Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГИНЕКОЛОГИЯ  
Том 08/N 1/2006 ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Гипотиреоз и нарушения репродуктивной функции женщины


С.Г. Перминова

ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (дир. – акад. РАМН В.И.Кулаков), Москва

Проблема восстановления репродуктивной функции не теряет своей актуальности, так как частота бесплодных браков в последние десятилетия остается высокой (10–15%) и не имеет тенденции к снижению [3].
   Репродуктивная система женщины представляет собой совокупность взаимосвязанных структурных элементов: гипоталамуса, гипофиза, яичников, органов-мишеней и других эндокринных желез, обеспечивающих реализацию генеративной функции. Щитовидная железа (ЩЖ) – важнейшее звено нейроэндокринной системы, оказывающее существенное влияние на репродуктивную функцию.
   Основная функция ЩЖ – обеспечение организма тиреоидными гормонами: тироксином (Т4) и трийодтиронином (Т3), неотъемлемым структурным компонентом которых является йод. Гормоны ЩЖ необходимы для нормального функционирования практически всех органов и систем организма. Они регулируют процессы развития, созревания, специализации и обновления почти всех тканей и имеют исключительное значение для закладки и развития головного мозга плода, формирования интеллекта ребенка, роста и созревания костного скелета, половой системы, оказывают влияние на половое развитие, менструальную функцию и фертильность. Адекватный уровень тиреоидных гормонов беременной необходим для нормального эмбриогенеза [7, 15, 38].
   Тесная связь гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной систем осуществляется благодаря наличию общих центральных механизмов регуляции. Функция половой и тиреоидной систем регулируется тропными гормонами передней доли гипофиза (лютеинизирующий гормон – ЛГ, фолликулостимулирующий гормон – ФСГ, пролактин – ПРЛ, тиреотропный гормон – ТТГ), которые в свою очередь находятся под контролем гипоталамуса. Тиреотропин-рилизинг гормон (ТРГ, тиролиберин) гипоталамуса является стимулятором не только ТТГ, но и ПРЛ гипофиза, поэтому дисфункция гипофизарно-тиреоидной системы приводит к изменению не только гонадотропинов, но и ПРЛ. Регуляция синтеза и секреции тиреоидных гормонов, с одной стороны, осуществляется эффектами ТТГ, а с другой – ауторегуляторными процессами, происходящими в самой ЩЖ, которые зависят от уровня потребления йода и синтеза тиреоидных гормонов. Высвобождение ТТГ регулируется гипоталамическим трипептидом ТРГ и уровнем свободных тиреоидных гормонов. Последний вариант регуляции осуществляется за счет эффектов Т3 на специфические ядерные рецепторы в тиреотрофах. Кроме того, уровень тиреоидных гормонов оказывает влияние на гипоталамическую продукцию ТРГ. ТРГ гипоталамуса стимулирует продукцию ТТГ в гипофизе; ТТГ стимулирует продукцию тиреоидных гормонов ЩЖ; последние по механизму отрицательной обратной связи подавляют продукцию ТТГ и ТРГ. Достигнув тироцитов, ТТГ взаимодействует с рецепторами, расположенными на клеточной мембране. Связывание ТТГ с рецептором приводит к активации аденилатциклазы и ряда других пострецепторных механизмов. В результате стимулируются различные функции тироцита, в частности захват йода и его активный транспорт через базальную мембрану, синтез тиреоглобулина и высвобождение тиреоидных гормонов [1, 11, 12, 41, 42].
   Установлено, что ЛГ, ФСГ и ТТГ представляют собой сложные гликопротеиды, состоящие из a- и b-субъединиц. Структура a-субъединицы ЛГ, ФСГ и ТТГ совпадает, а b-субъединица специфична для каждого гормона и определяет его лютеинизирующую, фолликулостимулирующую и тиреотропную активность только после соединения с a-субъединицей. Обнаруженное структурное сходство позволило сделать вывод о происхождении этих гормонов из одного предшественника в процессе эволюции и о возможности воздействия изменений содержания одних гормонов на другие [7, 11, 15].
   Патология ЩЖ может быть причиной преждевременного или позднего полового созревания, нарушений менструального цикла, бесплодия, галактореи, невынашивания беременности, патологии плода и новорожденного [1, 36, 38]. В свою очередь состояние репродуктивной системы оказывает значительное влияние на функцию ЩЖ. Подтверждением этого является изменение тиреоидной функции во время беременности и лактации у пациенток с доброкачественными опухолями и гиперпластическими процессами женских половых органов [2, 9].
   В настоящее время доказано, что эстрогены оказывают на ЩЖ выраженное стимулирующее действие прежде всего за счет интенсификации синтеза тироксин-связывающего глобулина (ТСГ) в печени. Кроме того, эстрогены повышают чувствительность тиреотрофов гипофиза к тиролиберину. Следовательно, при повышенной продукции эстрогенов может возникать усиление активности тиреотрофов, что приводит к увеличению активности ЩЖ [1, 10, 15, 41, 42]. Напротив, в условиях длительной гипоэстрогении снижается чувствительность тиреотрофов к тиролиберину, что можно рассматривать как один из возможных механизмов развития вторичного гипотиреоза у женщин с гипоэстрогенными состояниями (естественная и хирургическая менопауза, гипогонадотропная аменорея, синдром резистентных яичников, синдром истощения яичников и т.п.) [12, 26, 28].
   Экспериментальные работы, проведенные в последние десятилетия, представили доказательства присутствия рецепторов к ТТГ и Т3 в яичнике и таким образом прямого влияния тиреоидной дисфункции на стероидогенез и созревание ооцитов [32]. Рецепторы тиреоидных гомонов экспрессируются в ооцитах человека, на клетках cumulus и клетках гранулезы. На клеточном уровне тиреоидные гормоны действуют однонаправленно с ФСГ, оказывая прямое стимулирующее действие на функции гранулезных клеток, включая их морфологическую дифференциацию; стимулируют секрецию прогестерона и эстрадиола желтым телом; влияют на способность ооцитов к оплодотворению, качество и жизнеспособность эмбрионов [21, 40]. Таким образом, дисфункция яичников может быть следствием неадекватного функционирования тиреоидных гормонов на уровне яичников.
   Заболевания ЩЖ – самая распространенная эндокринная патология у женщин репродуктивного возраста [7]. Важным фактором, влияющим на распространенность и нозологическую структуру тиреоидной патологии, является уровень потребления йода. Дефицит йода приводит к снижению продукции тиреоидных гормонов и развитию йододефицитных заболеваний, наиболее тяжелые из которых напрямую связаны с нарушениями репродуктивной функции или развиваются перинатально: врожденные аномалии, эндемический кретинизм, неонатальный зоб, гипотиреоз, снижение фертильности [4, 7, 12].
   В России преобладает легкий и умеренный дефицит йода. В соответствии с рекомендациями ВОЗ минимальная физиологическая потребность взрослого человека в йоде составляет 150 мкг/сут, а для беременных и кормящих женщин – 200 мкг/сут. Реальное же потребление йода жителями РФ существенно ниже, что создает реальную угрозу для здоровья населения и особенно для женщин репродуктивного возраста, и требует проведения мероприятий по массовой и групповой профилактике. Помимо дефицита йода, развитию заболеваний ЩЖ способствуют постоянно меняющаяся экологическая и радиологическая обстановка, хронические стрессовые ситуации, инфекционные заболевания, иммунные нарушения [7, 10, 15].
   Особое внимание в последнее время уделяется проблеме функционирования ЩЖ во время беременности в условиях нормы и патологии. Беременность сопровождается воздействием комплекса специфических для этого состояния факторов, которые в сумме приводят к значительной стимуляции ЩЖ беременной. Такими специфическими факторами являются: гиперпродукция хорионического гонадотропина (ХГ); повышение продукции эстрогенов и тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ); увеличение почечного кровотока и клубочковой фильтрации, приводящее к усилению экскреции йода с мочой; изменение метаболизма тиреоидных гормонов матери в связи с активным функционированием фетоплацентарного комплекса. Практически всю первую половину беременности ЩЖ плода еще не функционирует и его развитие в полной мере зависит от тиреоидных гормонов беременной. Поэтому потребность в тиреоидных гормонах во время беременности увеличивается на 40–50%, а гипотироксинемия любого происхождения имеет самые неблагоприятные последствия именно на ранних сроках беременности [5, 7].
   Проблема нарушений функции ЩЖ у женщин, страдающих бесплодием, в последние годы вызывает большой интерес ученых и клиницистов. Так, распространенность нарушений функции ЩЖ, выявленных при обследовании женщин, обращавшихся в клиники диагностики и лечения бесплодия, колеблется от 2,48 до 38,3% [14, 16, 31, 39]. В структуре тиреоидных нарушений у бесплодных женщин преобладает гипотиреоз, при этом частота его значительно варьирует, достигая, по некоторым данным, 78,4% [14], что, по-видимому, связано с разнородностью выборок и спецификой клиник, в которые обращаются бесплодные пары. Согласно результатам последних исследований, гипотиреоз (как манифестный, так и субклинический) – довольно значимый фактор женского бесплодия. Чаще всего манифестный гипотиреоз связан с овуляторной дисфункцией, в то время как при субклиническом гипотиреозе овуляция и оплодотворение могут быть не нарушены, однако повышен риск невынашивания беременности, особенно у женщин с антитиреоидными антителами. Важное значение имеет своевременное выявление и лечение субклинического гипотиреоза у женщин с бесплодием неясного генеза [16, 26, 36].
   В настоящее время в России не созданы единые стандарты диагностики и терапии заболеваний ЩЖ, в связи с этим в практике акушеров-гинекологов имеет место либо недооценка значения тиреоидной функции в диагностике нарушений менструального цикла и репродуктивной функции, либо необоснованное назначение препаратов тиреоидных гормонов женщинам с нормальной функцией ЩЖ. Отсутствует четкий алгоритм диагностики и лечения различных вариантов тиреоидных нарушений (в том числе и субклинических) у женщин, обращающихся в клиники репродукции.
   Гипотиреоз – клинический синдром, обусловленный стойким дефицитом тиреоидных гормонов в организме. Общая распространенность манифестного гипотиреоза в популяции составляет 0,2–2%, субклинического – примерно 7–10% среди женщин и 2–3% среди мужчин. В группе женщин старшего возраста распространенность всех форм гипотиреоза может достигать 12% и более [4, 6, 12]. У женщин с бесплодием распространенность гипотиреоза, по данным зарубежных исследователей, колеблется в пределах от 2 до 34% [33, 36, 37, 38].
   Скрининг на нарушения функции ЩЖ, проведенный у 195 пациенток с бесплодием, наблюдавшихся в отделении сохранения и восстановления репродуктивной функции НЦ АГ и П РАМН, выявил гипотиреоз у 26 (13,3%) пациенток, в том числе манифестный у 3 (1,5%) и субклинический у 23(11,7%). Кроме того, 26 (13,3%) женщин обратились в нашу клинику с уже компенсированным гипотиреозом, верифицированным эндокринологами. Таким образом, гипотиреоз – довольно распространенная патология у женщин, страдающих бесплодием.
   С точки зрения этиологии гипотиреоз подразделяют на первичный (тиреогенный), вторичный (гипофизарный), третичный (гипоталамический) и тканевый (транспортный, периферический).
   Подавляющее большинство случаев гипотиреоза обусловлено патологией ЩЖ (первичный гипотиреоз). Наиболее часто первичный гипотиреоз развивается в исходе аутоиммунного тиреоидита (АИТ), реже – после операций на ЩЖ и терапии радиоактивным йодом. Вторичный и третичный гипотиреоз, развивающийся вследствие дефицита ТТГ и ТРГ соответственно, наблюдают редко, их дифференциальная диагностика в клинической практике представляет значительные трудности, в связи с чем их часто объединяют термином центральный (гипоталамо-гипофизарный) гипотиреоз. Наибольшее клиническое значение и распространение у женщин репродуктивного возраста имеет первичный гипотиреоз, развившийся вследствие деструкции самой ЩЖ, обусловленной АИТ.
   Классификация первичного гипотиреоза по степени тяжести основывается прежде всего на данных лабораторной диагностики с учетом клинических проявлений:
   1. Субклинический – концентрация ТТГ в крови повышена, свободного T4 – в пределах нормы; как правило, бессимптомное течение или только неспецифические симптомы.
   2. Манифестный – концентрация ТТГ в крови повышена, свободного T4 – снижена; характерные симптомы гипотиреоза (чаще тоже неспецифические), как правило, присутствуют, однако возможно и бессимптомное течение.
   А. Компенсированный.
   Б. Декомпенсированный.
   3. Осложненный – развернутая клиническая картина гипотиреоза, тяжелые осложнения: полисерозит, сердечная недостаточность, кретинизм, микседематозная кома и др.
   Следует помнить, что классические клинические проявления манифестного гипотиреоза ("маскообразное" лицо, отечные конечности, ожирение, понижение температуры тела, замедление речи, охрипший голос, сонливость, заторможенность, парестезии, снижение памяти, поредение волос на голове, гиперкератоз кожи локтей, анемия, дискинезия желчевыводящих путей, депрессия и т.п.) весьма разнообразны, неспецифичны и никогда не встречаются одновременно. Поэтому гипотиреоз является тем редким заболеванием в эндокринологии, для диагностики которого в настоящее время данные клинической картины имеют второстепенное значение. Развитие современных методов определения гормонов и появление понятия субклинического гипотиреоза в какой-то мере делает не вполне правомерным классическое определение гипотиреоза как клинического синдрома, поскольку субклинический гипотиреоз – это не клинический, а лабораторно-клинический феномен с облигатными лабораторными и более чем факультативными клиническими диагностическими критериями.
   Диагностика субклинического гипотиреоза проста. Единственными критериями, на основании которых устанавливается этот диагноз, – нормальный уровень Т4 и повышенный уровень ТТГ. Представление о субклиническом нарушении функции ЩЖ базируется на характере взаимодействия продукции ТТГ и Т4. Продукция ТТГ гипофизом и Т4 ЩЖ характеризуется обратной логарифмической зависимостью, т.е. уже при минимальном снижении уровня Т4, которое еще может не улавливаться лабораторными методами, происходит значительное увеличение уровня ТТГ. Уровень ТТГ интегрально отражает варьирующий уровень Т4 примерно в течение 2 мес. В связи с этим общая тенденция к снижению уровня Т4 и его периодические падения ниже нормы приведут к повышению уровня ТТГ [6, 12].
   Таким образом, современные подходы к диагностике тиреоидной дисфункции не предлагают полностью игнорировать клинический этап диагностики, а основываются на положении, что решающую роль в диагностике нарушений функции ЩЖ играет лабораторная диагностика. Оценивать функцию ЩЖ необходимо всем женщинам (скрининг), обращающимся в клинику по поводу нарушений менструального цикла, бесплодия и невынашивания беременности.
   Тестом первого уровня является определение уровня ТТГ. В норме при эутиреоидном состоянии концентрация в крови ТТГ составляет 0,4–4,0 мМЕ/л. Если концентрация ТТГ находится в этих границах, то одного этого показателя достаточно для исключения у пациентки гипотиреоза. При выявлении уровня ТТГ>10 мМЕ/л имеет место первичный гипотиреоз. При пограничном повышении уровня ТТГ (4–10 мМЕ/л) с целью диагностики субклинического гипотиреоза исследование дополняют определением уровня свободного Т4. Определение уровня общего Т4 (связанный с транспортными белками + свободный биологически активный гормон), довольно распространенное в практике акушеров-гинекологов, имеет значительно меньшее диагностического значение. Это связано с тем, что на уровне общего Т4 отражаются любые колебания уровня и связывающей способности транспортных белков, в первую очередь ТСГ. Определение уровня Т3 с целью диагностики гипотиреоза не показано, так как обычно этот показатель изменяется однонаправленно с Т4, хотя нередко Т3 остается нормальным при уже сниженном Т4. Это связано с тем, что при гипотиреозе интенсифицируется продукция более активного Т3 как самой ЩЖ, так и усиливается периферическая конверсия Т4 в Т3.
   Проба с ТРГ, ранее широко применявшаяся для диагностики нарушений функции ЩЖ, с появлением высокочувствительных методов определения ТТГ потеряла свое клиническое значение и в настоящее время практически не используется.
   Патогенез влияния гипофункции ЩЖ на репродуктивную систему – сложный и многоступенчатый процесс. Ключевое значение при гипотиреозе имеет дефицит тиреоидных гормонов, которые необходимы для обеспечения основного обмена, тканевого дыхания и клеточного роста большинства активно функционирующих клеток и тканей, в том числе всех без исключения структур половой системы, включая яичники. Нарушается обмен как эстрогенов, так и андрогенов. Эти нарушения имеют комплексный характер, поскольку дефицит тиреоидных гормонов приводит к изменению процессов синтеза, транспорта, метаболизма и периферических эффектов половых гормонов. Тиреоидные гормоны стимулируют выработку в печени тестостерон-эстрадиолсвязывающего глобулина (ТЭСГ), который связывает эстрадиол, тестостерон и 5-дегидротестостерон. Для гипотиреоза характерно снижение плазменного уровня ТЭСГ, что приводит к снижению уровней общих фракций тестостерона и эстрадиола и увеличению свободных (биологически активных) фракций этих гормонов. Увеличение уровня биологически активного тестостерона способствует нередкому сочетанию гипотиреоза с гирсутизмом. Гипофункция ЩЖ приводит к нарушению периферического метаболизма эстрогенов [10, 11, 26, 36, 38].
   Частота нарушений менструального цикла при первичном гипотиреозе в 3 раза выше, чем в общей популяции женщин репродуктивного возраста, и составляет, по данным разных исследователей, 23,4–70%. Наиболее распространенные нарушения менструального цикла – олигоменорея, гиперменорея, меноррагия, стойкая аменорея [26, 36, 38]. Следует учитывать, что бесплодие на фоне гипотиреоза наблюдают и при регулярном менструальном цикле из-за недостаточности лютеиновой фазы. Длительный некомпенсированный первичный гипотиреоз часто приводит к хронической ановуляции и дисфункциональным маточным кровотечениям, возможно развитие гипогонадотропной аменореи. При длительном дефиците тиреоидных гормонов закономерно развивается вторичная гиперпролактинемия, которая может сопровождаться всем спектром симптомов (галакторея, аменорея), характерных для гиперпролактинемического гипогонадизма. Это обусловлено тем, что гиперпродукция ТРГ гипоталамусом при гипотироксинемии способствует увеличению выработки гипофизом не только ТТГ, но и ПРЛ. Кроме того, дефицит Т3 нарушает образование дофамина, необходимого для нормального пульсового выделения ЛГ. Гиперпролактинемия приводит к нарушению цикличности выделения ГнРГ. Синдром гиперпролактинемического гипогонадизма при первичном гипотиреозе носит название синдрома Ван-Вика–Хеннеса–Росса и клинически проявляется олигоопсоменореей или аменореей, галактореей, хронической ановуляцией. Длительная стимуляция аденогипофиза по механизму обратной связи приводит к его увеличению за счет тиреотрофов и реже за счет пролактотрофов, что способствует формированию вторичной аденомы гипофиза, которая может подвергаться обратному развитию на фоне стойкой компенсации гипотиреоза [4, 12].
   Как упоминалось, основной причиной гипотиреоза у молодых женщин является АИТ – органоспецифическое аутоиммунное заболевание ЩЖ. Если диагностика гипотиреоза не вызывает сложностей (исследование концентрации ТТГ), то при отсутствии гипофункции ЩЖ диагноз АИТ носит лишь предположительный характер. Однако на практике происходит переоценка значимости АИТ как самостоятельной клинической проблемы, что приводит к гипердиагностике данного заболевания и необоснованному назначению препаратов тиреоидных гормонов женщинам с высокими уровнями антитиреоидных антител и нормальной функцией ЩЖ. В соответствии с последними клиническими рекомендациями Российской ассоциации эндокринологов "большими" диагностическими признаками, сочетание которых позволяет установить диагноз АИТ, являются: первичный гипотиреоз (манифестный или стойкий субклинический); наличие антител к ткани ЩЖ; ультразвуковые признаки аутоиммунной патологии (диффузное снижение эхогенности ткани ЩЖ) [12].
   При отсутствии хотя бы одного из “больших” диагностических признаков диагноз АИТ носит лишь вероятностный характер.
   Однако при АИТ, когда ЩЖ поражена аутоиммунным процессом, ее дополнительная физиологическая стимуляция, происходящая во время беременности, может не достичь своей цели, и у женщины не произойдет повышения продукции тиреоидных гормонов, необходимых для адекватного эмбриогенеза. Таким образом, АИТ во время беременности несет риск развития гипотиреоза и относительной гипотироксинемии у плода. Вот почему скрининг на АТ-ТПО, маркер АИТ, должен проводиться у всех женщин на этапе планирования беременности и в ранние сроки наступившей беременности.
   В настоящее время не существует единой точки зрения на роль антител к ткани ЩЖ (АТ-ЩЖ) в генезе бесплодия и невынашивания беременности. АТ-ЩЖ, как известно, могут обнаруживаться у абсолютно здоровых людей, при этом в 5–10 раз чаще у женщин, чем у мужчин. Среди женщин репродуктивного возраста распространенность классических АТ-ЩЖ (к тиреоглобулину – АТ-ТГ и пероксидазе тиреоцитов – АТ-ТПО) достигает 5–10%. Чаще всего проводят исследование на наличие АТ-ТГ и АТ-ТПО, однако наиболее информативно определение только уровня АТ-ТПО, поскольку изолированное носительство АТ-ТГ наблюдают редко и оно имеет меньшее диагностическое значение. Под носительством АТ-ЩЖ понимают выявление последних на фоне нормальной структуры и функции ЩЖ. Носительство АТ-ЩЖ без нарушения функции ЩЖ не требует проведения какого-либо лечения. Тем не менее результаты ряда исследований 90-х годов показали, что риск спонтанного прерывания беременности у женщин с АТ-ЩЖ превышает таковой у женщин без АТ-ЩЖ в 2–4 раза. Наиболее велик этот риск в I триместре беременности. В дальнейшем у женщин, имеющих в анамнезе привычное невынашивание (3 самопроизвольных выкидыша и более), этот риск повышается с увеличением срока беременности [7, 12, 13, 27].
   Установлена зависимость между наличием антитиреоидных антител и бесплодием. У женщин с бесплодием отмечены значительно более высокие по сравнению с контролем уровни ТТГ и АТ-ТПО [37]. Существует точка зрения, что аутоиммунные тиреопатии могут способствовать формированию аутоиммунных поражений других эндокринных желез, в том числе аутоиммунной патологии в репродуктивной системе. Отмечено, что наиболее часто высокий уровень АТ-ЩЖ (29%) выявляют у женщин с бесплодием и эндометриозом [33, 37, 38]. Установлено, что почти у трети (27%) женщин с преждевременной яичниковой недостаточностью присутствует аутоиммунная патология ЩЖ [28]. Недавнее проспективное исследование продемонстрировало в 3 раза более высокую частоту АИТ у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), и было показано, что своевременная коррекция гипотиреоза в исходе АИТ является неотъемлемым условием восстановления репродуктивной функции у женщин с СПКЯ [24].
   Известно, что в генезе бесплодия определенную роль отводят аутоиммунным процессам в яичниках, приводящим к появлению аутоантител к клеткам гранулезы и тека-клеткам, препятствующим нормальному фолликулогенезу, овуляции и адекватному функционированию желтого тела. Именно аутоиммунными механизмами объясняют патогенез бесплодия при эндометриозе, когда, помимо аутоантител к ткани яичников, определяют отложения иммунных комплексов в эндометрии, что ведет к нарушению имплантации. Диагноз аутоиммунного поражения яичников может быть установлен на основании определения циркулирующих в крови антиовариальных антител, а также выявляемых при биопсии яичников лимфоцитарной инфильтрации с "гнездами" плазматических клеток и значительным уменьшением или отсутствием примордиальных фолликулов. Принимая во внимание часто встречающееся сочетание аутоиммунной патологии ЩЖ у женщин с бесплодием и общность формирования аутоиммунных процессов в организме, можно предположить наличие аутоиммунного генеза бесплодия у инфертильных женщин – носительниц антитиреоидных антител. В пользу этой гипотезы свидетельствует частое сочетание аутоиммунных тиреопатий с бесплодием неясного генеза.
   В последнее время в литературе активно обсуждается значение адекватной функции ЩЖ для повышения эффективности лечения бесплодия в прогрмме экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбриона в полость матки (ЭКО и ПЭ). Отмечена высокая частота носительства АТ-ЩЖ у женщин с неудачными попытками ЭКО и ПЭ. Результаты недавних исследований, посвященных этой проблеме, показали, что уровень ТТГ был значительно выше у женщин с низким качеством ооцитов и неудачными попытками программ ЭКО и ПЭ [25, 36]. Уровень ТТГ является одним из показателей прогноза эффективности программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) и свидетельствует о важной роли тиреоидных гормонов в физиологии ооцитов [18].
   A.Geva и соавт. установили, что АТ-ЩЖ присутствовали у 20% женщин с бесплодием, которые нуждались в проведении ЭКО и ПЭ по поводу трубно-перитонеального фактора бесплодия и бесплодия неясного генеза, при этом у 12% обнаружены антиовариальные антитела. Примечателен тот факт, что у всех женщин в данном исследовании нарушения функции ЩЖ к моменту обследования и в анамнезе не выявлено. Эти результаты позволяют предположить, что антитиреоидные антитела могут быть независимым фактором бесплодия [20]. С.Kim и соавт. также показали, что носительство АТ-ЩЖ без нарушения ее функции у женщин с трубным бесплодием и бесплодием неясного генеза сочетается с неблагоприятным исходом беременности после ЭКО [29]. Эти данные свидетельствуют в пользу проведения скрининга на АТ-ЩЖ в качестве раннего маркера риска неудач при имплантации и прогноза беременности после ЭКО. В настоящее время отсутствуют какие-либо меры воздействия на собственно аутоиммунный процесс в ЩЖ (препараты тиреоидных гормонов, иммуномодуляторы, глюкокортикоиды, иммунодепрессанты, плазмаферез), доказавшие свою эффективность. Предпринимались попытки введения иммуноглобулина G пациенткам с АТ-ЩЖ в программе ЭКО и ПЭ, и показано улучшение исходов программы на фоне проведенной терапии, но в связи с высокой распространенностью носительства этих антител и здоровыми женщинами оценка их клинической значимости у женщин с бесплодием и невынашиванием беременности остается сложной. Относительно возрастных особенностей этой проблемы было отмечено, что женщины 31–35 лет с повторными выкидышами или ЭКО чаще имели АТ-ЩЖ по сравнению с женщинами контрольной группы того же возраста. У большинства пациенток с повторными выкидышами и после ЭКО отмечено повышение уровня АТ-ЩЖ с возрастом вплоть до 31–35 лет, после чего наблюдалось снижение их уровня в группе женщин 36–40 лет. Уровни АТ-ЩЖ были значительно выше у женщин с произошедшим спонтанным выкидышем, чем при благоприятном исходе беременности [13, 27].
   Существуют и иные точки зрения на эту проблему. Некоторые исследователи отрицают взаимосвязь повышенных уровней АТ-ЩЖ и спонтанных выкидышей у женщин репродуктивного возраста и считают, что наличие АТ-ЩЖ, обнаруженных до беременности, не повышает риск выкидыша у женщин без невынашивания в анамнезе и не влияет на возможность наступления беременности у этих женщин [19, 23, 30].
   В настоящее время не существует единой точки зрения на роль АТ-ЩЖ в патогенезе бесплодия и невынашивания беременности. В литературе обсуждают следующие гипотезы. Первая гипотеза предполагает, что у женщин с повышенным уровнем АТ-ЩЖ развивается субклинический гипотиреоз, способствующий снижению фертильности или приводящий к самопроизвольному выкидышу на ранних сроках беременности. Вторая гипотеза рассматривает АТ-ЩЖ как маркеры предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям, а не непосредственную причину невынашивания беременности. В качестве третьей гипотезы высказывают предположение, что АТ-ЩЖ служат периферическими маркерами нарушения функции Т-лимфоцитов. Четвертая гипотеза – аутоиммунные тиреопатии по тем или иным причинам приводят к тому, что у женщин с АТ-ЩЖ беременность наступает в более старшем возрасте, что само по себе повышает риск невынашивания [22, 29].
   Несмотря на большое количество гипотез о взаимосвязи носительства антитиреодных антител и невынашивания беременности, однозначных данных по этому вопросу до настоящего времени не получено. Тем не менее все авторы едины во мнении, что риск спонтанного прерывания беременности на ранних сроках у женщин с АТ-ЩЖ превышает таковой у женщин без них в 2–4 раза, поэтому носительницы АТ-ТПО составляют группу риска ранних репродуктивных потерь, что требует специального наблюдения этой категории женщин акушерами-гинекологами еще на этапе планирования беременности.
   Внедрение и бурное развитие в последние годы ВРТ привело к значительному повышению доли индуцированных беременностей, а проблема сохранения этих беременностей и рождения здоровых детей приобрела особую актуальность. Индуцированная беременность (ИБ) – беременность, наступившая в результате применения индукторов овуляции – медикаментозных стимуляторов овуляции, широко используемых для восстановления фертильности при ановуляторной форме бесплодия и в программах ЭКО и ПЭ. Индукция овуляции сопровождается одновременным ростом нескольких, а иногда многих фолликулов, в отличие от спонтанного цикла, и соответственно образованием множества желтых тел. Эти гормонально-активные структуры секретируют стероидные гормоны, концентрация которых в десятки раз превышает физиологические. Повышенная секреция половых стероидов сохраняется длительное время после отмены индуктора овуляции, что в ряде случаев приводит к существенному изменению гомеостаза в организме женщины и развитию синдрома гиперстимуляции яичников. В случае наступления беременности повышенные концентрации стероидных гормонов могут наблюдаться вплоть до окончательного формирования плаценты с последующим постепенным регрессом.
   Результаты изучения функции ЩЖ на ранних сроках ИБ после ЭКО и ПЭ продемонстрировали выраженное повышение концентрации ТТГ и снижение концентрации свободного Т4 у женщин с АТ-ТПО по сравнению с женщинами без них, что свидетельствует о снижении компенсаторных возможностей ЩЖ на фоне индуцированной беременности у женщин с АТ-ЩЖ [34].
   Как известно, стимуляция суперовуляции, проводимая в программах ЭКО и ПЭ с целью получения максимального количества ооцитов, сопровождается высокими уровнями эстрогенов в крови. Гиперэстрогения за счет ряда компенсаторных механизмов (повышение уровня ТСГ в печени, связывание дополнительного количества свободных тиреоидных гормонов и как следствие снижение уровня последних) приводит к повышению уровня ТТГ. Это способствует повышенной стимуляции ЩЖ, которая вынуждена задействовать свои резервные возможности. Поэтому у женщин с АТ-ЩЖ даже без исходного нарушения тиреоидной функции имеется риск развития гипотироксинемии в ранние сроки индуцированной беременности. Таким образом, как стимуляция суперовуляции, так и носительство АТ-ЩЖ – факторы, снижающие нормальный функциональный ответ ЩЖ, необходимый для адекватного развития ИБ. Стимулированные беременности представляют собой группу риска по развитию осложнений: высокой частоты ранних репродуктивных потерь, многоплодия, раннего гестоза, тяжелего синдрома гиперстимуляции яичников, фетоплацентарной недостаточности, угрозы преждевременных родов [8]. В связи с этим ведение стимулированного цикла и I триместра ИБ требует тщательного динамического наблюдения и гормонального контроля. Высокая стероидная нагрузка вследствие гиперстимуляции яичников, а также прием большого числа гормональных препаратов влияют на метаболизм тиреоидных гормонов, приводят к гиперстимуляции ЩЖ, что в свою очередь может усугубить неблагоприятное течение беременности и негативно отразиться на развитии плода.
   Следовательно, важнейшая задача акушеров-гинекологов и эндокринологов состоит в выявлении нарушений функции ЩЖ у женщин репродуктивного возраста еще на этапе планирования беременности. Особое внимание следует уделять женщинам, которым с целью достижения беременности планируется проведение индукции овуляции или программы ЭКО и ПЭ.
   Лечение. Всех женщин с выявленными нарушениями функции ЩЖ и/или увеличенным тиреоидным объемом следует направить на консультацию эндокринолога, который в случае необходимости проводит дообследование и определяет объем необходимой терапии.
   При гипотиреозе любой этиологии показана заместительная терапия L-тироксином в индивидуально подобранной дозе. Этот препарат является золотым стандартом в лечении гипотиреоза и относится к числу наиболее часто выписываемых препаратов в Европе и США. Это современный, точно дозированный препарат, по структуре идентичный тироксину человека, что позволяет эффективно поддерживать стойкий эутиреоз при его приеме 1 раз в день. Он обладает высокой биодоступностью (более 80%), имеет длительный период полужизни (около 7 сут), легко моделирует эндогенную продукцию тироксина при ежедневном приеме и относительно не дорог. Наличие точного критерия компенсации гипотиреоза (уровень ТТГ) в полной мере отражает качество компенсации гипотиреоза в течение 2–3 мес, что позволяет легко использовать этот препарат в течение длительного времени. Качество жизни пациенток с гипотиреозом, постоянно получающих заместительную терапию L-тироксином, практически не отличается от качества жизни лиц без гипотиреоза.
   Препарат следует принимать натощак, в одно и то же время суток и как минимум с интервалом в 4 ч до или после приема других препаратов или витаминно-минеральных комплексов.
   При манифестном гипотиреозе L-тироксин назначают из расчета 1,6–1,8 мкг на 1 кг массы тела. Целью заместительной терапии первичного гипотиреоза является поддержание уровня ТТГ в пределах 0,5–1,5 мМЕ/л. Целью заместительной терапии центрального (вторичного) гипотиреоза является поддержание концентрации тироксина крови на уровне, соответствующем верхней трети нормальных значений для этого показателя [4, 12]. Пациентки с первичным гипотиреозом после терапии болезни Грейвса чувствуют себя лучше при назначении им несколько больших доз L-тироксина, на фоне которых уровень ТТГ оказывается в интервале 0,1–0,5 мМЕ/л [12]. Вопрос о целесообразности лечения субклинического гипотиреоза остается нерешенным до настоящего времени. Если во время беременности подходы к лечению манифестного и субклинического гипотиреоза не отличаются, то вне беременности решение принимают индивидуально в каждом конкретном случае. Тем не менее необходимость лечения при субклиническом гипотиреозе не подвергается сомнению в ситуации, когда женщина планирует беременность в ближайшее время, а также у пациенток с бесплодием или невынашиванием беременности, особенно при высоком уровне АТ-ЩЖ и увеличении объема ЩЖ [6, 17]. Исходная необходимая доза L-тироксина при субклиническом гипотиреозе вне беременности может быть несколько ниже, чем при манифестном гипотиреозе, и составляет обычно около 1 мкг на 1 кг массы тела.
   Во время беременности потребность в тиреоидных гормонах возрастает примерно на 50%, поэтому дозу L-тироксина следует увеличить сразу (обычно на 50 мкг/сут), как только констатирована беременность у женщин с компенсированным гипотиреозом. При гипотиреозе, впервые выявленном во время беременности, сразу назначается полная заместительная доза L-тироксина из расчета 2, 3 мкг на 1 кг массы тела как при манифестном, так и при субклиническом гипотиреозе. Адекватной заместительной терапии гипотиреоза на фоне беременности соответствует поддержание низконормального (менее 2 мМЕ/л) уровня ТТГ и высоконормального уровня Т4 св. Контроль уровня ТТГ и Т4св. проводят каждые 8–10 нед. После родов доза L-тироксина снижается до обычной заместительной (1,6–1,8 мкг на 1 кг массы тела) [7, 12].
   Всем женщинам на этапе планирования беременности показано назначение индивидуальной йодной профилактики (препараты йодида калия – 200 мкг в сутки, йодомарин-200). Принципиально подчеркнуть, что для индивидуальной йодной профилактики необходимо избегать использования йодсодержащих биологически активных добавок. Индивидуальная йодная профилактика проводится на протяжении всей беременности и периода грудного вскармливания.
   Таким образом, гипофункция ЩЖ неблагоприятно отражается на репродуктивной функции женщины и может вызывать нарушения менструального цикла, приводить к снижению фертильности, невынашиванию беременности и патологии развития плода. Поэтому скрининг на нарушения функции ЩЖ (ТТГ, Т4сb., АТ-ТПО) следует включить в алгоритм обследования бесплодных супружеских пар. Коррекцию нарушений репродуктивной функции у женщин с гипотиреозом следует начинать с компенсации последнего и проводить динамическую оценку функции ЩЖ на фоне беременности.
Литература
1. Барроу Дж.Н. Щитовидная железа и репродукция. Репродуктивная эндокринология под ред. Йена С.С.К., Джаффе Р.Б. М.: Медицина, 1998; 587–612.
2. Гатаулина Р.Г. Функциональное состояние щитовидной железы у больных с опухолями и опухолевидными образованиями яичников, страдающих бесплодием. Вестн. акуш. и гин. 2001; 38–40.
3. Кулаков В.И., Леонов Б.В. Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского и мужского бесплодия. М., 2000; 5.
4. Мельниченко Г.А. Гипотиреоз. Рус. мед. журн. 1999; 7 (7): 302–8.
5. Мельниченко Г.А., Лесникова С.В. Особенности функционирования щитовидной железы во время беременности. Гинекология. 1999; 2: 49–51.
6. Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Субклинический гипотиреоз: проблемы лечения. Врач. 2002; 7: 41–3.
7. Мельниченко Г.А., Фадеев В.В., Дедов И.И. Заболевания щитовидной железы во время беременности. Диагностика, лечение, профилактика. Пособие для врачей. М: Мед. Эксперт. Пресс. 2003.
8. Назаренко Т.А., Дуринян Э.Р., Чечурова Т.Н. Эндокринное бесплодие у женщин. М., НЦ АГ и П РАМН. 2004.
9. Руднев С.В. Состояние щитовидной железы у больных с доброкачественными опухолями и гиперпластическими процессами женских половых органов и оптимизация тактики ведения этих больных с учетом выявленной тиреоидной патологии. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 1999.
10. Татарчук Т.Ф., Косей Н.В., Исламова А.О. Тиреоидный гомеостаз и дисгормональные нарушения репродуктивной системы женщины. В кн. Татарчук Т.Ф., Сольский Я.П. "Эндокринная гинекология. Клинические очерки". Ч. 1. Киев: Заповiт 2003; 303.
11. Теппермен Дж, Теппермен Х. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. Пер. с англ. М.: Мир, 1989; с. 274–314.
12. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Гипотиреоз. Руководство для врачей. М: РКИ Северопресс, 2002.
13. Фадеев В.В., Лесникова С.В. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы и беременность. Пробл. эндокринол. 2003; 49 (2): 23–31.
14. Яворовская К.А. Роль эндокринных отклонений в реализации и повышении эффективности программы ЭКО и ПЭ. Автореф. дисс. … д-ра мед. наук. М., 1998.
15. Яворовская К.А., Щедрина Р.Н., Петрович Е. Роль нарушений функции щитовидной железы в реализации программы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов. Акуш. и гин. 2004; 6: 8–9.
16. Arojoki M, Jokimaa V, Juuti A et al. Hypothyroidism among infertile women in Finland. Gynecol Endocrinol 2000; 14 (2): 127–31.
17. Corssmit EP, Wiersinga WM. Subclinical functional disorders of the thyroid gland. Ned Tijdschr Geneeskd 2003; 47 (24): 1162–7.
18. Cramer DW, Sluss PM, Powers RD et al. Serum prolactin and TSH in an in vitro fertilization population: is there a link between fertilization and thyroid function? J Assisted Reprod Genet 2003; 20 (6): 210–5.
19. Esplin MS, Branch DW, Silver R, Stagnaro-Green A. Thyroid autoantibodies are not associated with recurrent pregnancy loss. Am J Obstet Gynecol 1998; 179 (6): 1583–6.
20. Geva E, Ammit A, Lerner-Geva L et al. Autoimmune disorders: another possible cause for in vitro fertililization and emrio transfer failure. Human Reprod 1995; 10: 2560–3.
21. Goldman S, Dirnfeld M, Abramovici H, Kraiem Z. Triiodothyronine (T3) modulates hCG-regulated progesterone secretion, cAMP accumulation and DNA content in cultured human luteinized granulosа cells. Mol Cell Endocrinol 1993; 96 (1–2): 125–31.
22. Glinoer D, Riahi M, Grum JP, Kinthaert J. Risk of subclinical hypothyrоidism in pregnant women with asymptomatic thyroid disorders. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79: 197.
23. Grassi G, Balsamo A, Ansaldi C et al. Thyroid and infertility. Gynecol Endocrinol 2001; 15 (5): 389–96.
24. Janssen OE, Mehlmauer N, Hahn S et al. High prevalence of autoimmune thyroiditis in patients with polycystics ovary siтdrome. Eur J Endocrinol 2004; 150: 363–9.
25. Kim CH, Chae HD, Kang BM, Chang YS. Influence of antithyroid antiboies in euthyroid women on in vitro fertilization-embryo transfer outcome. Am J Reprod Immunol 1998; 40 (1): 2–8.
26. Krassas GE. Thyroid disease and female reproduction. Fertil Steril 2000; 74 (6): 1063–70.
27. Kutteh WH, Yetman DL, Carr AC et al. Increased prevalence of antithyroid antibodies identified in women with recurrent pregnancy loss but not in women undergoing assisted reproduction. Fertil Steril 1999; 71 (5): 843–8.
28. Lebovic DI. Premature ovarian failure: Think "autoimmune disorder". Sexuality, Reproduction & Menopause 2004; 2 (4): 230–3.
29. Matalon ST, Blank M, Ornoy A, Shoenfeld Y. The assotiation between anti-thyroid antibodies and pregnancy loss. Am J Reprod Immunol 2001; 45 (2): 72–7.
30. Muller AF, Verhoeff A, Mantel MJ, Berghout A. Thyroid autoimmunity and abortion: a prospective study in women undergoing in vitro fertilization. Fertil Steril 1999; 71 (1): 30–4.
31. Olivar AC, Chaffkin LM, Kates RJ et al. Is it necessary to obtain serum levels of thyroid stimulating hormone and prolactin in asymptomatic women with infertility? Conn Med 2003; 67 (7): 393–5.
32. Oravec S, Hlavacka S. Disorders of thyroid function and fertility disorders. Ceska Gynecol 2000; 65 (1): 53–7.
33. Poppe K, Glinoer D. Thyroid autoimmunity and hypothyroidism before and during pregnancy. Hum Reprod Update 2003; 9 (2): 149–61.
34. Рoppe K, Glinoer D, Tournaye H et al. Impact of ovarian hyperstimulation on thyroid function in women with and without thyroid autoimmunity. J Clin Endocrinol Metabol 2004; 89 (8): 3808–12.
35. Рoppe K, Glinoer D, Tournaye H et al. Thyroid function after assisted reproductive technology in vomen free of thyroid disease. Fertil Steril 2005; 83 (6): 1753–7.
36. Poppe K, Velkeniers B. Female infertility and the thyroid. Best PractResearch Clin Endocrinol Metabol 2004; 18 (2): 153–65.
37. Poppe K, Velkeniers B. Thyroid disorders in infertile women. Ann Endocrinol 2003; 64 (1): 45–50.
38. Redmond GP. Thyroid dysfunction and womens reproductive health. Thyroid 2004; 14 (Suppl. 1): 5–15.
39. Stratford GA, Barth JH, Rutherford AJ, Balen AH. Value of thyroid function tests in routine screening of women investigated for infertility Hum Fertil(cam) 2000; 3 (3): 203–6.
40. Wakim AN, Polizotto SL, Burholt DR. Influense of thyroxine on human granulosa cell steroidogenesis in vitro. J Assist Reprod Genet 1995; 12 (4): 274–7.
41. Yen SSC. Neuroendocrinology of reproduction. Reproductive Endocrinology. Philadelphia: WB Saunders 1999; 30–50.
42. Yen SSC, Jaffe RB. Reproductive Endocrinology. Philadelphia. WB Saunders 1999; 857.



В начало
/media/gynecology/06_01/21.shtml :: Wednesday, 05-Jul-2006 22:54:05 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster