Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГИНЕКОЛОГИЯ  
Том 07/N 3/2005 БОЛЕЗНИ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ В ПРАКТИКЕ АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА [патология щитовидной железы]

Особенности менструальной функции больных сахарным диабетом типа 1


Н.М.Подзолкова, О.Л.Глазкова, Б.В.Пинегин, А.В.Симонова, Е.В.Сибирская

Кафедра акушерства и гинекологии (зав. – проф. Н.М.Подзолкова) РМАПО, Москва

Сахарный диабет (СД) – клинический синдром хронической гипергликемии и глюкозурии, обусловленный абсолютной или относительной инсулиновой недостаточностью, приводящей к нарушению обмена веществ, поражению сосудов, нейропатии и патологическим нейротрофическим изменениям в различных органах и тканях [1–4].
   СД типа 1 чаще всего манифестирует в молодом возрасте [1, 3]. Несмотря на то что создание и совершенствование препаратов инсулина позволило многим пациенткам сохранять двухфазный менструальный цикл и беременеть, проблему коррекции негативного влияния СД на репродуктивную систему женщины нельзя считать решенной.
   В классификации ВОЗ (1999 г.) СД типа 1 определяют как диабет с деструкцией b-клеток, следствием которой является постоянная потребность в экзогенном инсулине [5]. В настоящее время СД типа 1 рассматривают как классическую аутоиммунную болезнь [4]. Доказательством его аутоиммунной природы является наличие у больных СД типа 1 аутоантител к широкому спектру мембранных и цитоплазматических компонентов b-клеток, включая инсулин, проинсулин и глутаматдекарбоксилазу, а также к лимфоцитам, клеткам гипофиза, надпочечников, щитовидной железы, тканям яичника, симпатическим и парасимпатическим нейронам [4, 6–8]. Иными словами, к развитию нарушений в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе у пациенток с СД может приводить аутоагрессия в отношении самих половых желез, гипофиза, щитовидной железы. Однако данный механизм не является единственным: значительную роль играют снижение или увеличение массы тела, метаболические расстройства при декомпенсации диабета, диэнцефальные нарушения. Нарушения менструального цикла могут также развиваться по независимым от основного заболевания причинам.
   Цель исследования: изучить состояние репродуктивной системы у женщин с СД типа 1 и выявить причины нарушений менструального цикла в данной группе больных.   

Материал и методы
   
Обследованы 100 женщин в возрасте от 18 до 45 лет (32,2±1,8 года; здесь и далее М±m), страдающих СД типа 1, с длительностью заболевания от 2 мес до 32 лет (14,5±6,8 года). Диагностику и верификацию типа СД, а также оценку степени тяжести заболевания осуществляли в соответствии с диагностическими критериями ВОЗ и рекомендациями Американской диабетологической ассоциации [5]. У всех пациенток определяли гликемический профиль, вычисляли среднесуточную гликемию (Гс), учитывали суточную глюкозурию. Компенсированным углеводный обмен считали при Гс<8,0 ммоль/л, субкомпенсированным – при Гсі8,0 ммоль/л, но <13,0 ммоль/л, декомпенсированным – при Гсі13,0 ммоль/л.
   Гинекологическое обследование включало анализ анамнестических данных, осмотр, ультразвуковое исследование органов малого таза с ЦДК в динамике менструального цикла, тесты функциональной диагностики.
   У пациенток с нарушениями менструального цикла на 5–7-й день менструального цикла определяли концентрацию ЛГ, ФСГ, пролактина, тестостерона, ДГЭА-сульфата, ТТГ, 17-гидроксипрогестерона в сыворотке крови (иммуноферментный анализ – ИФА).
   У 30 женщин в возрасте до 35 лет, больных СД типа 1, отобранных методом случайной выборки, определяли в сыворотке крови содержание антиовариальных антител методом непрямого твердофазного ИФА (набор "DRG ELISA" фирмы "DRG International"). Исследования проводили в лаборатории Института иммунологии (зав. – доктор мед. наук Б.В.Пинегин) РАМН.
   Контрольную группу (10 человек) составили практически здоровые женщины в возрасте от 18 до 30 лет (средний возраст 24,2±1,6 года), у которых определяли содержание антиовариальных антител в сыворотке крови.
   Для статистической обработки материала использовали методы параметрического и непараметрического анализов. При сравнении двух выборок применяли критерий Стьюдента (р); если имело место так называемое неправильное распределение, использовали t-критерий Фишера для относительных величин, а также критерии "кси-квадрат" (c2). Различия считали достоверными при p<0,05, c2>3,84.   

Результаты
   
В группе обследованных больных преобладали пациентки с СД средней степени тяжести (59 человек), тяжелая форма заболевания имела место у 40, а легкая – у 1 женщины.
   Болезни щитовидной железы являлись наиболее часто встречающейся сопутствующей эндокринной патологией: аутоиммунный тиреоидит был выявлен у 30%, диффузный токсический зоб – у 12% пациенток.
   В изучаемой группе среди сопутствующих или имеющихся в анамнезе гинекологических заболеваний превалировали: кандидозный вульвовагинит (46%), бактериальный вагиноз (34%), эктопия шейки матки (28%), миома матки (24%), миома матки в сочетании с аденомиозом (9%), хронический сальпингоофорит (22%), дисфункциональные маточные кровотечения репродуктивного периода (9%), полипы эндометрия (7%). Невынашивание беременности отмечено в 18% наблюдений, первичное бесплодие – у 7% пациенток.
   У 9 обследованных женщин менструации отсутствовали, из них 7 были прооперированы в возрасте до 40 лет по поводу миомы матки, аденомиоза или рецидивирующей гиперплазии эндометрия, а у 2 женщин наступила ранняя менопауза.
   Среди 91 женщины репродуктивного возраста, больных СД типа 1, менструальный цикл был регулярным у 47 (51,64%), причем у 30 (63,83%) – овуляторным. В остальных наблюдениях отмечены те или иные отклонения в ритме или характере менструаций: аменорея, олигоменорея, гиперполименорея, нерегулярные менструации (рис. 1). У 4 (9,09%) женщин причиной гиперполименореи были полипы эндометрия, в остальных наблюдениях – функциональные расстройства менструального цикла (рис. 2). У 7 (15,9%) больных ановуляция привела к развитию железисто-кистозной гиперплазии эндометрия. Первичная аменорея имела место у 1 пациентки с началом заболевания в детском возрасте, вторичная аменорея в анамнезе – также у 1 женщины с дебютом диабета в детстве и длительностью заболевания 20 лет. Альгодисменорея отмечена в 51,64% наблюдений.
   Гиперпролактинемию наблюдали у 2 (4,54%) женщин, соотношение ЛГ/ФСГ более 2,5 при высоком содержании ЛГ на 5–7-й день цикла – в 2,27% случаев.
   При статистическом анализе клинических данных выявлены следующие взаимосвязи:
   • сильная прямая зависимость частоты нарушений менструального цикла от длительности заболевания СД; c2=40,8 (рис. 3);
   • большая частота нарушений менструального цикла у женщин с более ранним дебютом основного заболевания; c2=75,81 (рис. 4);
   • сильная прямая зависимость частоты нарушений цикла и степени тяжести диабета; c2=32,4 (рис. 5);
   • большая частота нарушений менструального цикла у пациенток с потребностью в более высоких дозах инсулина; c2=6,8 (рис. 6);
   • взаимосвязи частоты нарушений менструального цикла и показателей компенсации углеводного обмена нами не отмечено; так, не было обнаружено достоверной разницы в уровне среднесуточной гликемии у женщин с регулярным двухфазным (8,6±1,4 ммоль/л) и измененным менструальным циклом (8,8±1,6 ммоль/л; p>0,05).
   По нашим данным, наиболее часто различные нарушения менструального цикла встречались в группах женщин с манифестацией основного заболевания в возрасте до 15 лет и/или длительностью течения СД более 10 лет. Напротив, регулярный двухфазный менструальный цикл был характерен для пациенток с началом заболевания в возрасте 30 лет и старше и продолжительностью заболевания менее 5 лет.
   У 13 (46,42%) больных во время менструаций отмечено ухудшение компенсации углеводного обмена и была необходимость изменения дозы препаратов инсулина: у 10 (35,71%) уровень глюкозы в сыворотке крови повышался на 6–8 ммоль/л и составлял в среднем 12,4±1,6; у 3 (10,71%) пациенток этот показатель снижался на 5–8 ммоль/л, составляя в среднем 3,8±1,2 ммоль/л. У 3 женщин начало менструации систематически сопровождалось развитием кетоацидоза и даже кетоацидотической комой, у одной из них, несмотря на проводимое лечение и коррекцию режима инсулинотерапии в стационаре, в течение 6 мес кетоацидотические комы различной глубины сопровождали первый день каждой менструации.
   Из всех обследуемых только 10 женщин когда-либо использовали препараты свиного инсулина, причем на фоне их применения каждая вторая пациентка констатировала увеличение длительности менструации и количества теряемой крови.
   При определении антиовариальных антител к ткани яичника у 30 женщин с СД типа 1 и у 10 здоровых женщин контрольной группы не обнаружено повышение их титра сверхдопустимой нормы (норма от 0 до 10 U/мл). В то же время имелась сильная положительная корреляция между концентрацией антител и степенью тяжести СД (рис. 7). У женщин контрольной группы содержание антиовариальных антител находилось в пределах от 0,1 до 3,2 U/мл (средний показатель 2,2±1,8 U/мл), при СД типа 1 среднетяжелого течения – в пределах от 0,3 до 4,9 U/мл (средний показатель 2,8±1,2 U/мл), при диабете тяжелого течения – в пределах от 6,9 до 9,7 U/мл (средний показатель 8,4±1,4 U/мл). Имеются также недостоверные различия в группах женщин, страдающих СД типа 1 с дисфункцией яичников, и с регулярным менструальным циклом (рис. 8).

Рис. 1. Характеристики менструального цикла у больных СД типа 1.

Рис. 2. Особенности менструального цикла в зависимости от длительности анамнеза СД типа 1.

Рис. 3. Характеристика менструального цикла женщин, больных СД типа 1, в зависимости от возраста дебюта заболевания.

 

Рис. 4. Частота нарушений менструального цикла в зависимости от дозы инсулина.

Рис. 5. Частота нарушений менструального цикла в зависимости от тяжести течения заболевания.

Рис. 6. Структура дисфункции яичников (ДЯ) у больных СД типа 1 .

Рис. 7. Содержание антиовариальных антител у здоровых женщин и больных СД типа 1.

Рис. 8. Концентрация антиовариальных антител у больных СД типа 1 при регулярном и нарушенном менструальном цикле.

Обсуждение
   
Большая частота нарушений функции яичников и патологии менструального цикла у женщин, страдающих СД типа 1, ожидаема, поскольку при этом заболевании могут иметь место несколько механизмов нарушения репродуктивной регуляции. Мы склонны согласиться с теми авторами, которые рассматривают причину нарушений менструального цикла в этой группе женщин с позиций дисбаланса метаболического контроля в организме, дефицита или избыточной массы тела [9]. Значение такого механизма подтверждает на наш взгляд возрастание частоты нарушений менструального цикла по мере увеличения длительности основного заболевания (с неизбежным формированием со временем комплекса обменно-трофических расстройств, свойственных диабету, накоплением "багажа" в виде эпизодов декомпенсации и гипогликемии), а также достоверно более высокая частота расстройств менструального цикла у женщин с более тяжелыми формами СД типа 1 [10–12]. И в то же время нельзя не вспомнить, что в данной работе при анализе соотношения степени компенсации СД типа 1 и частоты нарушений менструального цикла зависимость не была обнаружена. А это означает, что рассматриваемый механизм не является единственным и доминирующим.
   Несомненно, вклад в формирование патологии репродуктивной системы могут вносить сопутствующие СД типа 1 заболевания щитовидной железы. Также обращает внимание зависимость частоты нарушений в системе репродуктивной регуляции от дозы препаратов инсулина. Очевидно, высокие дозы экзогенного инсулина приводят к стимуляции андрогеногенеза в теке и строме яичников с развитием функциональной овариальной гиперандрогении, нарушением фолликулогенеза, овуляции и функции желтого тела, впрочем, нами не было обнаружено клинических подтверждений данной гипотезы.
   Особого внимания заслуживает иммунопатологический аспект формирования дисфункции яичников. Общеизвестно, что эндокринопатии аутоиммунного генеза часто имеют полигландулярный характер. В литературе последних лет есть данные, указывающие на достаточно высокую частоту выявления антител к яичниковой ткани в группе больных с аутоиммунным полигландулярным синдромом типа 1 и 2 [13]. Также известно, что идентификация антител к тканям яичников может намного опережать клиническую манифестацию заболевания [14].
   На первый взгляд кажется, что в данной работе подтверждения аутоагрессии в отношении гонад и наличия у пациенток аутоиммунного оофорита получено не было, поскольку во всех наблюдениях концентрация антиовариальных антител была в пределах нормы и ни у одной пациентки не сформировалось гипергонадотропное состояние. В то же время при анализе данных привлекает внимание то обстоятельство, что концентрация антител к ткани яичников достоверно выше у пациенток с тяжелым течением диабета (при тяжелом диабете частота дисфункции яичников наибольшая) по сравнению с пациентками на фоне диабета среднетяжелого течения и контрольной группой. Также имеется увеличение концентрации антиовариальных антител у пациенток с диабетом и нарушениями менструального цикла по сравнению с теми, у кого нарушений репродуктивной регуляции не выявлено. Эти данные могут свидетельствовать о том, что аутоиммунная агрессия и аутоиммунный оофорит вносят определенный вклад в формирование нарушений функции гонад и развитие нормогонадотропного гипогонадизма при СД типа 1. Можно предположить, что повреждение овариальной ткани у наших больных имело место в самом начале заболевания диабетом.
   Данные литературы по этому вопросу противоречивы. Так, некоторые исследователи утверждают, что патогенетическая роль антител к яичниковым антигенам сомнительна и является скорее следствием заболевания, чем его причиной, другие отмечают выраженную корреляцию между выявлением антител к ткани яичников и частотой нарушений менструального цикла [15, 17]. Впрочем, считается доказанным, что особенностью аутоиммунного поражения яичников, как и других эндокринных желез, является то, что клинические проявления заболевания могут быть отсрочены на неопределенное время от начала аутоиммунной агрессии [4, 8]. Косвенным подтверждением этого положения являются резкие отличия в оценке частоты аутоагрессии против эндокринных желез у детей и взрослых. Так, по данным некоторых ученых, частота выявления антиовариальных антител у детей, больных СД типа 1, достигает 67,9% [15, 16]. В ходе некоторых исследований обнаружено повышение титра аутоантител к ткани яичников у девушек-подростков, больных СД типа 1, по сравнению со здоровыми девушками аналогичного возраста (14,1 к 2,5% соответственно) [14, 16]. Антитела к инсулину и b-клеткам также чаще определяются у детей, чем у подростков и взрослых в дебюте СД типа 1 до начала инсулинотерапии [4]. На наш взгляд, эти отличия являются следствием того, что при обследовании детей авторы во всех случаях имели дело с недавно возникшим заболеванием, а следовательно, зафиксировали "острый" период аутоиммунного повреждения.   

Выводы
   
Таким образом, для решения вопроса о роли аутоиммунного повреждения яичников при СД типа 1 необходимо обследовать женщин на самых ранних стадиях заболевания, что позволит сформировать группы риска по нарушению репродуктивной регуляции и разработать систему их профилактического наблюдения.

Литература
1. Балаболкин М.И. Диабетология. М.: Медицина, 2000.
2. Гарет Уильямс, Джон Н. Пикап. Руководство по диабету. М.: МЕДпресс-информ, 2003.
3. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. Руководство для врачей. М.: Медицина, 2003.
4. Один В.И. Аутоиммунный сахарный диабет. СПб.: Военно-медицинская академия, 2003.
5. World Health Organization. Prevention of diabetes mellitus. Report of a WHO Study. Group. Geneva. 1994 (WHO Technical Report Series, No 844).
6. Bizzarro A, De Bellis A, Florio A, Gentile S, Amoresano Paglionico V, Cacciatore F, Iacono G. A new ELISA assay for islet cell surface antibodies determination in type 1 diabetes mellitus of recent onset. Horm Metab Res Suppl 1992; 26: 119–20.
7. Kida K, Mimura G, Kobayashi T et al. ICA and organ-specific autoantibodies among Japanese patients with early-onset insulin-dependent diabetes mellitus – the JDS study. Diab Res Clin Pract 1994; 23 (3): 187–93.
8. Leslie D, Lipsky P, Notkins AL. Autoantibodies as predictors of disease. J Clin Invest 2001 Nov 15; 108 (10): 1417–22.
9. Adcock CJ, Perry LA, Lindsell DR et al. Menstrual irregularities are more common in adolescents with type 1 diabetes: association with poor glycaemic control and weight gain. Diabet Med 1994; 11 (5): 465–70.
10. Griffin ML, South SA, Yankov VI, Booth RA Jr, Asplin CM, Veldhuis JD, Evans WS. Insulin-dependent diabetes mellitus and menstrual dysfunction. Ann Med 1994 Oct; 26 (5): 331–40.
11. Lunt H, Brown LJ. Self-reported changes in capillary glucose and insulin requirements during the menstrual cycle. Diabet Med 1996; 13 (6): 525–30.
12. Strotmeyer ES, Steenkiste AR, Foley TP Jr et al. Menstrual cycle differences between women with type 1 diabetes and women without diabetes/Diabetes Care 2003 Apr; 26 (4): 1016–21.
13. Tuomi T, Bjorses P, Falorni A et al. Antibodies to glutamic acid decarboxylase and insulin-dependent diabetes in patients with autoimmune polyendocrine syndrome type I. J Clin Endocrinol Metab 1996 Apr; 81 (4): 1488–94.
14. Мешкова И.П., Григорян О.Р., Зилов А.В. и соавт. Роль аутоантител к ткани яичников и надпочечников в патогенезе нарушений менструального цикла у девушек, больных сахарным диабетом (СД) типа 1. Пробл. репродукц. 2000; 5: 91–2.
15. Horejsi J, Novakova D, Martinek J. Circulating ovarian autoantibodies and FSH and LH levels in adolescent girls with primary menstrual cycle disorders. J Pediatr Adolesc Gynecol 1996; 9 (2): 74–8.
16. Мешкова И.П., Анциферов М.Б., Григорян О.Р., Болотская Л.Л. Особенности овариально-менструальной функции у девушек, больных сахарным диабетом (СД) типа 1. Междун. мед. журн. 2000; 1: 43–9.
17. Snajderova M, Martinek J, Horejsi J et al. Premenarchal and postmenarchal girls with insulin-dependent diabetes mellitus: ovarian and other organ-specific autoantibodies, menstrual cycle. J Pediatr Adolesc Gynecol 1999 Nov. 12; 4: 209–14.



В начало
/media/gynecology/05_03/154.shtml :: Thursday, 17-Nov-2005 00:05:28 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster