Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГИНЕКОЛОГИЯ  
Том 11/N 5/2005 НОВОЕ В ГИНЕКОЛОГИИ

Пролонгированная контрацепция: современный взгляд на проблему


В.Н.Прилепская, Е.С.Чернышова

ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии (дир. – акад. РАМН, проф. В.И.Кулаков) РАМН, Москва

Регуляция рождаемости и охрана здоровья матери и ребенка являются одними из важнейших проблем современной медицины. Первые письменные упоминания о контрацепции встречаются в египетских папирусах, относящихся к 1850 г. до н.э. Однако по-настоящему современные эффективные методы контрацепции стали применять лишь в XX веке, причем особый прогресс в планировании рождаемости наметился с началом использования более 30 лет назад эстроген-гестагенных пероральных контрацептивов.
   По данным ВОЗ, в настоящее время пероральная контрацепция является наиболее популярным методом планирования семьи во всем мире, его пользуют около 100 млн женщин ежегодно [1]. Большое разнообразие современных методов регулирования рождаемости позволяет снизить материнскую смертность и сохранить репродуктивное здоровье, в первую очередь за счет отказа от аборта как основного и даже единственного способа планирования семьи в прошлом. Однако это не означает, что контрацепция достигла совершенства и не нуждается в развитии.
   Во второй половине прошлого столетия произошел значительный пересмотр роли женщины в современном обществе и семье. Связанные с этим изменения образа жизни женщины требуют нового подхода к некоторым физиологическим особенностям организма, ранее считавшимся нормальными и естественными [1]. До конца IХ века было принято считать, что регулярное кровотечение очищает организм от накопленных в нем "ядов" и "служит средством выведения болезнетворных и в ряде случаев злокачественных соков, сохранение которых казалось бы чрезвычайно вредным" [57]. Однако до начала XX века менструальные кровотечения развивались по сравнению с сегодняшним днем относительно редко. Антрополог Beverley Strassman, в 1986 г. посетившая Африку для изучения репродуктивных биологических характеристик племен, живущих в условиях, приближенных к первобытно-общинному строю, опубликовала данные о том, что женщины, живущие в этих племенах, имеют около 100 менструальных кровотечений за всю жизнь, в то время как для жительниц современного индустриального общества этот показатель близок к 400. На основе этих наблюдений автор делает выводы о том, что такая увеличенная "менструальная нагрузка" и связанные с этим проблемы не являются эволюционно необходимыми [50]. В настоящее время в известной мере можно рассматривать современную женщину с позиции вчера, и ту же женщину с позиции сегодня. С точки зрения акушера-гинеколога, "женщина вчера" – это прежде всего 160 овуляций в течение жизни, раннее вступление в брак и при этом практически отсутствие абортов, более высокая частота беременностей и родов и как следствие – длительная, до 3 лет, лактационная аменорея. В то же время "женщине вчера" почти не отводилась роль ни в обществе, ни в политике, ни в бизнесе.
   Рассматривая "женщину сегодня" можно остановиться на нескольких аспектах ее жизни, в первую очередь на репродуктивном анамнезе. У современных женщин имеет место длительный менструальный и овуляторный период – до 450 овуляций в течение жизни, и даже введен новый термин "хроническая овуляция". Предполагается, что такое повышение частоты менструаций, сопровождающееся значительными изменениями уровней гормонов, позволяет частично объяснить повышение частоты развития ряда заболеваний, например эндометриоза, анемии, миомы тела матки, рака яичников и эндометрия [59].
   Общеизвестно, что расстройства, связанные с менструацией, и нарушения менструального цикла являются одной из лидирующих причин гинекологической заболеваемости в мире [2]. При этом основное лечение на сегодняшний день является симптоматическим и почти никак не влияет на менструальный цикл сам по себе и его гормональные составляющие.
   С целью регуляции и лечения нарушений менструального цикла, снижения числа побочных эффектов, наблюдающихся при традиционном режиме приема пероральных контрацептивов, были предложены схемы пролонгированного режима приема комбинированных пероральных контрацептивов. Побочные эффекты являются самой распространенной причиной прекращения приема пероральных контрацептивов и наиболее часто встречаются в первые месяцы их применения. К наиболее часто встречаемым побочным эффектам относятся тошнота/рвота, нагрубание молочных желез, отеки, головная боль, кровотечения "прорыва", "мажущие" кровянистые выделения и колебания настроения. В последние годы установлено, что в большинстве случаев эти побочные реакции проявляются в свободный от приема таблеток семидневный интервал, независимо от состава пероральных контрацептивов [53]. Классическая схема применения комбинированных пероральных контрацептивов "21/7" была разработана с целью имитации обычного менструального цикла. У женщин, принимающих пероральные комбинированные контрацептивы, кровотечения отмены происходят в течение одной недели каждые 28 дней. Даже основываясь на позиции, что ежемесячные менструации – это благо для здоровья, у пациенток, принимающих контрацептивы в стандартном "21/7" режиме, с медицинской точки зрения менструация отсутствует, при сохранении явлений дискомфорта, возможности развития железодефицитной анемии и других состояний, испытываемых каждый месяц. Одним из распространенных убеждений как среди женщин, так и среди медицинских работников является необходимость ежемесячных кровотечений для профилактики злокачественных заболеваний эндометрия. Однако оно не имеет под собой достаточно оснований в связи с тем, что при менструальном кровотечении удаляется только верхний, функциональный слой эндометрия, тогда как опухоли в большинстве случаев развиваются из более глубокого базального слоя.
   С 1950-х годов стало известно, что комбинация относительно больших доз пероральных эстрогенов и прогестинов инициирует аменорею и изменения эндометрия, имитирующие ранние стадии беременности. В 1958 г. R.Kistner [26] пришел к выводу, что подавление менструальных кровотечений и индукция псевдобеременности в эндометрии может быть терапевтически полезной для женщин с эндометриозом. Однако R.Kistner использовал дозировки, воспринимающиеся сегодня как очень высокие: вплоть до 0,6 мг/сут этинилэстрадиола и 40 мг/сут норэтинодрела.
   Первыми исследованиями схем длительного дозирования стали работы с применением депо-формы медроксипрогестерона ацетата. В начале 1960-х годов Csapro выявил, что у беременных женщин, получавших высокие дозы медроксипрогестерона ацетата перед родами, в течение нескольких месяцев после родов отсутствовали овуляция и менструальные кровотечения [15]. На основе этих данных Coutinho и соавт. разработал противозачаточную схему, включающую инъекции депо-провера 1 раз в 3 мес [61]. Опыт использования такой схемы позволил Coutinho написать философское эссе о том, что сложившееся с древности представление о необходимости и полезности ежемесячных менструаций не подходит для современной эпохи [14].
   Изучение приемлемости подавления менструаций было начато в 1975 группой врачей психиатров Стэнфордского университета, показавших, что искусственное подавление менструаций необходимо включить в список контрацептивных возможностей, выбираемых женщинами [33]. Эта работа явилась стимулом по разработке методов пролонгированной контрацепции и показала, что понятия "регулярные" и "нормальные" менструации неоднозначны.
   Следующая очень важная работа появилась в 1977 г. Группа специалистов Эдинбургского университета изучала новую схему пероральной противозачаточной терапии, состоящей из суточных доз 0,25 мг линестрола и 0,05 мг этинилэстрадиола. Таблетки принимались в течение 84 дней, а после этого в течение свободных от приема препарата 6 дней наблюдалось кровотечение отмены [34], эта схема была названа "Эдинбургской трехцикловой" – по названию университета, в котором она была впервые апробирована [21]. Большинство женщин, участвующих в исследовании, отметили благоприятное влияние на организм снижения количества менструальных кровотечений. Интересно, что врачебный персонал, участвующий в этом исследовании, значительно менее позитивно отозвался об этом по сравнению с женщинами, непосредственно принимавшими препарат.
   В настоящее время в мире активно изучается и уже применяется в клинической практике режим с большим числом активных таблеток, используемый для отсрочки менструальноподобной реакции и устранения симптомов отмены пероральных контрацептивов. С этой цель было разработано несколько схем пролонгированного использования пероральных контрацептивов.
   1. Схема короткого дозирования позволяет увеличить интервал между менструациями и задержать наступление менструаций на 1–4 нед.
   2. Схемы длительного дозирования разработаны для предотвращения наступления менструаций на срок от 7 нед до нескольких месяцев, что уменьшает частоту менструальных кровотечений в течение года.
   Применение схем короткого дозирования было предложено с целью отсрочки ожидаемых спонтанных менструаций или задержки кровотечения отмены у женщин, использующих пероральные комбинированные контрацептивы. Краткосрочные изменения гормонального профиля проводятся по медицинским показаниям, например при необходимости хирургического лечения, а также могут быть связаны с образом жизни женщины, предусматривающим спортивные соревнования, командировки, поездки на курорт. Группой британских исследователей была выявлена тенденция к сезонному увеличению потребления контрацептивов в летние месяцы и периоды Рождества и Нового Года, что, по их мнению, связано с желанием женщин задержать наступление менструаций во время отпуска [47].
   Таким образом, контрацептивные препараты используются не только с целью предупреждения нежелательной беременности или лечения заболеваний, связанных с менструальным циклом, но также как средство выбора образа жизни самими женщинами.
   Применение схем длительного дозирования по медицинским показаниям включает в себя различные предменструальные и связанные с менструацией патологические нарушения, эндометриоз, необходимость уменьшения кровотечений при анемии и т.д. Потребность в надежной контрацепции, длительные спортивные тренировки, особенности профессиональной деятельности (актрисы, балерины и т.д.) составляют группу решений, основанных на образе жизни. Очень часто у одной пациентки наблюдается сочетание различных причин для применения такой схемы.
   Для использования в схемах длительного дозирования осенью 2003 г. FDA (Комитет по контролю за качеством пищевых и лекарственных продуктов США) зарегистрировал и рекомендовал к применению новый комбинированный пероральный контрацептивный препарат "Seasonale", рассчитанный на применение в течение 91 дня, из которых в течение 84 дней в непрерывном режиме осуществляется прием таблеток, содержащих активные вещества (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела), а в последующие 7 дней – таблеток плацебо. При использовании такой схемы количество менструальноподобных кровотечений в течение года составляет 4 вместо стандартных 13. Однако появление нового препарата было воспринято медицинской общественностью и женщинами неоднозначно [38]. С целью изучения отношения женщин к приему низкодозированных пероральных контрацептивных препаратов в пролонгированном режиме в течение 9 нед с последующим недельным перерывом в сравнении с традиционным "21/7-дневным" режимом, в трех различных клиниках Швеции было проведено рандомизированное исследование с использованием комбинированного перорального контрацептива (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела). В результате проведенного исследования были получены следующие данные: уровни артериального давления и гемоглобина в обеих группах оставались прежними. Значимых различий по изменению массы тела в обеих группах не наблюдали. В группе женщин с пролонгированным режимом приема отмечена большая частота "кровотечений прорыва " и "мажущих" кровянистых выделений по сравнению с группой стандартного режима, однако со временем их число значительно уменьшилось – с 24% в первый цикл приема до 4% к концу исследования. Наиболее частой жалобой при приеме комбинированных пероральных контрацептивов в группе стандартного режима явилась головная боль, особенно в перерыве между приемом "активных таблеток", большее число женщин группы сравнения выбыли из исследования из-за головных болей. Частота возникновения головной боли была такой же, как и в других исследованиях [43]. Следовательно, для женщин, страдающих головной болью в период недельного перерыва в приеме комбинированных пероральных контрацептивов, пролонгированный режим может стать достойной альтернативой.
   Пролонгированный режим может также усовершенствовать схему приема комбинированных пероральных контрацептивов, так как уменьшение числа перерывов снижает риск пропуска таблеток, что в конечном итоге повышает контрацептивную эффективность метода.
   У женщин с сопутствующими заболеваниями (например, сахарный диабет) пролонгированный режим способствует снижению колебаний уровня глюкозы в крови [27].
   При использовании лекарств, взаимодействующих с комбинированными пероральными контрацептивами, таких как фенитоин, пролонгированный режим может обеспечить более стабильный уровень препарата в крови [19]. Доказано также, что при пролонгированном режиме уменьшаются нежелательные колебания уровней липидов в сыворотке крови [42]. У женщин со склонностью к анемии пролонгированная контрацепция может оказать положительное действие.
   В результате проведенного исследования авторами были получены данные о том, что большинство женщин считают его интересным и важным. В конце исследования подавляющее число пациенток, ранее использовавших комбинированные пероральные контрацептивы по обычной схеме, предпочли пролонгированный режим контрацепции.
   В исследовании, проведенном N.Loundon и соавт. [31], около 80% женщин одобрили возможность уменьшения числа менструальноподобных реакций и облегчение предменструальных и менструальных симптомов. W.Rutter и соавт. [46], изучавшие "отношение женщин к менструальноподобной реакции и их знания и мнения по поводу комбинированных пероральных контрацептивов", пришли к выводу, что, если развеять мифы по поводу негативного влияния комбинированных пероральных контрацептивов, многие женщины предпочли бы их пролонгированный прием. В 1999 г. в Голландии было проведено исследование, в котором женщин опрашивали на предмет их отношения к частоте менструаций и изменениям, которые они хотели бы внести в их характер (более короткие, менее обильные, менее болезненные или вообще отсутствие менструаций). Исследователи выяснили, что более скудные и менее продолжительные менструации предпочли преимущественно девушки в возрасте от 15 до 19 лет, и 71,5% из 1300 участниц опроса хотели бы внести минимум одно изменение в характер своей менструации. Женщины, предпочитающие ежемесячную менструацию, составили менее трети опрошенных, 9% хотели бы вообще не менструировать [52].
   В 2002 г. ассоциацией специалистов по репродукции США (ARHP) и Национальной ассоциацией акушерок и гинекологических сестер проведен опрос среди участников своих ежегодных встреч, показавший, что 77% уже рекомендовали пролонгированный режим приема комбинированных пероральных контрацептивов в следующих случаях: эндометриоз (83%), просьба пациенток (79%), образ жизни пациенток (78%), меноррагия (73%) и дисменорея (73%) [3].
   Также Ассоциация специалистов по репродукции США (ARHP) провела опрос женщин по поводу их менструаций: 44% опрошенных заявили, что они предпочитают отсутствие менструаций; в возрасте 40–49 лет процент таких женщин увеличился до 59%; 15% опрошенных уже использовали комбинированные пероральные контрацептивы, чтобы отложить или подавить свою менструацию [4].
   Имеются данные, что у большинства женщин, предпочитающих иметь регулярные кровотечения отмены на фоне приема комбинированных пероральных контрацептивов, основной причиной такого решения были страх развития беременности, бесплодия и побочных эффектов, а также мнение, что менструация – это естественный процесс [56]. Кроме того, регулярные кровотечения отмены во время приема пероральных контрацептивов напоминают нормальный овуляторный цикл, поэтому позволяют женщине убедиться, что беременность у нее не наступила. Несмотря на то что эти кровотечения индуцированные, некоторые женщины считают их естественным процессом, свидетельствующем о сохранении фертильности и здоровья.
   Однако показано, что риск забеременеть максимальный при пропуске приема препарата, перед началом приема или после 7-дневного интервала отмены гормонов [22]. Если интервал отмены пероральных контрацептивов составляет более 7 дней, риск развития беременности также увеличивается, а при уменьшении интервала отмены гормонов снижается. Подавляющее действие гонадотропинов, входящих в состав пероральных контрацептивов, зависит от сроков их действия и достигает максимума в конце цикла лечения. В течение следующих 7 дней в отсутствие приема синтетических гормонов система отрицательной обратной связи перестает действовать и уровень естественных гонадотропинов повышается, вызывая рост фолликулов в яичниках, о котором свидетельствует повышение уровня эстрадиола. Показано, что при использовании низкодозированных схем приема пероральных контрацептивов укорочение интервала отмены гормонов до 5 дней увеличивает степень подавления гонадотропинов и снижает вероятность активации яичников [17,28,61]. Чем меньше количество дней отмены гормонов, тем более выраженным оказывается это действие. Его наблюдали даже при использовании ультранизких доз пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола 15 мкг и гестодена 60 мкг) после уменьшения продолжительности интервала отмены гормонов до 4 дней [54]. Таким образом, представляется весьма вероятным, что при полном отказе от интервала отмены гормонов между приемом 2 упаковок пероральных контрацептивов эффективность контрацепции увеличится.
   Сокращение интервала отмены гормонов до 4 дней ранее рекомендовали проводить при подозрении на мальабсорбцию или на фоне длительного приема препаратов, нарушающих функцию печени [22]. Хорошо известно, что одновременный прием с некоторыми препаратами может снижать эффективность контрацептивного действия пероральных контрацептивов. Нарушение активности контрацептивных стероидов может происходить по двум механизмам. Некоторые препараты (например, барбитураты или рифампицин) могут индуцировать цитохром Р-450 (CYR)-зависимые ферменты, участвующие в метаболизации этинилэстрадиола и прогестагенов. При этом скорость инактивации стероидов может усиливаться, а их уровень в сыворотке крови снижаться. Ряд антибиотиков может влиять на кишечно-печеночный обмен этинилэстрадиола, разрушая флору кишечника, гидролизующую конъюгаты этинилэстрадиола, что способствует реабсорбции свободного этинилэстрадиола [5–7, 15]. Поскольку сокращение интервала отмены до 4 дней вызывает значительное подавление созревания фолликулов при приеме даже ультранизких доз пероральных контрацептивов, содержащих всего 15 мкг этинилэстрадиола [54], больным, получающим терапию препаратами, влияющими на эффективность стероидов, можно рекомендовать полное исключение интервалов отказа от приема гормонов. Уровни этинилэстрадиола во время лечения ультранизкими дозами пероральных контрацептивов составляют половину от уровней, наблюдаемых при приеме пероральных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола. Как и в случае индукции ферментов (например, рифампицином, фентаином), средняя степень снижения уровня этинилэстрадиола и прогестагенов в сыворотке не превышает 50% [41], и схема приема пероральных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола, с продленным циклом обеспечивает достаточное контрацептивное действие, вероятно, более значительное, чем при обычной схеме приема высокодозированных пероральных контрацептивов. Следовательно, этой группе пациентов следует рекомендовать непрерывный режим приема пероральных контрацептивов, без интервала отмены гормонов, а не повышение ежедневной дозы в рамках обычных циклов приема пероральных контрацептивов [8].   

Применение схем пролонгированной контрацепции с лечебной целью
   Эндометриоз
   Эндометриоз проявляется болями в области таза, дисменореей, диспареунией, бесплодием. Клинические проявления при эндометриозе во многом зависят от уровня эстрогенов, поэтому подавление выработки стероидов яичниками приводит к уменьшению выраженности симптомов. В эндометриоидной ткани снижена экспрессия 17b-гидроксистероиддегидрогеназы типа 2, преобразующей эстрадиол в эстрон, но не участвующей в метаболизме этинилэстрадиола [22].
   Подавление синтеза эстрогенов в яичниках под действием пероральных контрацептивов может снижать в тканях эстрогенное влияние, поскольку этинилэстрадиол стимулирует пролиферацию слабее, чем эстрадиол [59]. Непрерывное лечение комбинированным препаратом, содержащим 20 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела, при рецидивирующих болях в области таза, после хирургического лечения эндометриоза, сопровождавшегося клиническими проявлениями, приводило к значительному снижению выраженности дисменореи [60], диспареунии, а также к повышению качества жизни и степени сексуальной удовлетворенности пациенток. Предполагают, что прогрессирование эндометриоза на фоне терапии пероральными контрацептивами подавляется, но после прекращения лечения его клинические проявления могут рецидивировать [41]. Поэтому непрерывные схемы с продленным циклом приема пероральных контрацептивов при эндометриозе представляются весьма перспективными и интересными для дальнейшего изучения.
   Лейомиома матки
   
У многих больных лейомиомы матки протекают бессимптомно, но в определенной части случаев могут сопровождаться болями и меноррагиями. Показано, что во время приема пероральных контрацептивов риск развития лейомиом матки снижается, эти данные были подтверждены результатами ультразвукового исследования и гистерэктомией [32]. При лейомиомах матки лечение пероральными контрацептивами не оказывало статистически значимого влияния на размер или объем полости матки, но снижало продолжительность менструальных кровотечений и повышало показатель гематокрита [20]. Однако для оценки эффективности и безопасности непрерывного приема пероральных контрацептивов при лейомиомах матки необходимо проведение проспективных, рандомизированных клинических испытаний.   
   Синдром поликистозных яичников
   
При синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) непрерывное лечение монофазными пероральными контрацептивами вызывает более выраженное подавление выработки андрогенов в яичниках, чем стандартные схемы лечения, и благодаря этому может оказывать при заболеваниях, связанных с гиперпродукцией андрогенов, более выраженный терапевтический эффект [45]. Во время приема пероральных контрацептивов по обычным схемам синтез андрогенов во время интервалов отмены может вновь повышаться [27, 29].
   В небольшом исследовании у больных с СПКЯ показано, что обычная схема комбинированного лечения этинилэстрадиолом по 30 мкг и дезогестрелом по 150 мкг приводила к статистически значимому снижению уровней лютеинизирующего гормона (ЛГ) и тестостерона, исчезавшему во время интервалов отмены гормонов. Наоборот, непрерывный прием в течение 3 мес без 7-дневных перерывов вызывал глубокое и стойкое снижение ЛГ и тестостерона. Это влияние было сопоставлено с результатами ежемесячного введения депонированных агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона [45]. Хотя пероральные контрацептивы считают традиционным методом длительной терапии СПКЯ, данных об индуцируемых ими опасностях для здоровья пациенток все еще не достаточно. Требуется проведение дополнительных исследований для оценки длительного влияния пероральных контрацептивов на обмен веществ, учитывая возможность сочетания СПКЯ с различными факторами риска заболеваний сердечно-сосудистой системы.   
   Недостаток железа  и железодефицитная анемия
   
Недостаток железа выявляется почти у 10% молодых женщин, а железодефицитная анемия – у 2,2%, причем доля женщин с недостатком железа коррелирует с выраженностью и продолжительностью менструаций [36]. Как при недостатке железа, так и при железодефицитной анемии снижение частоты и интенсивности менструаций или кровотечений отмены может улучшить общее клиническое состояние пациенток. Поэтому при патологических маточных кровотечениях после исключения органических причин заболевания могут быть рекомендованы схемы с продленным циклом применения пероральных контрацептивов.   
   Предменструальный синдром и дисменорея
   
Почти 30% фертильных женщин предъявляют жалобы на боли внизу живота и в молочных железах, отечность, депрессивные состояния, повышенную раздражительность, которые проявляются в полной мере во вторую фазу менструального цикла и исчезают в течение менструации [55]. Во время применения пероральных контрацептивов в соответствии со стандартной схемой "21/7" клинические проявления развиваются чаще во время 7-дневных интервалов отмены гормонов, чем в течение 21-дневных циклов приема гормональных препаратов [39]. В ряде исследований показано, что непрерывное и равномерное влияние половых стероидов приводит к уменьшению клинических проявлений, вызванных отменой гормонов, после перехода к непрерывному режиму приема пероральных контрацептивов. Так, 74% женщин отметили уменьшение симптомов, связанных с отменой гормонов [51, 53]. Расширенную схему приема пероральных контрацептивов продолжили в течение 5 лет почти половина женщин, и большинство из них отмечали снижение исходно существовавших клинических проявлений менструального цикла, а также значительное улучшение качества жизни [51, 53].   

Влияние на эндометрий
   
На большом количестве исследований было показано, что правильное применение комбинированных пероральных контрацептивов снижает частоту развития гиперплазии и рака эндометрия на 50–60% и что защитное влияние коррелирует с продолжительностью лечения [49]. Непрерывное лечение пероральными контрацептивами, вызывающее постоянное и глубокое подавление выработки эстрогенов яичниками, усиливает подавляющее действие прогестагенного компонента на эндометрий. В исследовании непрерывной терапии этинилэстрадиолом по 20 мкг и левоноргестрелом по 100 мкг, проводимой в течение 336 дней, при гистологическом исследовании биоптатов эндометрия, которому были подвергнуты 8 женщин, у 7 из них выявили отсутствие активности пролиферации или атрофию эндометрия [34].

Фертильность
   
Хотя глубокое подавление активности яичников, вызываемое пероральными контрацептивами, может во многих случаях приводить к аменорее, недостаточность эстрогенов не развивается, поскольку снижение уровня эстрадиола компенсируется наличием экзогенного эстрадиола. Существующие к настоящему моменту данные позволяют утверждать, что длительное применение пероральных контрацептивов по его завершении не оказывает неблагоприятного влияния на фертильность [18].   

Риск, связанный с длительным применением препарата
   
Несмотря на то что врачи уже много лет эмпирически применяют циклы продленной терапии пероральными контрацептивами для отсрочки менструации, данных по отдаленному риску продленной терапии пероральными контрацептивами нет. Риск развития рака или сердечно-сосудистых заболеваний у молодых женщин можно оценить только после проведения курсов лечения у большого числа женщин в течение достаточно длительного периода времени. Однако в исследовании "Million Women Study" различия между схемами с последовательным и непрерывным назначением эстрогенов/прогестерона по риску развития рака молочной железы не выявлено [35]. С другой стороны, защитное действие пероральных контрацептивов в отношении доброкачественных заболеваний молочной железы коррелирует с продолжительностью лечения и активностью прогестагена [12]. Остается также не решенным вопрос о вероятности развития тромбоэмболических заболеваний, которые при приеме пероральных контрацептивов увеличиваются в 3–5 раз [11]. Этот риск оказывается наиболее высоким в течение первых шести циклов терапии, что обусловлено влиянием предрасположенности, причем продолжительность лечения играет менее значимую роль [10]. Учитывая, что абсолютное число женщин, страдающих венозной тромбоэмболической болезнью в молодом возрасте, очень мало (1–2 женщины на 10 000 женщин в год) [44], для выявления различий в повышении риска между традиционными и продленными схемами назначения пероральных контрацептивов потребуется значительное время.
   Известно, что метаболические влияния пероральных контрацептивов в значительной мере зависят от состава препарата и что различные показатели формулы крови могут при этом как повышаться, так и снижаться. При традиционной схеме лечения эти изменения оказываются в значительной степени обратимыми в течение интервала отмены гормонов, продолжающегося 7 дней [24, 28]. В перспективе необходимо будет оценить, достигается ли стабильный уровень этих показателей при непрерывной терапии или схемах с продленным циклом, и через какой период времени это происходит.   

Основные побочные эффекты, обусловленные пролонгированным режимом приема пероральных контрацептивов
   
В некоторых исследованиях схем с продленным циклом выявлена высокая частота отказа от лечения в связи с наличием нерегулярных маточных кровотечений и "мажущих" кровянистых выделений [40], в связи с чем представляется необходимым оценить влияние на них различных сочетаний использованных препаратов. В то же время в некоторых исследованиях показано, что многие женщины согласны на возникновение кровотечений отмены и "мажущих" выделений при условии исчезновения проблем, связанных с менструацией и/или эндометриозом, а также уменьшения количества менструальных кровотечений в год [7, 57].
   Данные клинических испытаний по сопоставлению побочных эффектов традиционно применяемых схем приема пероральных контрацептивов и пролонгированного режима, в которых использовали одни и те же препараты, не выявили различий по частоте и характеру развивающихся побочных эффектов (например, болезненность в молочных железах, тошнота, тревожность, изменения массы тела).
   Таким образом, в последние десятилетия, на наш взгляд, наблюдаются несколько основных тенденций в развитии контрацепции. Это – совершенствование химического состава комбинированных контрацептивов, направленное на разработку новых прогестагенных компонентов, разработка и внедрение новых путей поступления компонентов препарата в организм женщины (таких как создание внутриматочной рилизинг-системы, влагалищного контрацептивного кольца и трансдермальной рилизинг-системы), а также модернизация схем применения уже существующих комбинированных пероральных контрацептивов. Применение схем с продленным режимом приема пероральных контрацептивов значительно подавляет функцию яичников, что позволяет увеличить эффективность контрацепции, снижая вероятность наступления нежелательной беременности при случайном пропуске таблеток. Kроме того, схемы пролонгированного применения могут явиться терапией выбора при одновременном назначении с препаратами, влияющими на эффективность пероральных контрацептивов. Частота и обильность менструаций при данном способе применения значительно снижаются, появляется возможность предотвратить развитие клинических симптомов, связанных как с самим менструальным циклом, так и с периодами отмены контрацептивов.
   Изменения, произошедшие за последние десятилетия ХХ века в репродуктивном анамнезе, заболеваемости и социальном статусе женщины, диктуют врачам необходимость выявлять желания пациенток в отношении частоты менструальных кровотечений, а также наличия кровотечений отмены и/или "мажущих" кровянистых выделений. Способность регулировать эти процессы является еще одним шагом к автономии женщин. Некоторые авторы называют медикаментозную аменорею "менструальной нирваной" [16].
   Существующие данные свидетельствуют, что большинство женщин предпочитают схемы с продленным циклом, несмотря на увеличивающуюся частоту нерегулярных кровянистых выделений, поскольку снижение частоты менструаций и клинических проявлений предменструального синдрома позволяют повысить качество жизни. "Месячные циклы должны быть выбором женщины, а не бедствием" [9].
   Активное изучение и применение схем пролонгированного применения пероральных контрацептивов позволят врачам ХХI века не только использовать контрацептивные препараты исключительно с целью контрацепции или лечения ряда гинекологических заболеваний, но также уделять большее внимание субъективным ощущениям женщин в отношении своего здоровья и улучшению качества жизни пациентов. Таким образом, на сегодняшний день тенденция к применению лекарственных препаратов как с лечебной целью, так и с позиций выбора образа жизни вызвана совместным решением пациента и врача. Однако для широкого внедрения в клиническую практику схем пролонгированного применения пероральных контрацептивов требуется дальнейшее проведение исследований относительно влияния схем приема пероральных контрацептивов в пролонгированном режиме на общее состояние пациенток, менструальный цикл и его нарушения (дисменорея, гиперполименорея), изменения в системе гемостаза липидного спектра крови, последующее восстановление фертильности после прекращения использования препарата. Существенную роль во внедрении схем пролонгированного применения пероральных контрацептивов в клиническую практику будет играть изучение отношения самих женщин и медицинских работников к данному вопросу. В то же время необходимо помнить, что пролонгированная контрацепция показана не всем женщинам, перед ее назначением и в процессе ее применения требуется тщательный контроль и динамическое наблюдение.   

Литература
1. Прилепская В.Н. Пролонгированная контрацепция – новый подход к решению женских проблем. Гинекология. 2005; 7 (4): 224–6.
2. Andrist LC, Hoyt J, Weinstein D, McGibbon C. The need to bleed: women's attitudes and beliefs about menstrual suppression. J Am Acad Nurse Pract 2004; 16 (1): 31–7.
3. ARHP/NPWH. Obstacles to using extended contraceptive regimens. Clin Proc 2003; (April): l 1–2.
4. Association of Reproductive Health Professionals. Choosing when to menstruate: the role of extended contraception. Retrieved April 21, 2004 from http://arhphoru/healthcareprovidcrs/visitiimfacultvprograms/extended national surver, dm: 2002.
5. Back DJ, Breckenridge АМ, Crawford F еt al. Interindividual variation and drug interactions with hormonal steroid contraceptives. Drugs 1981; 21: 46–61.
6. Back DJ, Grimmer SFM, Оrmе MLE еt al. Evaluation оf committee оn safety of medicines yellow card reports оn оrаl contraceptive-drug interactions with anticonvulsants and antibiotics. Вг J Clin Pharmacol 1988; 25: 527–32.
7. Back DJ, Оrmе MLE. Pharmacokinetic drag interactions with огаl contraceptives. Clin Pharmacokinetic 1990; 18: 472–84.
8. Birkhauser М, Braendle W, Breckwoldt М et al. 24th Workshop of the 'Zurcher Gesprachskreis' Мау 2000: recommendations оn оrаl contraception. Frauenarzt 2000; 41: 1053–8.
9. Blanchard K. Life without menstruation. The Obstetrician Gynecologist 2003; 5: 34–7.
10. Bloemenkamp KWM, Rosendaal FR, Bueller HR et al. Risk of venous thrombosis with use of current low-dose oral contraceptives is not explained by diagnostic suspicion and referral bias. Arch Intern Med 1999; 159: 65–70.
11. Bloemenkamp KWM, Rosendaal FR, Helmerhorst FM et al Higher risk of venous thrombosis during early use of oral contraceptives in women with inherited clotting defects Arch Intern Med 2000; 160: 49–52.
12. Bunion LA, Vessey MP, Flavel R et al. Risk factors for benign breast disease Am J Epidemiol 1981; 113: 203–14.
13. Contraceptive Method Mix. Guidlines for policy and service delivery. Geneva: WHO, 1994.
14. Coutinho EM, de Souza JC, Csapo AI. Reversible sterility induced by medroxyprogesterone injections. Fertil Steril 1966; 17: 261–6.
15. D'Аrсу PF. Drug interactions with oral contraceptives. Drug Intell Clin Pharm 1986; 20: 353–62.
16. Edelman A. Menstrual nirvana: amenorrhea through the use of continuous oral contraceptives Curr Womens Health Rep 2002; 2: 434–8.
17. Eraser IS, Jаnsеn RPS. Why do inаdvеrtеnt prеgnаnсiеs оcсur in оrаl contraceptive users? Еffеcсtivеnеss оf оrаl соntrаcерtivе rеgimеns and intеrfеring factors. Соntrаcерtiоn 1983; 27: 531–51.
18. Farrow A, Hull MGR, Northstone K, et al. Prolonged use of oral contraception before a planned pregnancy is associated with a decreased risk of delayed conception. Hum Reprod 2002; 10: 2754–61.
19. Fotherby K. Interactions with oral contraceptives. Am J Obstet Gynecol 1990; 163: 2153–9.
20. Friedman AJ, Thomas РР. Does low -dose combination оrаl contraceptive use affect uterine size оf menstrual flow in premenopausal women with leiomyomata Obstet Gуnеcоl 1995; 85: 631–5.
21. Goldzieher J. Personal communication, 2003.
22. Guillebaud J. The forgotten pill: and the paramount importance of the pill-free week. Br J Fam Plann 1987; 12 (Suppl.): S35–43.
23. Jung-Hoffmann C, Kuhl H. Interaction with the pharmacokinetics of ethinylestradiol and progestins contained in oral contraceptives. Contraception 1989; 40: 299–312.
24. Jung-Ноffmаnn С, Heidt F, Kuhl Н. Effect of two оrаl contraceptives containing 30 mkg ethinylestradiol and 75 mkg gestodene оr 150 (mkg desogestrel upоn various hormonal parameters. Соntrаcерtiоn 1998; 38: 593–603.
25. Killick SR, Bancroft К, Oelbaum S еt al. Еxtеnding the duration of the pill-free interval during combined оrаl contraception. Adv Contracept 1990; 6: 33–40.
26. Kistner RW. Use of newer progestins in the treatment of endometriosis. Am J Obstet Gynecol 1956; 75: 264–78.
27. Klein BEK, Moss SE, Klein R. Oral contraceptives in women with diabetes. Diab Carc 1990; 13: 895–8.
28. Kuhl H, Jung-Hoffmann C. Heidt F. Serum levels of 3-ketodesogestrel and SHBG during 12 cycles of treatment with 30 mkg ethinylestradiol and 150 mkg desogestrel Contraception 1988; 38: 381–90.
29. Kuhl Н, Gаhn G, Romberg G el al. А randоmizеd cross-over соmpаrisоn of two low-dose оrаl contraceptives upоn hоrmоnаl аnd metabolic parameters. 1: effects оn sexual hоrmоnе levels. Сontrаcерtiоn 1985; 31: 583–93.
30. Loudon NB, I-o/well M, Potta DM et al. Acceptability of an oral contraceptive that reduces the frequency of menstruation, fhe tri-cucle regimen. BMJ 1997; 2: 487–90.
31. Loudon NB, Foxwell M, Potts DM et al. Acceptability of an oral contraceptive that reduse the frequency of menstruation: the tricycle regimen. Br Med 1997; 2: 487–90.
32. Marshall LM, Spiegelman D, Goldman МВ еt al. А prospective study of reproductive factors and oral contraceptive use in relation оn the risk оf uterine leiomyomata. Fertil Steril 1998; 70: 432–9.
33. Milan R Hencel. Mary Lake Poulan. Journal of Reproductive Medicine 2004; 49: 162–74.
34. Miller L, Hughes JP. Cоntinuоus combination оrаl contraceptive pills to eliminate withdrawal bIeeding: а randomized trial. Obstet Gуnеcоl 2003; 101: 653–61, 70.
35. Million Women Study Collaborators Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study Lancet 2003; 362: 419–27, 52.
36. Milman N, Clausen J, Byg KE. Iron status in 268 Danish women aged 18-30 years influence of menstruation, contraceptive method, and iron supplementation. Ann Hematol 1998; 77: 13–9.
37. Molloy ВG, Соulsоn КА, Lee JM еt al. 'Missed pill' conception: fасt оr fiction? ВМJ 1985; 290: 1474–5.
38. National womens health network statement on using an extended cycle of oral contraceptives for menstrual suppressions.[Seasonale]. Retrieved January 14, 2004.
39. Oinonen KA, Mazmanian D. To what extent do oral contraceptives influence mood and affect? J Affect Disord 2002; 70: 229–40, 65.
40. Parazzini F, Ferraroni М, Bocciolone L еt al. Contraceptive mеthods and risk of pelvic endometriosis. Contraception 1994; 49: 47–55.
41. Park BK, Kitteringham NR, Рirmоhаmеd М еt al. Relevance of induction of human drag-metabolizing enzymes: pharmacological and toxicological implications. Вr J Pharmacol 1996; 41: 477–91.
42. Percival-Smith RKL, Frohlich J, Jones WN, Abercrombie BA. Lipid and lipoprotein changes during the seven days of oral contraception in women using two triphasic preparations. Contraception 1989; 38: 19–26.
43. Ramos R, Apelo R, Osteria T, Vilar E. A comparative analysis of three different dose combinations of oral contraceptives. Contraception 1989; 39: 165–77.
44. Rosendaal FR Thrombosis in the young epidemiology and risk factors A focus on venous thrombosis. Thrombos Haemost 1997; 78: 1–6.
45. Ruchhoft Е, Elkind-Hirsch КЕ, Malinak R. Pituitary function is altered during the same cycle in women with polycystic оyаrу syndrome treated with continuous оf cyclic оrаl contraceptives оf а gonadotropin-releasing hormone agonist. Fertil Steril 1996; 66: 54–60.
46. Rutter W, Knight C, Vizzard J et al. Womens attitude to withdrawal bleeding and theirt knowledge and beliefs about oral contraceptive pill. Med J Austr 1988; 149: 417–9.
47. Shakespeare J, Neve E, Hodder K. Is norethisterone a lifestyle drug? Results of database analysis. BMJ 2000; 320: 291–4.
48. Spona J, Elstein М, Feichtinger W еt al. Shorter pill-free itnterval in combined оrаl contraceptives decreases follicular development. Contraception 1996; 54: 71–7.
49. Stanford JL, Brinton LA, Berman ML et al. Oral contraceptives and endometrial cancer, do other risk factors modify the association? Int J Cancer 1993; 54: 243–8.
50. Strassman BI. The evolution of endometrial cycles and menstruation. Q Rev Biol 1996; 71: 181–220.
51. Sulak P, Scow RD, Precce C et al. Hormone withdrawal symptoms in oral contraceptive users. Obstet Gynecol 2000; 95: 261–6.
52. Sulak PJ, Kuehl TJ, Ortiz M et al. Acceptance of altering the standart 21-day/7-day oral contraceprive regimen to delay menses and reduce hormone withdrawal symptoms. Am J Obstet 2002; 186: 1142.
53. Sulak PJ, Cressman ВЕ, Waldrop Е еt al. Extending the duration of active оrаl contraceptive pil1s to manage hormone withdrawal symptoms. Obstet Gynecol 1997; 89: 179–83.
54. Sullivan Н, Furniss Н, Sроnа J et al. Effect of 21-day and 24-day oral contraceptive regimens containing gеstоdеnе (60 mkg) and ethinylestradiol (l5mkg) оn ovarian activity. Fertil Steri1 1999; 72: 115–20.
55. Svemdottir H, Backstrom T. Prevalence of menstrual cycle symptom cyclicity and premenstrual dysphoric disorder in a random sample of women using and not using oral contraceptives. Acta Obstet Gynecol Scand 2000; 79: 405–13.
56. Tonkelarr I, Oddens B. Preffered frequency and characteristic of menstrual bleeding in relation to reproductive status? oral contraceptive use? and hormone replacement therapy use. Contraception 1999; 59: 357–62.
57. Vercellini Р, Dе Giorgi О, Mosconi Р еt al. Cyproterone acetate versus а continuous monophasic оrаl contraceptive in the treatment of recurrent! pelvic pain after conservative surgery for symptomatic endometriosis. Fertil Steril 2002; 77: 52–61.
58. Wang E, Shi S, Cekan SZ et al. Hormonal consequences of'missing the pill' Соntrаcерtiоn 1982; 26: 545–66.
59. Wiegratz Inka, Herbert Kuhl. Drugs 2004; 64 (21).
60. Wiegratz L, Hummel HH, Zimmermann T et al Attitudes of German women and gynecologists towards long-cycle treatment with oral contraceptives Contraception 2004; 69: 37–42.
61. World Health Organization Task Force on long-acting systemic agents for fertility regulation: a multicenter phase III comparative clinical trial of depot-medroxyprogesterone acetate given three monthly at doses of 100 mg or 150 mg. Contraceptive efficacy and side effects. Contraception 1986; 34: 223–35.



В начало
/media/gynecology/05_05/270.shtml :: Sunday, 23-Apr-2006 19:24:38 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster