Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГИНЕКОЛОГИЯ  
Том 11/N 5/2005 ПАТОЛОГИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

Заболевания вен и беременность


А.В.Мурашко

ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии (дир. – акад. РАМН, проф. В.И.Кулаков) РАМН, Москва

Хроническая венозная недостаточность (ХВН) нижних конечностей вызывается варикозной и посттромботической болезнью, врожденной аномалией венозных сосудов. Клинические проявления ХВН усиливаются или зачастую впервые возникают во время беременности, частично регрессируют после ее завершения, увеличивают риск тромботических осложнений вплоть до летальных тромбоэмболий. ХВН всех классов встречается в популяции от 7 до 51,4%, причем у женщин в 62,3%, у мужчин – в 21,8% [1–5]. Средней тяжести и тяжелое течение ХВН встречается в 10,4% (12,1 и 6,3% у женщин и мужчин соответственно), с развитием трофических язв – у 0,48% [4].
   В диагностике ХВН все большее значение приобретают ультразвуковые методики дуплексного ангиосканирования, которые позволяют установить наличие и локализацию поражения венозной системы в виде тромба, патологического венозного рефлюкса, анатомических особенностей сосудистой стенки, нарушений венозного кровотока и т.д. [1, 3].
   Известно, что пациенты с хронической венозной недостаточностью представляют группу риска по развитию тромботических осложнений [6]. По данным современных исследований, это происходит не только вследствие механического фактора (застой крови в варикозно-расширенных венах, реологические нарушения, недостаточность клапанного аппарата и т.д.), но и вследствие изменения параметров системы свертывания крови, т.е. так называемых тромбофилических состояний. Тромбофилия может быть как врожденной, так и приобретенной. Тромбофилические события у пациентов с наследственными формами имеют тенденцию к проявлению в молодом возрасте, часто идиопатического характера, и могут развиваться в нетипичных местах, например в нижней полой вене, мезентериальных, портальной или церебральных венах [7]. Наиболее частыми наследственно передаваемыми формами тромбофилии являются дефицит антитромбина и протеина С, на долю которых относят более 10% всех тромботических венозных осложнений [8].
   В исследованиях отечественных и зарубежных ученых [2, 9–11] выявлен ряд закономерностей регуляции венозной системы, методы диагностики, профилактики и лечения ХВН. Вместе с тем проблема венозных осложнений в акушерстве, в частности ХВН при беременности, освещена недостаточно, а многие вопросы этиологии, патогенеза, диагностики, лечения и профилактики ХВН во время беременности, родов и послеродового периода остаются недостаточно изученными.   
   Цель исследования – определение особенностей течения беременности и родов и состояния венозной системы нижних конечностей у страдающих ХВН беременных, а также возможность (и/или необходимость) лечения данной патологии во время беременности.   

Задачи исследования
   
1. Ретроспективный анализ осложнений, а также перинатальных исходов у беременных с ХВН для выявления факторов риска и частоты развития этого синдрома, обоснования и совершенствования диагностических и лечебно-профилактических мероприятий.
   2. Изучение с помощью ультразвукового исследования особенности состояния венозной системы во время беременности у страдающих ХВН женщин в сравнении с беременными, не имеющими патологии венозной системы.
   3. Изучение характерных изменений системы свертывания крови, включая тромбофилические отклонения, с учетом высокого риска венозных тромбоэмболических осложнений у этой группы женщин.
   4. Изучение частоты встречаемости мутантных генов у беременных [метилентетрагидрофолат-редуктаза (МТГФР), гена протромбина и Лейденовской мутации] в связи с выраженной наследственной предрасположенностью к ХВН.
   5. Определение возможного патогенетического механизма развития ХВН во время беременности.
   6. Проведение проспективного изучения акушерских осложнений, перинатальных исходов и состояния венозной системы у беременных с ХВН в зависимости от метода лечения (применения средств эластической компрессии, использования средств локального воздействия, фармакологических препаратов и комплексной терапии).
   7. Разработка тактики ведения страдающих ХВН женщин во время беременности, родов и послеродового периода.   

Материал и методы
   
Для изучения особенностей течения беременности и послеродового периода у страдающих ХВН женщин, состояния новорожденного, а также оценки влияния беременности на течение заболевания на протяжении беременности и послеродового периода нами было осуществлено методом сплошной выборки ретроспективное изучение 2857 историй родов пациенток, находившихся под наблюдением и родоразрешенных в акушерских отделениях НЦ АГиП РАМН. Из них для дальнейшего анализа методом сплошной выборки были отобраны 200 историй родов пациенток, имевших признаки хронической венозной недостаточности (1-я группа), и в качестве группы сравнения 100 пациенток, не имевших признаков ХВН, родивших в тот же период времени (2-я группа).
   Критерием включения в проспективное исследование было наличие ХВН у женщин в I триместре беременности. Проспективно изучили течение беременности, состояние плода и новорожденного, а также течение и эффективность лечения ХВН у 400 беременных, страдавших данным заболеванием, которые обследовались, госпитализировались и родоразрешались в НЦ АГиП РАМН. Все эти пациентки методом слепой выборки были разделены на основную (исследуемую) группу (n=350) и группу сравнения (n=50). Основную группу путем случайного подбора разделили на 4 подгруппы в зависимости от проводимого лечения: подгруппа А – 80 беременных, получавших только компрессионную терапию, подгруппа Б – 80 беременных, получавших местное лечение, подгруппа В – 80 беременных, пролеченных флеботропными препаратами, и подгруппа Г – 110 беременных, получивших комбинированное лечение. Страдающие ХВН беременные, не получившие по тем или иным причинам во время беременности современной направленной терапии ХВН, служили группой сравнения (n=50). У всех беременных при включении в исследование получали информированное согласие.
   Состояние венозной системы нижних конечностей оценивали клинически и на основании ультразвукового исследования у всех беременных, страдающих ХВН. Для оценки возможных изменений венозной системы у относительно здоровых женщин на протяжении беременности и послеродового периода в исследование в качестве контроля включили 20 случайно подобранных беременных, сопоставимых по ряду признаков и не страдающих ХВН.
   У всех 50 беременных группы сравнения исследовали дополнительные параметры гемостаза, включавшие определение антитромбина III, протеина С, плазминогена и батраксобинового времени, изучили полиморфизм генов МТГФР, протромбина и Лейденовскую мутацию у 38 беременных этой же группы. Группой сравнения служили 26 “условно здоровых” беременных, отобранных методом случайной выборки и сопоставимых по основным параметрам.   

Методы исследования
   
Стандартное обследование всех пациенток включало общеклиническое исследование, ультразвуковое исследование плода и органов малого таза, допплерографию маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотока, а с 30 нед беременности – КТГ плода, ЭКГ-исследование матери. При необходимости данные методики дополняли специальными методами обследования. Общеклиническое обследование включало осмотр, измерение высоты дна матки и окружности живота, выслушивание сердцебиений плода (при соответствующем сроке беременности), определение положения плода в матке и бимануальное влагалищное исследование. Всем пациенткам выполняли следующие лабораторные исследования: клинический анализ крови и общий анализ мочи, определение группы крови и резус-фактора, определение антител к эритроцитам, гемостазиограммы основных биохимических показателей крови, микроскопическое исследование отделяемого из влагалища.
   Всем пациенткам помимо стандартного акушерского обследования проводили осмотр и пальпацию варикозно- расширенных, глубоких и магистральных подкожных вен нижних конечностей с последующей оценкой состояния венозной системы нижних конечностей по шкале CEAP (Clinical signs, Etiologic classification, Anatomic distribution, Pathophysiologic Dysfunction, 1984).
   Ультразвуковое исследование венозной системы нижних конечностей всех беременных с венозными нарушениями и группы контроля проводили с целью установления проходимости глубокой и поверхностной венозной системы, а также состояния вен перфорантов, состоятельности клапанов, локализации участков рефлюкса в перфорантах и соустьях, выявления наличия и локализации тромбов, определения диаметров основных венозных стволов. Ультразвуковое ангиосканирование позволило получить большой объем анатомической информации о состоянии как поверхностной, так и глубокой венозной систем в любой плоскости. Данное исследование выполняли трижды в течение беременности (в I, II и III триместрах) и в послеродовом периоде (на 4–7-е сутки после родов).
   Исследование гемостаза в венозной крови выполняли всем пациенткам минимум трижды в течение беременности и дважды в послеродовом периоде. Кровь из вены забирали в стандартную пробирку, содержащую 0,5 мл цитрата натрия натощак в сроки 16–18, 28–30 и 36–38 нед беременности, а также на 2–3-и и 5–7-е сутки послеродового периода. Исследование гемостаза включало определение фибриногена, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), протромбинового индекса (ПИ), коагулограммы, агрегации тромбоцитов, растворимых комплексов мономеров фибрина (РКМФ).
   Помимо стандартного гемостазиологического исследования были изучены факторы, отвечающие за снижение коагуляционных свойств крови: протеин С, антитромбин III, плазминоген и батраксобиновое время у беременных, страдающих ХВН. Забор крови проводили на 24–30-й неделе беременности натощак с информированного согласия пациентки. Все образцы крови центрифугировались, полученная плазма хранилась при температуре –20°С. Обработка всех образцов с определением стандартной гемостазиограммы, дополненной исследованием батраксобинового времени, протеина С, антитромбина III и плазминогена, производилась одновременно.
   Определение полиморфизма генов МТГФР, протромбина и Лейденовской мутации. Для выявления наличия мутаций геномная ДНК из образцов крови беременных выделялаясь по стандартной методике с использованием протеиназы К с последующей фенольной экстракцией и осаждением этанолом. Выявление мутаций проводилось путем прямого определения нуклеотидной последовательности в области исследуемых мутаций, предварительно амплифицированных методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Для синтеза соответствующих амплификатов были использованы праймеры. С целью выявления мутации Leiden в факторе использовали 178-звенный фрагмент, синтезированный c помощью праймеров. ПЦР проводили в 30 мкл буферного раствора, содержащего 50 мM хлорида калия, 1,5 мM хлорида магния, 10 мM Tris-HCl pH 8,5, 250 мM каждого дезоксинуклеозидтрифосфата, по 20 пмоль каждого праймера и 0,5 ед. Taq ДНК-полимеразы. Для амплификации использовался термоциклер “GeneAmp PCR System 2400” (“Perkin-Elmer”, США). Условия ПЦР были следующими: 30 циклов 94°С – 1 мин, 55°С – 1 мин, 72°С – 40 с. Амплификаты очищали на колонках HR-S300 (“Amersham Pharmacia Biotech”).
   Статистическая обработка данных. Группировка, анализ и статистическая обработка цифрового материала, полученного в результате исследований, производились методами вариационного анализа. Математическая обработка и анализ результатов были выполнены на персональном компьютере с установленной на нем операционной системой Microsoft Windows 98/Me и статистическими пакетами “Statistica for Windows” версии 5.0, а также электронными таблицами Excel, входящими в пакет “MS Office 98/XP”. Однородность групп проверялась по критерию c2 . Соответствие нормальному распределению проверялось с помощью c2 критерия Пирсона для выборок объемом 16 и более наблюдений и с помощью критерия Колмогорова–Смирнова для выборок 3–16 наблюдений. Достоверность различий между группами определялась при помощи U-критерия Манна–Уитни для выборок объемом менее 30 наблюдений и с помощью t-критерия Стьюдента для выборок объемом 30 наблюдений и более. Для статистических расчетов применялся уровень значимости a=0,05.

Алгоритм ведения беременных с ХВН.

Результаты исследования
   
Проведен ретроспективный анализ течения беременности и родов у женщин с ХВН и выявлена частота развития этого заболевания (7%) и его осложнений (10%). Обнаружена высокая частота развития ХВН во время беременности у женщин (75%), имеющих близких родственников, страдающих данным заболеванием.
   С помощью ультразвукового исследования впервые изучены особенности состояния венозной системы во время беременности у страдающих ХВН женщин в сравнении с беременными без венозной патологии. Установлено с помощью ультразвукового исследования расширение вен во время беременности как у женщин с ХВН, так и при ее отсутствии, но у страдающих ХВН расширение поверхностных и глубоких вен было боле выраженным.
   При изучении особенностей состояния системы свертывания крови у страдающих ХВН беременных выявлены выраженные гиперкоагуляционные изменения крови: снижение содержания в крови протеина С, антитромбина III, плазминогена и удлинение батраксобинового времени, свидетельствующего о наличии в крови продуктов распада фибрина. Отмечено отсроченное возвращение этих показателей к нормокоагуляции в послеродовом периоде. Сочетание ХВН и гиперкоагуляции значительно увеличивает риск венозных тромбоэмболических осложнений как на протяжении беременности, так и в послеродовом периоде.
   Впервые изучен полиморфизм генов МТГФР, V фактора свертывания крови и протромбина у страдающих ХВН беременных. Установлено статистически достоверное превалирование (почти в 3 раза) мутантного гена МТГФР у этих женщин, по сравнению с беременными без ХВН. Не установлено статистически достоверных различий в отношении наличия мутантных генов V фактора и гена протромбина.
   Проспективное изучение течения беременности и состояния венозной системы у женщин с ХВН в зависимости от применения эластической компрессии, местных средств, фармакологических препаратов, комплексной терапии показало, что комплексное применение современных лечебных средств (местного лечения, компрессионной и флеботропной терапии) является высокоэффективным способом терапии ХВН во время беременности, позволяющим существенно снизить частоту тромбоэмболических осложнений. Разработана тактика ведения женщин, страдающих ХВН, во время беременности, родов и послеродового периода.
   Результаты исследования позволили выделить группу риска женщин по развитию ХВН во время беременности. Это женщины, имеющие отягощенный преморбидный фон, родственников, страдавших ХВН. Проведение скрининга на наличие мутации МТГФР у беременных, имеющих близких родственников с ХВН, позволит более точно диагностировать природу заболевания и своевременно начать патогенетически обоснованную терапию.
   Найденное прокоагуляционное состояние системы свертывания крови у женщин с ХВН обосновывает регулярное расширенное исследование гемостаза во время беременности (1 раз в 3 нед в I–II триместрах и 1 раз в 2 нед в конце беременности) и дважды в послеродовом периоде. Выявление гиперкоагуляции со снижением антикоагуляционных свойств, растворимых комплексов мономеров фибрина в крови как во время беременности, так и особенно в послеродовом периоде у этого контингента женщин свидетельствует о необходимости дополнения терапии ХВН прямыми антикоагулянтами – низкомолекулярными гепаринами – с целью профилактики тромбоэмболических осложнений у них.
   Выявленные изменения венозной системы – расширение основных венозных стволов как глубокой, так и поверхностной систем во время беременности – подтверждают необходимость применения компрессионных лечебных средств I–II класса компрессии, начиная с I триместра беременности, у этого контингента женщин. Родоразрешение беременных с ХВН необходимо производить в медицинском трикотаже с обязательным продолжением его использования в послеродовом периоде в течение 4 мес.
   Разработан алгоритм диагностики (своевременное проведение скрининговых обследований, изучение гемостаза, выполнение дуплексного ультразвукового исследования) и лечения (с применением местной, компрессионной терапии и флеботоников, разрешенных во время беременности) страдающих ХВН беременных (см. рисунок). Использование алгоритма способствует благоприятному течению беременности и родов, улучшению состояния венозной системы, снижению частоты тромбоэмболических осложнений.
   Подводя итоги проведенного нами исследования, считаем необходимым подчеркнуть следующие моменты.
   Во-первых, беременность способствует дилатации венозных магистралей нижних конечностей. Эти изменения провоцируют появление или прогрессирование симптомов ХВН.
   Во-вторых, на фоне ХВН во время беременности и после родов возрастает опасность тромбоэмболических осложнений до 10% в сравнении с практически здоровыми женщинами. Полученные нами результаты указывают на необходимость осуществления у данного контингента беременных специальных лечебных и профилактических мероприятий.
   В-третьих, комплексное лечение ХВН, включающее применение средств эластической компрессии нижних конечностей, гепаринсодержащих мазей и гелей в сочетании с системной фармакотерапией флеботониками (во второй половине беременности), приводит к значимому улучшению течения заболевания, снижению частоты тромбоэмболических осложнений. В рамках предлагаемого нами алгоритма ведения беременных (см. рисунок) оно должно быть рекомендовано всем беременным с признаками ХВН. Настоящая работа не решает всего круга сложных клинических задач, связанных с ХВН у беременных, но она, на наш взгляд, позволит более целенаправленно и адекватно продолжать разработку этой важной проблемы.   

Литература
1. Кириенко А.И., Богачев В.Ю., Золотухин И.А. РМЖ. 1998; 6 (8): 516–22.
2. Кулаков В.И. Заболевания венозной системы нижних конечностей у беременных, рожениц и родильниц. Автореф. дис.... д-ра мед. наук. 1976.
3. Савельев В.С. Флеболимфология. 1996; 1: 5–7.
4. Casley-Smith JR, Casley-Smith JR. Там же. 1996; 2: 10–4.
5. Cesarone MR, Belcaro G, Nicolaides AN et al. Angiology. 2002; 53 (2): 119–30.
6. Кулаков В.И., Чернуха Е.А., Мурашко А.В. Вестн. Рос. асс. акуш.-гин. 2000; 4: 64–7.
7. Chrobak L, Dulicek P. Vnitr Lek 1998; 44 (8): 481–6.
8. De Stefano V, Rossi E, Paciaroni K, Leone G. Haematologica 2002; 87 (10): 1095–108.
9. Макаров О.В., Кириенко А.И., Краснова Т.А. и др. Там же. 1998; 2: 115–22.
10. Мурашко А.В. Хроническая венозная недостаточность и беременность. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук, 2004.
11. Cords PR, Gawley TS. J Vasc Surg 1996; 24: 763–7.



В начало
/media/gynecology/05_05/316.shtml :: Sunday, 23-Apr-2006 19:24:56 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster