Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГИНЕКОЛОГИЯ  
Том 07/N 2/2005 ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Эффективность и переносимость нового низкодозированного препарата для терапии климактерических расстройств "Анжелик" (эстрадиол+дроспиренон)


Е.А.Андреева

д.м.н., руководитель отдела репродукции, зав. отделением эндокринной гинекологии Эндокринологического Научного Центра РАМН, Москва

Менопауза является закономерным физиологическим состоянием, однако гормональные сдвиги, которые происходят в этот период, особенно резкое снижение уровня эстрогенов, вносят существенный вклад в изменение качества жизни и патогенез многих "возрастных" заболеваний у женщин. Патогенетическим методом коррекции климактерических расстройств и профилактики метаболических нарушений (костный метаболизм, обмен липидов) является заместительная гормональная терапия (ЗГТ) эстроген-гестагенными препаратами. Преимуществом этого метода является то, что с помощью одного лекарства обеспечивается воздействие на многие органы и системы, во многих случаях позволяя избежать полипрагмазии и снизить стоимость лечения по сравнению с использованием симптоматический терапии. В настоящее время показания к терапии эстрогенами четко определены; к ним относятся купирование климактерических расстройств и симптомов урогенитальной атрофии, преждевременная менопауза, а также профилактика остеопороза [1]. Благоприятное влияние на костную ткань является дополнительным преимуществом при назначении ЗГТ по поводу менопаузальных симптомов. У женщин без менопаузальных расстройств при наличии высокого риска остеопороза и переломов ЗГТ может быть первой фазой длительной программы лечения (в последующем – бисфосфонаты, СЭРМ и др.). Следует подчеркнуть, что для достижения остеопротективного эффекта продолжительность эстрогенной терапии должна составлять не менее 1 года, тогда как купирование климактерических жалоб наблюдается уже в течение первых месяцев терапии.
   В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что ЗГТ является самым эффективным методом терапии климактерических расстройств. Североамериканское общество по менопаузе рекомендует ЗГТ как “терапевтический стандарт при лечении "приливов жара" средней и тяжелой степени в период менопаузы” [2]. Аналогичного мнения придерживаются эксперты Российского, Европейского и Международного обществ по менопаузе [3–5]. Эстрогены являются единственным методом профилактики остеопороза и переломов, эффективность которого подтверждена в соответствии с принципами доказательной медицины. В рандомизированном клиническом исследовании "Инициатива во имя здоровья женщин" (WHI) было выявлено, что частота переломов на фоне эстроген-гестагенной терапии снижается на 24% [6]. По поводу влияния эстрогенов на частоту заболеваний сердца и сосудов (ССЗ) в последние годы высказываются противоречивые мнения. Показано, что эстрогены неэффективны для вторичной профилактики при уже развившемся атеросклерозе, но, вероятно, уменьшают риск заболеваний инсультов и инфарктов в том случае, если назначаются у женщин в период пре- и ранней постменопаузы. Об этом убедительно свидетельствуют данные наблюдательных эпидемиологических исследований, в том числе Nurses Health Study ("Изучение здоровья медсестер"), представленные на конгрессе Североамериканского общества по менопаузе в 2004 г. У женщин, начавших ЗГТ не позднее чем через 4 года после менопаузы, относительный риск ССЗ составил 0,54–0,92 в зависимости от типа применявшихся препаратов. Следует подчеркнуть, что в исследовании WHI [6] также отмечено снижение частоты ССЗ у женщин, начавших прием препаратов не позднее чем через 10 лет после менопаузы (относительный риск 0,56–0,89). И только у очень пожилых женщин, начавших терапию через 20 лет и более после последней менструации, риск ССЗ возрастал.
   Однако несмотря на высокую эффективность, многие женщины отказываются от гормональной терапии или вынуждены сменить препарат из-за побочных эффектов. По данным Европейского исследования, у 23% женщин продолжительность ЗГТ не превысила 1 года, 41% женщин использовали ЗГТ в течение 1–5 лет, 20% – в течение 6–10 лет и 16% – более 10 лет [7]. Очевидно, что кратковременная терапия не позволяет полностью использовать все возможности эстрогенов, а особенно достичь профилактических эффектов. Поэтому повышение приемлемости терапии является важнейшим условием ее максимальной эффективности. Снижение дозы эстрогена (точнее, подбор так называемой минимальной эффективной дозы) и совершенствование прогестагенного компонента ЗГТ позволяет улучшить переносимость и повысить безопасность терапии, что в конечном итоге ведет к повышению приверженности пациенток лечению ("комплаентность" терапии).
   В связи с этим большой интерес представляет новый низкодозированный препарат для терапии климактерических расстройств и профилактики остеопороза "Анжелик®". Каждая таблетка Анжелика® содержит 1 мг эстрадиола (в форме гемигидрата) и 2 мг дроспиренона. Таким образом, Анжелик® представляет собой препарат непрерывной комбинированной схемы терапии для женщин в постменопаузе. Показано, что в постменопаузе низкая доза эстрогена (1 мг 17b-эстрадиола) вполне достаточна и обеспечивает все необходимые эффекты: купирует вазомоторные симптомы, благоприятно влияет на липидный профиль, препятствует потере костной массы и при этом хорошо переносится. Известно, что использование эстрадиола (2 мг/сут) может вызывать задержку жидкости и связанные с ней побочные эффекты. По данным Европейского исследования [7], 54–62% женщин, сменивших или отменивших терапию, в числе основных причин назвали увеличение массы тела, нагрубание молочных желез и отеки – симптомы, обусловленные задержкой жидкости. Задержка жидкости объясняется тем, что принимаемые орально эстрогены стимулируют выработку в печени ангиотензиногена, что приводит к активации системы ренин – ангиотензин – альдостерон и увеличению реабсорбции натрия и воды в почечных канальцах (см. рисунок). Естественный прогестерон способен блокировать рецепторы альдостерона в почечных канальцах, тем самым препятствуя задержке жидкости. Однако в период менопаузы прогестерон вырабатывается в минимальных количествах, недостаточных для этого эффекта, и прием перорального эстрадиола часто приводит к задержке натрия и воды в организме. Снижение дозы эстрадиола до 1 мг/сут позволяет уменьшить это негативное влияние, не теряя при этом терапевтической эффективности в отношении симптомов менопаузы и профилактики остеопороза. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании R. SchЯrmann и соавт. выявили выраженное снижение частоты "приливов" на фоне Анжелика® у большинства женщин по сравнению с группой плацебо (90% против 45%, рЈ0,001) [8]. В этой работе отмечены также статистически значимые отличия в отношении таких симптомов, как гипергидроз, бессонница, депрессия, нервозность и урогенитальные проявления. В специальном исследовании влияния препарата "Анжелик®" на качество жизни показано, что на его фоне, по данным "Опросника здоровья женщин" (Women’s Health Questionnaire), показатели эмоционального состояния (депрессия, тревожные расстройства, страхи и т.д.), а также важнейшие составляющие когнитивной функции (память и внимание) превосходили таковые на фоне монотерапии эстрадиолом [9].
   Анжелик® также продемонстрировал высокую эффективность в отношении костного метаболизма. В работе L. Warming и соавт. изучалось состояние костной ткани у здоровых женщин 45–65 лет на фоне терапии Анжеликом по сравнению с плацебо [10]. Показатели минимальной плотности костной ткани (МПКТ), по данным двойной энергетической абсорбциометрии в области поясничного отдела позвоночника, шейки бедра и костной системы, в целом повысились на 7, 4 и 3% соответственно по сравнению с группой плацебо ко второму году наблюдения. Таким образом, Анжелик обеспечивает стандартные эффекты эстрогенной терапии, такие как купирование менопаузальных симптомов и проявлений урогенитальной атрофии, а также сохранение МПКТ.
   Важнейшим преимуществом препарата "Анжелик" является хорошая переносимость и низкая частота побочных эффектов, что связано не только с низкой дозой эстрогена, но также и с уникальными свойствами прогестагенного компонента Анжелика, которым является дроспиренон. Дроспиренон является представителем нового класса синтетических прогестагенов – производных спиролактона, который помимо выраженного прогестагенного действия обладает также антиандрогенным и антиминералокортикоидным эффектом. По фармакологическому профилю дроспиренон близок к натуральному прогестерону. Дроспиренон не имеет эстрогенной, андрогенной, глюкокортикоидной активности, а антиандрогенные свойства обеспечивают ему положительные метаболические и клинические эффекты. Этот прогестаген метаболически нейтрален, не влияет на толерантность к глюкозе и инсулинорезистентность, не противодействует благоприятному влиянию эстрогенов на липидный профиль крови. Способность блокировать рецепторы к альдостерону является уникальным свойством дроспиренона среди всех синтетических гестагенов (см. таблицу).

Фармакологический профиль синтетических прогестагенов

Прогестаген

Эффект

гестагенный

эстрогенный

андрогенный

антиандрогенный

глюкокортикоидный

антиминера- локортикоидный

Прогестерон

+

(+)

(+)

+

Дроспиренон

+

+

+

Дидрогестерон

+

(+)

Норэтистерон

+

(+)

+

Медроксипрогестерон

+

+

+

Тиболон

+

+

+

-

[A.E. Schindler и соавт. Maturitas. 2003;46 (suppl 1): S7–S16; A. RЯbig Climacteric. 2003; 6 (suppl 3): 49–54].

Влияние этрогенов и прогестерона на систему ренин-ангиотензин-альдостерон


   Благодаря альдостероновой активности дроспиренон препятствует задержке натрия и воды, вызываемой эстрогеном, и уменьшает частоту мастодинии, отеков и увеличения массы тела. Поэтому Анжелик хорошо переносится пациентками; лишь в 2% случаев причиной отказа от терапии стала мастодиния и менее чем в 1% случаев – головная боль. Отсутствие задержки жидкости благоприятно сказывается на массе тела: прием Анжелика сопровождался потерей 1–1,5 кг, что всегда расценивается женщинами как положительный эффект [11].
   Уникальный фармакологический профиль дроспиренона – наличие антиандрогенного и антиальдостеронового эффектов – благоприятен также и для сердечно-сосудистой системы. Дроспиренон не препятствует благоприятному влиянию эстрадиола на липиды крови и, кроме того, несколько уменьшает прирост триглицеридов, вызываемый эстрадиолом. Поэтому применение Анжелика сопровождается снижением липопротеидов низкой плотности при практически неизменном уровне триглицеридов [12]. Защитное влияние Анжелика на сердце и сосуды связано также с антиальдостероновым эффектом дроспиренона. Как уже было сказано, эстрогены стимулируют систему ренин – ангиотензин – альдостерон, что может способствовать повышению артериального давления как вследствие увеличения объема циркулирующей крови, так и в результате спазма сосудов, вызываемого ангиотензином. Известно также, что альдостерон вовлечен в патогенез ССЗ, поскольку стимулирует выработку в стенке сосудов коллагена и пролиферацию гладкомышечных клеток и тем самым способствует развитию структурных необратимых изменений в сосудах и создает морфологическую базу для "закрепления" транзиторной АГ. Аналогичные структурные изменения, происходящие в стенке сердца, способствуют повышению жесткости миокарда и развитию его диастолической дисфункции. Это ограничивает использование эстрогенсодержащих препаратов у женщин с артериальной гипертензией. Благодаря антиальдостероновому эффекту дроспиренона Анжелик способствует нормализации артериального давления, а у женщин с мягкой систолической гипертензией – даже его снижению на 5–10 мм рт. ст. [13]. Следует подчеркнуть, однако, что Анжелик не является препаратом для лечения артериальной гипертензии, у женщин с артериальной гипертензией он должен назначаться с осторожностью, в сочетании с традиционными гипотензивными препаратами (особенно на первом этапе терапии).
   В клинических исследованиях также изучался профиль безопасности препарата "Анжелик" (в частности, влияние на состояние эндометрия). Показано, что дроспиренон обладает выраженным прогестагенным эффектом в отношении эндометрия, трансформационная доза составляет 50 мг/цикл. Влияние Анжелика на эндометрий было в целом аналогично другим эстроген-гестагенным препаратам, в подавляющем большинстве случаев был выявлен атрофичный или неактивный эндометрий [14]. У более чем 90% женщин после 12 мес терапии наблюдалась аменорея [15].
   Принимая во внимание все сказанное, можно заключить, что главными преимуществами Анжелика являются низкая доза эстрадиола и прогестаген с антиминералокортикоидной активностью, с чем связаны хорошая переносимость, высокая приемлемость и дополнительные эффекты терапии. К ключевым свойствам Анжелика относятся:
   • надежное купирование климактерических жалоб и симптомов урогенитальной атрофии, а также профилактика остеопороза;
   • хорошая переносимость; предупреждение задержки жидкости, вызываемой эстрадиолом, и уменьшение выраженности таких симптомов, как мастодиния, увеличение массы тела, отеки, ощущение тяжести;
   • наличие дополнительных терапевтических преимуществ, а именно нормализация и стабилизация артериального давления.
   Таким образом, Анжелик – низкодозированный препарат с уникальным прогестагеном – является оптимальным средством для ведения периода постменопаузы, обеспечивает высокое качество жизни и сохранение здоровья. По сути препарат превосходит ожидаемые стандартные эффекты низкодозированной гормональной терапии, обеспечивает дополнительные терапевтические преимущества по сравнению с другими препаратами, применяющимися с традиционной целью "замещения гормонов".   

Литература
1. European Expert Workshop: Practical Recommendations for HRT. Climacteric 2004; 7: 210.
2. Заявление Североамериканского Общества по Менопаузе (NAMS) от 20.01.2004. Menopause 11 (1), 2004: 11–33.
3. Сметник В.П. Климактерий и менопауза. 2003; 1.
4. Schneider HPG Climacteric. 2002; 5(3): 211–6.
5. Position Statement by the Executive Committee of the International Menopause Society. Climacteric 2004; 7: 8–11.
6. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. JAMA 2002; 288: 321–33.
7. A.Strothmann, HPG. Schneider. Climacteric 2003; 6: 337–46.
8. Schurmann R, Holler T, Benda N. Estradiol and drospirenone for climacteric symptoms in postmenopausal women: a double-blind, randomized, placebo-controlled study of safety and efficacy of three dose regimes. Climacteric 2004; 7: 189–96.
9. Schering AG, data on file.
10. Warming L, Ravn P, Nielsen T, Christiansen C. Safety and efficacy of drospirenone in a continuous combination with 17
b-estradiol for prevention of postmenopausal osteoporosis. Climacteric 2004; 7: 103–11.
11. Archer D et al. Данные представлены в 2005 г.
12. Schering AG, data on file.
13. Preston RA, Alonso A, Darlene P et al. Additive effect of Drospirenone/17
b-estradiol in hypertensive postmenopausal women receiving Enalapril. Am J of Hypertens 2002; 15: 816–22.
14. Archer D et al. Submitted 2005.
15. Schering AG, data on file.



В начало
/media/gynecology/05_02/109.shtml :: Sunday, 28-Aug-2005 19:26:52 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster