Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГИНЕКОЛОГИЯ  
Том 11/N 5/2005 ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ [контрацепция]

Комбинированные оральные контрацептивы в пролонгированном режиме: есть ли повод для оптимизма?


Н.М.Подзолкова, И.В.Кузнецова, В.В.Коренная

Кафедра акушерства и гинекологии (зав. – проф. Н.М.Подзолкова) Российской медицинской академии последипломного образования, Москва

В конце 50-х годов ХХ столетия появились первые комбинированные оральные контрацептивы (КОК). На данный момент в экономически развитых странах они остаются наиболее безопасным, доступным, обратимым методом контроля рождаемости. Приблизительно 80% женщин в США используют оральные контрацептивы (ОК) в те или иные периоды своей жизни [1].
   За последние годы путем снижения дозы гормонов и разработки новых классов гестагенов были созданы более совершенные КОК, однако режим их применения остался неизменным. Исторически сложилось, что с целью имитации нормального менструального цикла, они назначаются по схеме “21 день/7 дней”, т.е. препарат принимается в течение 21 дня, с последующим 7-дневным перерывом.
   Необходимость подражать обычному менструальному циклу возникла из-за психологической потребности женщин сохранить ежемесячные менструации. Такой режим дозирования облегчает врачу объяснение, а женщине понимание механизма действия КОК. Однако при применении гормональных контрацептивов поставить знак равенства между терминами “регулярные менструации” и “нормальные менструации” нельзя. Женщины, принимающие гормональные контрацептивы и считающие, что у них сохраняется “нормальный” менструальный цикл, не совсем правы [2], ведь ежемесячное кровотечение возникает у них не как следствие ряда последовательных гормональных и физиологических изменений в организме, а в результате резкого падения концентрации гормонов в крови после отмены препарата. Наиболее распространенное убеждение, что ежемесячные менструации имеют профилактическое значение для злокачественных опухолей эндометрия, не имеет под собой достаточных оснований, поскольку при кровотечении отторгается лишь функциональный слой эндометрия, тогда как опухоли развиваются из более глубоких базальных слоев [2].
   В конце ХХ – начале ХХI века некоторые врачи и исследователи предположили, что ежемесячные менструации вовсе не являются обязательными, а, наоборот, могут представлять риск для здоровья женщин, страдающих анемией, астмой, эпилепсией, артритом, дисменореей, эндометриозом, миомой матки и предменструальным синдромом [3]. Они предложили использовать ОК в пролонгированном режиме, т.е. увеличить продолжительность приема препарата, сохранив 7-дневный перерыв.
   Как следствие встал вопрос об отношении пациентов и врачей к применению КОК в таком режиме.
   В 1999 г. в Голландии было проведено исследование, в котором женщин опрашивали на предмет их отношения к частоте менструаций и изменениям, которые они хотели бы внести в их характер (более короткие, менее обильные, менее болезненные или вообще их отсутствие). Исследователи выяснили, что из 1300 участниц опроса 71,5% хотели бы внести как минимум одно изменение в характер своей менструации. Девушки в возрасте от 15 до 19 лет преимущественно хотели бы иметь более скудные и менее продолжительные менструации. Женщины, предпочитающие ежемесячные менструации, составили менее трети опрошенных. Вовсе не менструировать хотели бы 9% респонденток [4].
   В 2002 г. Ассоциация специалистов по репродукции (ARHP) провела аналогичный опрос. Из 491 его участниц 15% ранее уже использовали КОК, чтобы отложить сроки начала менструации или подавить ее, 44% заявили, что они предпочли бы отсутствие менструаций, причем в возрасте 40–49 лет процент таких женщин составил около 59%. [5].
   В исследовании, проведенном в 2003 г. L.Andrista и соавт. [3], приняли участие 1470 женщин в возрасте 18–40 лет. Около 79% из них никогда не слышали о возможности подавления менструальной функции. Процент женщин, не заинтересованных в ежемесячных менструациях, составил 59%. Треть из них предпочли бы не менструировать вовсе, причем в половине случаев не считая это вредным или опасным для здоровья. Надо отметить, что ни возраст, ни раса, ни уровень образования участниц опроса не влияли на ответы.
   По данным Sulak и соавт. [6], наиболее частой причиной, по которой женщины хотели бы перейти на пролонгированный режим приема ОК, было желание устранить такие симптомы, как тазовые и головные боли, отечность, нагрубание молочных желез, которые встречались достоверно чаще во время 7-дневных перерывов в приеме ОК (p<0,001), чем в 21-дневный период приема препарата.
   Среди немногочисленных опросов, посвященных изучению отношения медицинских работников к подавлению менструальной функции, один из первых был проведен Ассоциацией специалистов по репродукции (ARHP) и Национальной ассоциацией акушерок и гинекологических медицинских сестер среди участников своих ежегодных съездов. В исследование вошли 107 человек, из них 77% заявили, что рекомендуют пролонгированный режим приема КОК в следующих случаях: эндометриоз (83%), дисменореи (73%), меноррагии (73%), образ жизни или желание пациентки (79%) [6].
   По данным L.Andrista и соавт. [3], только 7% медицинских работников считают, что с физиологической точки зрения ежемесячная менструация является необходимой; 22% согласились с тем, что ежемесячная менструация может быть не безопасной для здоровья женщины, а 44% положительно отнеслись к подавлению менструальной функции. Более половины опрошенных врачей указывают на то, что их пациентки самостоятельно не интересуются возможностью приема КОК в пролонгированном режиме, однако около половины специалистов уже назначали такой режим как по медицинским (эндометриоз, дисменорея, меноррагии), так и по социальным (желание и образ жизни женщин) показаниям.   

Схемы назначения КОК в пролонгированном режиме
   
Возможность отсрочки менструации при помощи гормональных контрацептивов известна давно. Разработаны так называемые короткие и длительные схемы дозирования [7]. Первые позволяют задержать наступление менструации на 1–4 нед. Вторые разработаны для предотвращения наступления менструации на срок от 7 нед до нескольких месяцев, что уменьшает общую частоту менструальных кровотечений в год.

1. Короткие схемы дозирования КОК в пролонгированном  режиме
   По медицинским показаниям краткосрочное изменение гормонального профиля проводится при оперативных вмешательствах. К социальным показаниям относят образ жизни женщины или ее желание (например, отпуск, командировка, медовый месяц, спортивные соревнования).
   У женщин, не использующих КОК, возможно назначение чистых гестагенов или комбинированных препаратов, содержащих эстрогены и гестагены, в лютеиновую фазу менструального цикла или назначение ингибиторов овуляции в фолликулярную фазу цикла.
   У женщин, принимающих КОК, отсрочки менструальноподобной реакции можно достичь путем назначения ОК в непрерывном режиме, т.е. прием таблеток из следующей упаковки начинается сразу же после окончания предыдущей. В настоящее время этот способ получает все большее распространение.   

2. Длительные схемы дозирования КОК
   
Существует несколько причин для применения длительных схем дозирования КОК. Медицинские показания включают различные предменструальные и собственно менструальные нарушения, эндометриоз, железодефицитные анемии. Полагают, что снижение частоты кровотечений дает также определенные преимущества при психических заболеваниях и возникающих вследствие их сложностях гигиенического ухода за собой [2]. К прочим причинам относят необходимость длительных спортивных тренировок и особенности профессиональной деятельности (актрисы, балерины).
   История создания длительных схем дозирования началась в 1950-х годах, когда стало известно, что комбинация высоких доз эстрогенов и гестагенов индуцирует аменорею и изменения эндометрия, имитирующие ранние стадии беременности.
   В 1958 г. Kistner [8] пришел к выводу, что это явление терапевтически полезно для женщин с эндометриозом. Им было достигнуто уменьшение симптомов заболевания при применении комбинации синтетических эстрогенов и прогестагенов. Однако использовавшиеся им дозировки, по сегодняшним меркам, можно считать астрономически высокими – около 0,6 мг этинилэстрадиола (ЭЭ) и 40 мг норэтинодрела в сутки.
   В 1960-х годах начались работы по созданию депо-формы медроксипрогестерон ацетата (МПА), применение которого включало инъекцию препарата 1 раз в 3 мес. Безопасность МПА и других стероидов длительного действия, вводимых инъекционно, таких как норэтиндрона энантат, изучалась в крупных, специально спланированных исследованиях [9, 10] В 1993 г. данная схема была представлена широкой общественности.
   Следующим важным этапом в разработке длительных схем дозирования стала появившаяся в 1977 г. комбинация, включающая в свой состав 0,25 мг линэстрола и 0,005 мг ЭЭ, для приема в режиме “84/6” [11]. Из 202 женщин, включенных в исследование, 107 (53%) пациенток завершили его. Только 10% прекратили лечение из-за прорывных кровотечений или мажущих кровянистых выделений, остальные женщины выбыли из исследования из-за нежелательных явлений, характерных для ОК в целом. Кровотечения отмены в течение всех 4 исследуемых 3-месячных циклов были регулярными у всех женщин, участвовавших в исследованиях, кроме одной. Дальнейшего развития данная схема, называемая “Эдинбургской” – по названию университета, где она была впервые опробована, не получила. Тем не менее ряд врачей используют ее и в настоящее время [7].
   В последующие годы проводились исследования длительных схем дозирования ОК, содержащих 30 мкг ЭЭ+левоноргестрел (ЛНГ) в различных дозах (50–150 мкг) [7, 12], в режиме “42/7”. Исследователи оценивали динамику изменения частоты прорывных или мажущих кровянистых выделений на протяжении пролонгированного цикла или сравнивали его с классическим режимом “21/7”. У женщин, принимавших КОК по схеме “42/7”, по мере проведения исследования было отмечено достоверное снижение частоты кровотечений по сравнению с группой женщин, принимавших препарат в классическом режиме как в начале (p<0,001), так и в конце исследования (p=0,005).
   Осенью 2003 г. Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США одобрило применение ЛНГ-содержащей комбинации, уменьшающей частоту менструаций до 4 в год и принимаемой по схеме “84/7”. Предварительно было проведено открытое многоцентровое рандомизированное исследование [7]. В него были включены 1394 женщины в возрасте 18–40 лет.
   К моменту окончания первых 4 нед исследования прорывные кровотечения или мажущие кровянистые выделения отмечали 10–15% женщин, к концу 8-й недели – 25%. Однако в течение последних 3 мес исследования частота кровотечений в этой группе значительно уменьшилась (p<0,01). Выбывание из исследования по причине прорывных кровотечений было выше в группе пролонгированного режима дозирования.
   Приблизительно четверть женщин, участвовавших в исследовании, сочли пролонгированный режим дозирования приемлемым и добровольно продолжили использование его в течение второго года.
   По данным Kwiecien [13], при приеме 100 мкг ЛНГ+20 мкг ЭЭ в непрерывном режиме в течение 6 мес (168 дней) по сравнению со стандартным режимом реже отмечаются такие явления, как вздутие живота (в среднем 0,7 дня против 11,1 в группе стандартного режима, p=0,04) и дисменорея (1,9 дня против 13,3, p<0,01).
   DeVoogd [14] изучал эффективность и приемлемость комбинации 150 мкг дезогестрела+30 мкг ЭЭ, принимавшейся непрерывно в течение 42 дней. Из 105 женщин, принимавших участие в исследовании, 75% не отмечали прорывных кровотечений или мажущих кровянистых выделений. Приемлемость данной комбинации в пролонгированном режиме зависела от наличия и выраженности прорывных кровотечений. Так, 95% женщин, не отмечавших их, к терапии отнеслись положительно, тогда как среди женщин, у которых кровотечения были, – лишь 61%.
   В другом рандомизированном многоцентровом клиническом исследовании в параллельных группах [15] оценивали клинические эффекты и приемлемость данной комбинации с дезогестрелом, принимаемой в режиме “63/7” (т.е. 9 нед приема препарата с последующим 7-дневным перерывом) по сравнению с традиционной схемой “21/7”. Пациентки (n=294) принимали ОК в течение одного года. За время исследования не было зарегистрировано ни одного случая проявления серьезных побочных эффектов или наступления беременности. Показатели артериального давления и гемоглобина так же, как и средние показатели массы тела, не различались между группами. Частота прорывных кровотечений была несколько выше в группе, принимавшей ОК в пролонгированном режиме, и в обеих группах она уменьшалась по мере проведения исследования. Достоверно реже такие кровотечения возникали у женщин, ранее принимавших ОК. По окончании исследования 63% участниц сочли схему длительного дозирования более предпочтительной, и лишь 26% выбрали стандартную.   

Заключение
   
В 1986 г. антрополог Beverley Strassman посетил Африку для изучения особенностей репродуктивного здоровья племен, живущих в условиях, близких к условиям первобытно-общинного строя. В его этнографических записках, опубликованных 10 лет спустя [15], содержатся сведения о том, что женщины этих племен из-за более позднего наступления менархе, большей частоты беременностей и более длительного периода кормления грудью имеют около 100 менструальных кровотечений за всю жизнь, тогда как этот показатель для жительниц современного индустриального общества составляет 350–400 в год. Исходя из этих данных, автор заключает, что ежемесячные менструации эволюционно не являются обязательными.
   Coutihno и Segal [16] приводят сведения, которые тоже отличаются от современных представлений о возрасте менархе и возрасте наступления первой беременности, количестве родов в античные времена. Они делают вывод, что “частые и регулярные менструации являются относительно новым феноменом, который вовсе нельзя назвать обязательным”. Более того, уменьшение количества менструальных кровотечений уменьшает риск злокачественных новообразований тела матки и яичников.
   Учитывая данные социологических опросов, еще в 90-х годах ХХ века большинство женщин не знали о возможности длительного подавления менструации или были не готовы к предложенной длительной схеме дозирования, считая ее “вредной для здоровья”. В начале ХXI века информированность пациенток возросла и уже около половины опрошенных пациенток проявили интерес к снижению частоты менструаций. Группа английских исследователей [17] выявила сезонные изменения потребления КОК, причем максимальные пики приходились на летние месяцы и период Рождественских и новогодних каникул. Таким образом, ОК использовались женщинами не как медицинский препарат, а как средство выбора образа жизни.
   Иное отношение к проблеме отстаивается медицинскими антропологами. O`Grady [18] замечает, что менструация – это естественный процесс, функции которого не лимитируются только возможностью наступления беременности. Вполне логичным аргументом против “медикаментозной аменореи” при отсутствии медицинских показаний к таковой является то, что ненужная “медикализация” комплексных процессов, формирующих менструальный цикл, может оказывать ряд нежелательных эффектов на здоровье женщины.
   Несмотря на существующие противоречия в данном вопросе, схемы длительного дозирования противозачаточных средств заняли свое место в нашей жизни. У пациенток с эндометриозом, гиперполименореей и дисменореей пролонгированный режим приема КОК дает дополнительные преимущества и позволяет значительно повысить качество жизни. У женщин, больных сахарным диабетом, пролонгированный режим способствует уменьшению колебания уровня глюкозы в крови [19]. При использовании лекарств, взаимодействующих с КОК, таких как фенитоин, пролонгированный режим может обеспечить более стабильный уровень препарата в сыворотке крови [20]. Более редкие менструальные кровотечения могут оказать профилактическое и терапевтическое влияние при железодефицитных анемиях.
   Головная боль при приеме ОК является одной из наиболее частых жалоб, особенно в 7-дневный перерыв. Для таких женщин пролонгированный режим приема может стать достойной альтернативой. Длительные схемы дозирования могут также упростить прием КОК, так как уменьшение количества перерывов снижает риск пропуска таблеток, что в конечном итоге повышает контрацептивную эффективность метода.
   Нельзя обойти вниманием вопрос о прорывных и мажущих кровянистых выделениях на фоне приема КОК в пролонгированном режиме. В некоторых исследованиях [21, 22] показано, что большинство женщин допускают такие недостатки метода при условии эффективного устранения проблем, связанных с предменструальным синдромом, гиперполименореей, эндометриозом, дисменореей. Более того, по мере использования пролонгированной схемы дозирования частота прорывных кровотечений значительно уменьшается [15]. Возможно, если предупреждать пациенток об этом заранее, то можно ожидать что большее число женщин будет готово продолжить прием ОК в пролонгированном режиме. Мы считаем, что пациенткам, которым назначают КОК впервые, лучше рекомендовать на протяжении первого полугодия их прием по стандартной схеме и лишь потом, при наличии медицинских показаний или желании пациентки, переходить на пролонгированный режим. Стоит отметить, что с целью уменьшения риска прорывных кровотечений при выборе КОК предпочтение следует отдавать комбинациям, в состав которых входит более надежный гестагенный компонент [14].
   Однако окончательно решить проблему приемлемости пролонгированного режима приема КОК возможно только на основании новых уточненных данных о метаболических эффектах подобной схемы и как следствие безопасности ее применения.
   Таким образом, проведенные исследования схем длительного дозирования гормональных контрацептивов выявили преимущества и недостатки данного метода. Дальнейшее изучение его будет проходить в двух направлениях. Во-первых, будут изучаться иные способы поступления препарата в организм, во-вторых, будет проводиться изучение новых комбинаций с участием вновь синтезированных прогестагенов с целью создания более эффективного и безопасного препарата.   

Литература
1. Choi W, Pai H, Kim K et al. Iron deficiency anemia increases nitric oxide production in healthy adolescents. Ann Hematol 2002; 81: 1–6.
2. Thomas S, Ellertson C et al. Nuisance or natural and healthy: should monthly Menstruation be optional for women? Lancet 2000; 355: 922–4.
3. Andrist L, Raquel D et al. Women’s and provides` attitudes towards menstrual suppression with extended use of oral contraceptives. Contraception 2004; 70: 359–63.
4. Tonkela I, Oddens B. Preferred frequency and characteristics of menstrual bleeding in relation to reproductive status, oral contraceptive use and HRT use. Contraception 1999; 59: 357–62.
5. Association of Reproductive Health Professionals. Choosing when to menstruate: the role of extended contraception Retrieved April 21, 2004 from http://arhp/healthcareproviders/visitingfacultyprograms/extended/nationalsurvey.cfm; 2002.
6. Sulak P, Scow R et al. Hormone withdrawal symptoms in oral contraceptive users. Obstet Gynecol 2000; 95: 261–6.
7. Milan R Henzl, Polan Ml. Avoiding Menstruation. J Reprod Med 2003; 49 (3): 162–74.
8. Kistne RW. Use of new progestins in the treatment of endometriosis. Am J Obstet Gynecol 1956; 75: 264–78.
9. World Health Organization Multinational comparative clinical evaluation of two long-acting injectable contraceptive steroids. Norethindrone enanthate and medroxyprogesterone acetate. Final Report. Contraception 1983; 28: 1–20.
10. World Health Organization Task Force on long-acting systemic agents for fertility regulation: multicenter phase III comparative clinical trial of depot-MPA given three month at doses of 100 mg or 150 mg. Contraceptive efficacy and side effects. Contraception 1986; 34: 223–35.
11. Loudon NB, Fozwell M, Potta DM et al. Acceptability of an oral contraceptive that reduces the frequency of menstruation. The tri-cycle regiment. BMJ 1997; 2: 487–90.
12. Miller L, Notter KM. Menstrual reduction with extended use of combination oral contraceptive pills: randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2001; 98: 771–8.
13. Kwiecien M, Edelman A, Nicols AMD et al. Bleeding patterns and patient acceptability of standard or continuous dosing regiments of low-dose oral contraceptive. A randomized trial. Contraception 2003; 67: 9–13.
14. de Voogd WS. Postponement of withdrawal bleeding with a monophasic oral contraceptive containing desogestrel and ethinilestradiol. Contraception 1991; 44: 107–12.
15. Strassman BI. The evolution of endometrial cycles and menstruation. Q Rev Biol 1996; 71: 181–220.
16. Cachrimanidou A, Hellberg D et al. Long interval treatment regiment with desogestrel-containing oral contraceptive. Contraception 1993; 48: 205–16.
17. Shakespeare J, Neve E, Hodder K. Is norethisterone a lifestyle drug? Results of database analysis. BMJ 2000; 320: 291–4.
18. O`Grady K. Is menstruation obsolete? http:||www.third-space.ca/articles/ogrady.htm
19. Loudon N, Foxwell M et al. Acceptability of an oral contraceptive that reduces the frequency of menstruation: the tri-cycle pill regiment. BMJ 1977; 35: 199–205.
20. Crook D. Cardiovascular implications of menstrual cycle irregularities. Gynecol Forum 2003; 8: 10–3.
21. Sulak P, Cressman B, Waldorp E et al. Extending the duration of active oral contraceptive pills to manage hormone Withdrawal symptoms Ob Gyn 1997; 89: 181–220.
22. Vircellini P, De Giorgio O et al. Cyproterone acetate versus a continuous oral monophasic contraceptives in the treatment of recurrent pelvic pain after conservative surgery for symptomatic endometriosis. Fertil Steril 2002; 77: 52061.



В начало
/media/gynecology/05_05/299.shtml :: Sunday, 23-Apr-2006 19:24:50 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster