова В.М., Кирющенков П.А., Ходжаева З.С., Куземин А.А. Морфометрия ворсин плаценты как критерий эффективности использования курантила на ранних сроках беременности при аутоиммунном невынашивании. Вестн. Рос. ассоциации акуш.-гинек. 2000; 4: 21–4.
9. Федорова Е.В., Липман А.Д., Омельяненко А.И., Шакунова В.П. Исследования маточного и яичникового кровотока у пациенток с бесплодием при лечении методами вспомогательных репродуктивных технологий. Исследование кровотока матки и эндометрия. Ультразвук. и функцион. диагностика. 2002; 3: 126–35.



В начало
/media/gynecology/05_01/7.shtml :: Sunday, 19-Jun-2005 20:48:43 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster