Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГИНЕКОЛОГИЯ  
Том 07/N 4/2005 ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ [патология щитовидной железы] [эндометриоз]

Применение левоноргестрел-рилизинг-системы (Мирена) при лечении аденомиоза


Р.А.Манушарова, Э.И.Черкезова

РМАПО; клиника андрологии, Москва

В последние 10–15 лет частота встречаемости эндометриоза возросла. Это может быть связано с современными методами диагностики заболевания, в частности возросшим применением лапароскопических методов диагностики болевых симптомов и выявлением при этом эндометриоза ранних стадий. У женщин репродуктивного возраста частота эндометриоза колеблется от 7 до 59% [1]. Установлено, что больные с эндометриозом составляют 10–50% общего числа пациенток с гинекологической патологией [2, 3].
   Различают генитальный и экстрагенитальный эндометриоз. Экстрагенитальные формы заболевания характеризуются локализацией эндометриоидных очагов в мочевом пузыре, кишечнике, послеоперационном рубце на передней брюшной стенке, почках, легких, конъюнктиве и т.д. Разделяют внутренний и наружный генитальный эндометриоз. При внутреннем эндометриозе процесс развивается в эндометрии (аденомиоз). Наружный – это эндометриоз труб, яичников, прямокишечно-маточных и широких маточных связок, брюшины, дугласова пространства.   

Диагноз эндометриоза
   
Диагноз эндометриоза устанавливается на основании характерных клинических симптомов (дисменорея, боли внизу живота, диспареуния, бесплодие) и признаков увеличения и болезненности матки в предменструальном периоде.
   Наиболее частым клиническим симптомом эндометриоза является болевой синдром, связанный с менструальным циклом. Больные жалуются на тянущие боли внизу живота и в области поясницы в течение всего месяца, которые усиливаются накануне менструации, и резко болезненные менструации.
   Диспареуния (боли при половом акте) встречается у 25–70% больных эндометриозом.
   От 30 до 40% женщин с эндометриозом предъявляют жалобы на бесплодие. Трудно установить причину бесплодия при наличии нескольких эндометриоидных гетеротопий. При средней тяжести заболевания возможной причиной бесплодия могут быть эндокринные нарушения, включая ановуляцию, нарушение секреции пролактина, синдром лютеинизации неовулировавшего фолликула, нарушение функции маточных труб (нарушение захвата яйцеклетки фимбриями в результате развития спаечного процесса в области маточных труб и изменения их сократительной способности). Снижение частоты половых актов из-за выраженной диспареунии, образование антиспермальных антител, вызывающих инактивацию сперматозоидов, могут способствовать развитию бесплодия при эндометриозе. Энометриоидные гетеротопии реагируют в различной степени на изменения уровня половых стероидов. Циклические кровотечения из эндометриоидных очагов способствуют возникновению локальной воспалительной реакции и формированию фиброзной ткани, что в дальнейшем приводит к образованию спаек между органами. Локализация эндометриоидных гетеротопий в ткани яичников приводит к формированию " шоколадных" кист или эндометриом.
   Диагноз эндометриоза тела матки (аденомиоза) устанавливается на основании характерных клинических симптомов и признаков увеличения и болезненности матки в предменструальном периоде. Матка, как правило, имеет шарообразную форму и отклонена кзади. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) органов малого таза выявляется диффузное утолщение эндометрия и неоднородная ячеистая структура пораженной стенки. При узловатой форме выявляется узел неоднородной структуры, вокруг которого (в отличие от миомы) отсутствует четкая капсула. При уточнении диагноза аденомиоза основными методами исследования являются гистеросальпингография и гистероскопия, которые необходимо проводить в 1-й фазе менструального цикла (на 7–9-й день), когда отторгнувшийся функциональный слой эндометрия не препятствует проникновению контрастного вещества в эндометриоидные полости. При гистеросальпингографии на рентгенограммах выявляются "законтурные тени" различной длины и формы, что зависит от локализации эндометриоидных очагов. Гистероскопия позволяет выявить единичные или множественные отверстия (эндометриоидные ходы) округлой, овальной или линейной формы. Более характерными гистероскопическими критериями внутреннего эндометриоза матки Л.В.Адамян и Е.Н.Андреева [1] считают изменение рельефа слизистой оболочки полости матки, наличие неровного скалистого рисунка, который не изменяется после удаления функционального слоя эндометрия, рубцов, крипт.
   Наиболее доступным методом обследования больных с эндометриозом является УЗИ. Этот метод дает возможность уточнить размеры эндометриоидных кист, их изменение в зависимости от менструального цикла и проводимой терапии, их локализацию. Характерным признаком эндометриомы является наличие кисты яичника с гомогенным гипоэхогенным содержимым.
   Определение уровня опухолевого маркера Са 125-гликопротеина, экспрессируемого некоторыми эпителиальными клетками целомического происхождения. Установлено, что его уровень в сыворотке крови повышен у значительного числа страдающих раком яичников. Показано, что у больных с эндометриозом (особенно при тяжелой его форме) уровень Са 125 также может повышаться, но в меньшей степени, чем при раке яичников. Снижение уровня данного онкомаркера в процессе лечения является хорошим прогностическим признаком. Динамику онкомаркера при постановке диагноза и оценке эффективности терапии следует оценивать наряду с другими диагностическими методами.
   Для диагностики эндометриоза применяется и магнитно-резонансная томография (МРТ), которая обеспечивает визуализацию органов малого таза, уточняет локализацию эндометриоидных гетеротопий, их структуру, позволяет установить анатомическое состояние органов малого таза. Полученные данные дают возможность контролировать эффективность лечения, планировать оперативное вмешательство. МРТ имеет важное значение для диагностики эндометриоза при наличии кист яичника или поражения соседних органов. Эндометриоз яичников с помощью этого метода удается диагностировать с точностью 96%.
   Самым лучшим методом диагностики эндометриоза в настоящее время считается лапароскопия, так как она обеспечивает возможность непосредственной визуализации эндометриоидных гетеротопий, проведения биопсии из подозрительных участков и выяснения стадии заболевания путем оценки степени спаечного процесса, числа и размеров очагов эндометриоза. Лапароскопический метод применяется не только для диагностики эндометриоза, но и с лечебной целью. Так, во время лапароскопии возможно проведение лечения путем каутеризации или лазерного воздействия на участки с эндометриоидными гетеротопиями. При лапароскопии необходимо тщательно осматривать оба яичника, что обычно не удается при выраженном спаечном процессе. На яичниках во время лапароскопии можно выявить типичные и атипичные очаги эндометриоза. В тяжелых случаях яичник может быть полностью замещен эндометриоидной кистой (эндометриомой), которая бывает спаяна с висцеральной и париетальной брюшиной. Эндометриомы содержат густую темно-коричневую жидкость, представляющую собой старую кровь. Из-за своеобразного цвета и консистенции содержимого эти кисты называют "шоколадными". Эндометриомы во время лапароскопии подвергаются удалению с последующим гистологическим исследованием, так как подобная макроскопическая картина наблюдается при кровоизлиянии в опухоль или в кисту желтого тела.
   Эндометриоз в большинстве случаев прогрессирует. E.J.Thomas, I.D.Cooke [4] указывают, что при отсутствии лечения в течение 6 мес ухудшение течения заболевания наблюдается у 47% больных, улучшение – у 30%, регрессия – у 23%. В течение 12 мес ухудшение происходит у 64%, стабилизация – у 9%, улучшение – у 27% больных [5].   

Лечение
   
Не существует стандартной схемы лечения эндометриоза, так же как не удается достичь полного излечения больного.
   Эндометриоз является эстрогензависимым заболеванием и поэтому медикаментозное лечение направлено на подавление секреции эстрогенов. Очаг эндометриоза реагирует на циклические изменения уровней половых стероидов аналогично, но не идентично нормальному эндометрию. Очаг эндометриоза отличается секреторной и пролиферативной активностью желез, набором ферментов и содержанием рецепторов стероидных гормонов.
   С 60-х годов XX века для лечения эндометриоза применяют комбинированные монофазные эстроген-гестагенные препараты. Механизм их действия состоит в подавлении гонадотропной функции гипофиза с последующим торможением синтеза стероидов в яичниках и пролиферативных процессов в эндометрии и эндометриоидных гетеротопиях. При длительном применении этих препаратов происходят регрессивные изменения эндометриоидных очагов, выражающиеся в их склерозировании и облитерации [6, 7]. Болевой синдром, обусловленный эндометриозом, через 1–2 мес лечения ослабевает. Однако в течение нескольких месяцев после прекращения лечения боли возобновляются.
   При лечении эндометриоза применяются также прогестагены или чистые гестагены. Наиболее перспективными оказались гестагены пролонгированного действия (медроксипрогестерона ацетат 150 мг внутримышечно 1 раз в месяц) в течение 3–6 мес. Применяются также провера по 30–50 мг/день в течение 3–4 мес; дюфастон – по 10 мг 2 раза в день с 5-го по 25-й день цикла или непрерывно. При их применении уменьшаются боли и другие симптомы у 70–80% больных с умеренными и распространенными формами эндометриоза. Эти препараты угнетающе действуют на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему и приводят к аменорее. Эффективность терапии гестагенами близка к таковой при использовании комбинированных оральных контрацептивов (КОК).
   Побочные эффекты применения КОК и прогестагенов – аменорея, прибавка в весе, в редких случаях прорывные кровотечения, которые купируются увеличением дозы.
   С конца 70-х годов в лечении эндометриоза широко используется синтетическое производное 17-этинилтестостерона – даназол. Длительный прием этого препарата вызывает псевдоменопаузу, снижение синтеза стероидов в яичниках. Результатом его действия является атрофия ткани эндометрия и эндометриоидных гетеротопий. Назначается даназол перорально по 2–4 таблетки (400–800 мг) в день в течение 6 мес.
   Однако даназол обладает рядом побочных эффектов, которые обусловлены развивающимся гипоэстрогенным состоянием, а также андрогенными свойствами препарата.
   Гипоэстрогенное состояние характеризуется уменьшением размеров молочных желез, диспареунией, приливами жара, эмоциональной лабильностью и развитием атрофического вагинита.
   Андрогенное действие даназола проявляется прибавкой массы тела, появлением акне, сальности кожи, огрубением голоса, гирсутизмом и т.д. Лечение даназолом не предотвращает повторных проявлений эндометриоза. Частота рецидивов эндометриоза наиболее высока в первый год после отмены препарата и составляет 23%. В настоящее время при лечении эндометриоза даназол применяется редко из-за побочных эффектов.
   Ранее широкое применение при лечении больных эндометриозом имел гестринон (неместран), который относится к 19-норпрогестагенам, обладает андрогенным и антигонадотропным действием. Препарат оказывает центральное и периферическое действие. Он подавляет гонадотропную функцию гипофиза, снижает уровень эстрадиола и повышает содержание свободного тестостерона в крови путем снижения концентрации глобулина, связывающего половые стероиды [7]. Гестринон подавляет рост очагов эндометриоза, но не приводит к их исчезновению. Назначают препарат в дозе 2,5 мг внутрь 2 раза в неделю. Однако по данным некоторых исследований, доза 1,25 мг внутрь столь же эффективна [7, 8]. Гестринон при эндометриозе по эффективности не уступает даназолу. Побочные эффекты препарата связаны с его андрогенным действием и аналогичны таковым при применении даназола.
   В последние годы для лечения эндометриоза используются синтетические аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), активность которых примерно в 100 раз выше таковой эндогенного ГнРГ. Аналоги ГнРГ на сегодняшний день представляются наиболее эффективным средством лечения эндометриоза. Применяются они как для предоперационной подготовки больных, так и в послеоперационном периоде и в виде монотерапии [1, 6, 9].
   Применение аналогов ГнРГ в предоперционном периоде упрощает операцию, уменьшая величину очагов эндометриоза, их кровоснабжение и воспалительную реакцию.

клиническое исследование
Целью настоящего исследования было изучение ближайших и отдаленных результатов лечения эндометриоза аналогом ГнРГ и левоноргестрелвысвобождающим внутриматочным средством – Миреной, продолжительность действия которой составляет 5 лет.
Обследовано 37 женщин с генитальным эндометриозом (аденомиозом), возраст которых составил 20–45 лет (32±2,6).
Наиболее характерной жалобой, предъявляемой 32 пациентами, были боли внизу живота и в поясничной области, дисменорею отмечали 27 женщин, у 16 больных имело место бесплодие (первичное – у 9, вторичное – у 7). У 10 больных бесплодие было единственной жалобой, длительность его составляла от 1 года до 10 лет. Диспареунию отмечали 12 пациенток, у 11 женщин наблюдались межменструальные кровянистые выделения. Эндометриоз подтверждался данными клинической картины, бимануального исследования, УЗИ, гистеросальпингографией, гистероскопией и у части больных – лапароскопическим исследованием. Длительность наличия симптомов составляла от 3 мес до 10 лет. Ранее получали гормональную терапию прогестинами, даназолом, КОК 17 больных, остальные пациентки никогда не лечились по поводу эндометриоза.
Помимо общеклинического обследования, всем больным проводили цитологическое исследование мазков из шейки матки и расширенную кольпоскопию. В крови определяли содержание эстрадиола, прогестерона, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов до лечения и 1 раз в 3 мес после начала введения препарата.
Пролонгированная форма трипторелина назначалась внутримышечно 1 раз в месяц в дозе 3,75 мг, которая обеспечивает суточную дозу 100 мкг/сут в течение 30 дней. Через 5–6 мес оценивали эффективность терапии. Затем в полость матки вводили ЛНГ-ВМС (Мирена), один из наиболее сильнодействующих прогестинов, который подавляет рост эндометрия, вызывает гипотрофию эктопического эндометрия, прямо влияет на очаги аденомиоза. Действие Мирены продолжается 5 лет. Болевой синдром, зарегистрированный у 32 пациенток до начала лечения, через 2 мес значительно уменьшился. Межменструальные кровянистые выделения на фоне лечения прекратились у всех женщин.
УЗИ в динамике показало нормализацию структуры миометрия у 17 из 37 больных аденомиозом, улучшение отмечено у 14 больных, в 6 случаях существенных изменений не наблюдалось. Две женщины не ответили на терапию. В последующем у одной из них были выявлены эндометриомы обоих яичников.
Приливы зарегистрированы после второй инъекции у 27 больных, после третьей – у всех женщин. Преходящая головная боль, умеренная бессонница и эмоциональная лабильность наблюдалась у 17 пациенток. Увеличение массы тела на 1–3 кг отмечена в 11 случаях. Назначение диетотерапии привело к нормализации массы тела у всех женщин. Сухость влагалища и диспареуния отмечались у 21 пациентки, на снижение либидо жаловались 9 женщин. Все побочные эффекты были вторичными, обусловленными торможением эстрогенной функции яичников, и ни в одном случае не потребовали досрочного прекращения лечения. У 1 больной наблюдалось снижение настроения, однако выраженность депрессии была умеренной, и пациентка не отказалась от продолжения лечения.
Менструальный цикл возобновился в течение 4–5 мес после отмены инъекции у всех больных. Последующие циклы были регулярными, а у подавляющего большинства (n=19) больных и безболезненными, у 13 боли стали слабее.
После окончания лечения 14 больным в полость матки вводили гормональную внутриматочную рилизинг-систему Мирена, которая представляет собой Т-образный стержень с силастиковым контейнером, содержащим 52 мкг левоноргестрела. Корпус контейнера покрыт полидиметилсилоксановой мембраной, которая регулирует выделение левоноргестрела в полость матки, поддерживая его на уровне 20 мкг/сут. Высвобождение левоноргестрела непосредственно в полости матки изменяет состояние эндометрия и приводит к снижению интенсивности менструальных болей и менструальной кровопотери, связанных с эндометриозом. Так, L.Fedele и соавт. [12] опубликовали результаты своих наблюдений по применению ЛНГ-ВМС (Мирена) у 25 женщин с аденомиозом, сопровождающимся меноррагией. Диагноз аденомиоза был подтвержден с помощью УЗИ, гистероскопии, биопсии эндометрия, а у ряда больных – с помощью РТ. Спустя год после начала лечения у всех пациенток отмечалось уменьшение менструальной кровопотери, УЗИ подтверждало значительное уменьшение объема матки у всех больных. Fong и соавт. (1999 г.) описали случай, когда у больной с аденомиозом через 12 мес после введения ЛНГ-ВМС размеры матки значительно уменьшились, что сопровождалось снижением выраженности меноррагии и дисменореи.
Применение Мирены после окончания лечения аналогом ГнРГ поддерживало и усиливало эффект последнего. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют, что уже в первый год после лечения аналогом ГнРГ у 6–12% женщин наблюдаются рецидивы эндометриоза. При обследовании 14 больных через 6–12 мес – 2 года после введения в полость матки Мирены ни в одном случае рецидива эндометриоза мы не наблюдали, а побочные эффекты аналога ГнРГ (приливы, сухость влагалища, эмоциональная лабильность, умеренно выраженная бессонница, боли в костях), как правило, уменьшались или исчезали, что расценивалось как ремиссия эндометриоза.



   В послеоперационном периоде аналоги ГнРГ оптимизируют результат операции, снижают частоту рецидивов эндометриоза, сокращают риск развития спаечного процесса [10, 11]. Их длительное применение приводит к отрицательной регуляции и десентизации гипофизарных рецепторов к действию природного гормона, результатом чего является обратимая медикаментозная кастрация [1, 10], но андрогенного эффекта и метаболических нарушений они не вызывают. На фоне использования аналогов ГнРГ сохраняется психологический комфорт и физическая активность больных. При назначении препаратов 1 раз в месяц происходит устойчивое клиническое улучшение.
   Наиболее эффективным и простым в употреблении лекарственным средством для лечения эндометриоза является аналог ГнРГ с пролонгированным действием – трипторелин (диферелин). После прекращения лечения, рецидив эндометриоза наблюдается в 6–12% случаев. Эффективность повышается при применении препарата в течение 6 мес и более. Следует отметить, что после 6 мес лечения аналогами ГнРГ плотность костной ткани снижается на 6–8%. Остеопороз представляет собой серьезную проблему при терапии этими препаратами. Для его профилактики и предупреждения рецидивов эндометриоза, а также смягчения побочного действия препарата традиционно применяется заместительная гормональная терапия (ЗГТ). Однако схема комбинированного лечения эндометриоза с использованием аналогов ГнРГ и ЗГТ до конца не отработана.   

Заключение
   
Таким образом, комплексная терапия эндометриоза аналогом ГнРГ и ЛНГ-ВМС (Мирена) предупреждает развитие рецидива эндометриоза (аденомиоза). Использование Мирены достоверно предотвращает побочное действие и усиливает лечебный эффект аналога ГнРГ. Данная терапия способствует уменьшению размеров матки и эндометриоидных гетеротопий, уменьшению менструальной кровопотери или аменорее, восстановлению регулярного менструального цикла, приводит к снижению или полному исчезновению болевого ощущения, а у части больных – к восстановлению фертильности.   

Литература
1. Адамян Л.В., Андреева Е.Н. Генитальный эндометриоз: этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение. М., 2001.
2. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Акуш. и гин. 1996; 5: 8–12.
3. Кэмпбелл С., Монг Э. Гинекология. 2003; 141–50.
4. Thomas EJ,Cooke ID. Br Med J 1987; 294: 272–4.
5. Mahmood TA, Templeton A. Hum Reprod 1990; 5: 965–70.
6. Адамян Л.В., Кулаков В.И. Эндометриозы. М., 1998.
7. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. СПб., 1995.
8. Вихляева Е.М. Вестн. Рос. ассоц. акуш.-гин. 1997; 3: 21–3.
9. Манушарова Р.А. Фарматека. 2004; 1: 40–3.
10. Леонов Б.В., Кулаков В.И., Корнеева И.Е. и др. Акуш. и гин. 2002; 4: 1–4.
11. Волков Н.И., Камилова Д.П., Корнеева И.Е. Акуш. и гин. 2002; 3: 49–50.
12. Fedele L, Bianchi S, Raffaelli R et al. Fertil Steril 1997; 68: 426–9.



В начало
/media/gynecology/05_04/202.shtml :: Sunday, 05-Mar-2006 20:40:47 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster