Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГИНЕКОЛОГИЯ  
Том 08/N 2/2006 ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Применение климонорма в качестве противорецидивной терапии дисфункциональных маточных кровотечений в пременопаузе


И.В.Кузнецова, М.В.Якукотова

Кафедра акушерства и гинекологии (зав. – проф. Н.М.Подзолкова) РМАПО, Москва

В структуре гинекологических заболеваний дисфункциональные маточные кровотечения (ДМК) занимают одно из лидирующих мест. Данная патология встречается, как правило, в подростковом и пременопаузальном периодах. В этих возрастных периодах аномальные маточные кровотечения являются самой частой причиной обращения к гинекологу, в 50% случаев дисфункциональные маточные кровотечения встречаются среди пациенток в возрасте от 40 до 50 лет [1].
   Причиной ДМК являются расстройства овуляции. Поскольку гиполютеинизм и ановуляция на разных этапах закономерно сопровождают угасание функции яичников, нет ничего удивительного в частом возникновении рецидивов ДМК. Другой стороной проблемы является возникновение на фоне относительной гиперэстрогении гиперпластических процессов эндометрия. Причем гиперплазия эндометрия может развиваться при низких абсолютных показателях эстрадиола [2], поскольку ведущим фактором развития гиперплазии оказывается длительность "неприкрытого" эстрогенного воздействия [3]. Именно такая ситуация характерна для женщин в пременопаузе, когда физиологическая ановуляция приводит к длительной "фолликулярной фазе", а низкий уровень прогестерона не может обеспечить секреторную трансформацию эндометрия. При этом абсолютный уровень эстрадиола может даже не достигать пределов нормальных значений, однако длительное эстрогенное воздействие на эндометрий создает условия для развития гиперпластического процесса. Следовательно, сочетание гиперплазии эндометрия с симптоматикой системного эстрогенного дефицита вполне возможно.
   Риск гиперпластических процессов обусловливает необходимость проведения противорецидивной терапии пациенткам с пременопаузальными ДМК. Варианты такой терапии достаточно многообразны. Вместе с тем в пременопаузе появляются климактерические симптомы, которые требуют назначения заместительной гормональной терапии. Возможно ли проведение терапии заместительными гормональными препаратами для достижения двух целей: лечения климактерических расстройств и предотвращения гиперплазии эндометрия?
   Целью настоящего исследования явилось определение эффективности и безопасности профилактики рецидивов ДМК в пременопаузе препаратами, предназначенными для заместительной гормональной терапии (ЗГТ).   

Материал и методы
   
Нами обследованы 53 пациентки с ДМК в возрасте от 43 лет до 51 года. Ни одна из пациенток не получала гормональной терапии в течение 6 мес до проведения исследования. Показаниями для назначения комбинированной эстроген-гестагенной терапии явились:
   • вазомоторная симптоматика климактерического синдрома – 17 пациенток;
   • остеопения или остеопороз по данным денситометрии – 26 пациенток;
   • артериальная гипертензия и признаки климактерической миокардиодистрофии при уровне ФСГ более 30 мМЕ/мл (все пациентки направлены кардиологом) – 10 пациенток.
   Комплекс диагностических мероприятий включал трансвагинальное ультразвуковое сканирование, которое проводилось перед гистероскопией, а также на фоне лечения в 1, 3, 6-м цикле за 3–5 дней до окончания приема препарата и после менструальноподобной реакции (МПР) с целью оценки толщины эндометрия (табл.1).
   С лечебно-диагностической целью 49 пациенткам была произведена гистероскопия с удалением полипов эндометрия, раздельным тотальным выскабливанием стенок полости матки и шейки матки и последующим морфологическим исследованием соскобов; у 4 пациенток гистероскопию не проводили, ввиду того что данную процедуру они перенесли за 2–3 мес до обращения и имели медицинскую документацию, подтверждающую морфологическое исследование эндометрия (эндометрий фазы пролиферации).
   В исследование включали пациенток при наличии одного из перечисленных состояний: нормального эндометрия, пролиферативного эндометрия, полипов (без аденоматоза), простой и сложной гиперплазии (без атипии). Из исследования исключали пациенток, у которых результаты морфологического заключения свидетельствовали о наличии атипической гиперплазии. Всем пациенткам назначали препарат "Климонорм" ("Schering", Германия) с 5-го дня 1–3-го спонтанного менструального кровотечения после проведенного кюретажа. Климонорм назначался по стандартной схеме: 1 драже в течение 21 дня, затем 7-дневный перерыв. Проведено 6 циклов терапии.
   Климонорм является комбинированным двухфазным препаратом для ЗГТ. Первые 9 драже содержат 2 мг эстрадиола валерата, последующие 12 драже – 2 мг эстрадиола валерата и 0,15 мг левоноргестрела. Такая схема создает короткую эстрогенную фазу, за которой следует воздействие сильного прогестагена левоноргестрела, обеспечивающего секреторную трансформацию эндометрия. Известно, что левоноргестрел является одним из самых мощных прогестагенов с точки зрения влияния на эндометрий и рекомендуется в ситуациях, когда есть риск гиперпластических процессов [7].
   Влияние климонорма на состояние эндометрия оценивали по клиническим данным, результатам УЗИ, а также морфологическому исследованию биоптатов/соскобов эндометрия. Контрольное УЗИ проводили за 3–5 дней до окончания приема препарата и после МПР по окончании 6-го цикла лечения. Материал для морфологического исследования эндометрия получали через 3 нед после окончания 6 циклов лечения. Аспирационная биопсия эндометрия проведена 15 больным, биопсия или тотальное выскабливание слизистой оболочкой тела матки под контролем гистероскопии – 38 больным.
   Статистическую обработку данных осуществляли по общепринятым методикам с использованием компьютерных программ Microsoft Exel, "Biostat", "STATISTICA 6.0 for Windows". Проводили определение среднего показателя (М), ошибки средней величины (m). Применяли параметрические методы (дисперсионный анализ и парный критерий Стьюдента) и непараметрические методы Манна – Уитни, Вилкоксона, Крускала – Уоллиса, Даннета и c2. Достоверными различия принимались при уровне значимости 0,05.

Результаты
   
Средний возраст обследованных женщин составил 46,9±1,6 года. У 27 (50,9%) пациенток наблюдался первый эпизод маточного кровотечения, у 26 (49,1%)– нарушения цикла отмечались в течение 3 мес и более. Хотя бы один эпизод маточного кровотечения, не связанного с беременностью, в анамнезе отмечали 29 (54,7%) обследованных. Среди нарушений менструального цикла наблюдались: метроррагии (ациклические кровотечения) у 27 (50,9%) больных, менометроррагии или меноррагии – 26 (49,1%). Средняя продолжительность менструального кровотечения у женщин с меноррагиями составляла 8,1±1,5 дня.
   В процессе лечения 47 (88,7%) женщин отмечали регулярные МПР во время 7-дневного перерыва в приеме препарата, у 6 (11,3%) кровотечения отмены начинались на фоне последних 2 дней приема препарата, что не стало причиной для отказа от продолжения лечения. Субъективно уменьшение количества теряемой крови отметили 43 (81,1%) больных. Продолжительность МПР достоверно уменьшилась до 5,4±1,1 дня после 6 мес терапии (p<0,01).
   На фоне терапии климонормом также было отмечено ослабление симптоматики, связанной с эстрогенным дефицитом. Положительную динамику ЭКГ наблюдали у всех 10 пациенток с климактерической миокардиодистрофией. Частота приливов жара у 17 женщин с вазомоторной симптоматикой снизилась на 90%, все женщины отмечали значительное уменьшение выраженности приливов. Небольшая длительность лечения не позволила нам получить статистически достоверное увеличение минеральной плотности костной ткани, но наблюдалась тенденция к улучшению и этого показателя.
   По результатам УЗИ, проведенным перед гистероскопией, были выделены 4 группы больных.
   В группу 1 (n=20) были отнесены больные с величиной М-эха>10 мм. Средний возраст в группе составил 45,8±1,5 года. В группу 2 (n=15) вошли пациентки с размерами М-эха от 8 до 10 мм и неоднородной структурой эндометрия, расцененной как признак гиперплазии. Средний возраст в группе 47,2±1,7 года. В группе 3 (n=7) наблюдали нормальный по структуре и размерам эндометрий (М-эхо от 5 до 9 мм). Средний возраст 48,5±2,1 года. В группе 4 (n=11) на фоне тонкого (нормального) эндометрия при УЗИ визуализировалось гиперэхогенное образование размерами от 10 до 18 мм, которое расценили как полип эндометрия. Средний возраст в группе 45,4±1,5 года.
   Результаты эхографического сканирования эндометрия представлены в табл. 1.
   При динамическом ультразвуковом сканировании мы не отметили отрицательной динамики показателя М-эхо на протяжении всего курса лечения. Значения М-эха после курса терапии климонормом во всех группах оказались достоверно меньше по сравнению с данными до лечения (полученными накануне выскабливания). При индивидуальном анализе результатов УЗИ признаки гиперплазии эндометрия (неоднородная структура и/или размер М-эха более 7 мм) отмечены у 5 больных из 1-й (4 пациентки) и 2-й (1 пациентка) групп. При последующем морфологическом исследовании у этих больных подтвержден рецидив гиперпластического процесса эндометрия.
   Перед началом терапии климонормом патологически измененный эндометрий был удален под контролем гистероскопии и подвергнут детальному морфологическому анализу.
   Эндометрий без признаков пролиферативной активности (гипоплазия эндометрия) был обнаружен у 2 больных. В 16 наблюдениях состояние слизистой оболочки тела матки характеризовалось нормальными процессами пролиферации. У 12 пациенток были удалены полипы эндометрия (5 – фиброзные, 5 – железисто-фиброзные, 2 – железистые полипы), сформировавшиеся на фоне пролиферации у 11, на фоне гипопластического эндометрия у 1 больной. Простая гиперплазия диагностирована в 20 случаях; состояние слизистой оболочки характеризовалось повышением количества железистых и стромальных элементов без структурной перестройки эндометрия (железистая или железисто-кистозная гиперплазия). У 3 больных поставлен диагноз сложной гиперплазии эндометрия, основанием для которого служат изменение расположения желез, изменение их размеров и формы, относительное уменьшение количества стромального компонента, т.е. наличие структурных изменений ткани при отсутствии клеточной атипии (нерезко выраженный аденоматоз).
   Результаты морфологического исследования эндометрия до и после лечения представлены в табл. 2 и на рисунке.
   На фоне лечения климонормом наблюдали улучшение состояния эндометрия. В совокупности полипы и диффузная гиперплазия эндометрия до лечения были обнаружены у 35 (66,0%) больных, а после лечения – у 5 (9,4%) пациенток (p<0,01). Преобладающим морфологическим диагнозом до лечения являлась простая гиперплазия эндометрия, после лечения – эндометрий фазы секреции. В результате терапии климонормом значительно уменьшилось число случаев простой и сложной гиперплазии; прогрессирования патологического процесса не было отмечено ни в одном случае. Рецидив простой гиперплазии наблюдали у 2 больных, имевших тот же морфологический диагноз до назначения лечения, и у 2 пациенток с диагностированной до начала лечения сложной гиперплазией эндометрия.   

Обсуждение
   
Эстрогены используются с целью ЗГТ несколько десятилетий. Одним из неблагоприятных последствий длительного (10–15 лет) "неприкрытого" применения эстрогенов является повышение риска гиперплазии и рака эндометрия [5]. Основной стратегией защиты эндометрия является назначение прогестагенов в составе ЗГТ. Добавление прогестагенов существенно редуцирует или полностью нивелирует риск рака эндометрия у больных с интактной маткой, в результате риск этого заболевания у женщин, получавших комбинированную ЗГТ эстрогенами и гестагенами, оказывается сопоставимым или даже сниженным по сравнению с женщинами, не получавшими подобной терапии [5, 6]. Кроме того, совершенно очевидно, что побочные эффекты ЗГТ являются дозозависимыми, поэтому применение современных режимов препаратов не сопровождается повышением риска не только рака, но и гиперплазии эндометрия [7].
   Однако до сих пор назначение эстроген-гестагенных препаратов для ЗГТ женщинам с гиперпластическим процессами эндометрия вызывает опасения. В связи с этим уместно напомнить, что не столько абсолютное повышение уровня эстрогенов, сколько длительность их "не прикрытых" прогестероном влияний является фактором риска гиперплазии и рака эндометрия [2, 3]. Как показало наше исследование, сочетание гиперпластического процесса и симптоматики начинающегося эстрогенного дефицита отнюдь не является казуистикой. И назначение комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами в этой ситуации предпочтительнее, поскольку позволяет, с одной стороны, предотвратить рецидивы маточных кровотечений, а с другой – уменьшить проявления эстрогенного дефицита.

Таблица 1. Эхографическая характеристика эндометрия до и после лечения климонормом

Группа больных Возраст, лет Данные УЗИ до лечения

Данные УЗИ после лечения

М-эхо, мм, перед МПР М-эхо, мм, после МПР
1 (n=20) 45,8±1,5 М-эхо>10 мм (14,0±2,1) 9,7±1,3* 6,2±1,0*
2 (n=15) 47,2±1,7 М-эхо от 8 до 10 мм (8,3±0,8 мм); неоднородная структура эндометрия 6,6±0,4* 5,8±0,9*
3 (n=7) 48,5±2,1 М-эхо от 5 до 9 мм (6,4±1,1 мм), однородный эндометрий 6,1±0,9 3,9±0,9*
4 (n=11) 45,4±1,5 М-эхо от 5 до 9 мм (13,6±2,0); гиперэхогенное образование размерами от 10 до 18 мм 6,9±1,1* 4,4±0,9*
* – достоверные отличия от показателей до лечения при p<0,05.

Таблица 2. Морфология эндометрия до и после лечения климонормом

Эндометрий

До лечения

После лечения

число случаев % число случаев %
Гипоплазия эндометрия 2 3,8 14 26,4
Фаза пролиферации 16 30,2 15 28,3
Фаза секреции 19 35,8
Полипы эндометрия 12 22,6
Простая гиперплазия 20 37,7 4 7,6
Сложная гиперплазия 3 5,7 1 1,9

Рис. 1. Морфология эндометрия до и после лечения климонормом.


   Естественно, что наличие гиперпластического процесса требует особой осторожности в проведении ЗГТ. Назначение климонорма представляется целесообразным, поскольку гестагенный компонент препарата, левоноргестрел, обладает высокой активностью в отношении эндометрия, и климонорм обеспечивает надежную защиту эндометрия у большинства женщин [4]. Наши результаты свидетельствуют о безопасности 6-месячного приема климонорма с точки зрения состояния слизистой оболочки тела матки. Безопасность применения климонорма демонстрируется и в других исследованиях, в том числе у женщин с подтвержденными гиперпластическими процессами эндометрия, вплоть до сложной гиперплазии [8]. Достоверное уменьшение частоты встречаемости гиперпластических процессов эндометрия, тенденция к уменьшению величины М-эха, отмеченные в нашей работе, совпадают с результатами других авторов [8]. Спорным вопросом остается, на наш взгляд, возможность назначения комбинированного двухфазного заместительного препарата пациенткам с подтвержденной сложной гиперплазией: наши данные свидетельствуют о сохранении гиперплазии у этих пациенток, хотя положительная динамика наблюдалась и в отмеченных ситуациях. Несмотря на сохранение простой гиперплазии эндометрия у 2 из обследованных больных, мы считаем возможным назначать климонорм данной группе пациенток, тем более что динамическое ультразвуковое исследование позволяет с высокой точностью своевременно выявлять патологию эндометрия.
   Улучшение самочувствия, положительная динамика ЭКГ, увеличение минеральной плотности костной ткани являются ожидаемым позитивным эффектом терапии климонормом, отмеченным многими авторами [9, 10]. Анамнестические данные о гиперплазии и полипах эндометрия не должны служить основанием для отказа в назначении ЗГТ женщинам, имеющим показания для этого вида лечения (климактерический синдром и/или снижение минеральной плотности костной ткани). Выбор препарата необходимо проводить с учетом прогестагенной активности в отношении эндометрия. Климонорм, в состав которого входит сильный прогестаген левоноргестрел, позволяет эффективно лечить симптомы пременопаузального эстрогенного дефицита, обеспечивает надежную защиту эндометрия, а также профилактику рецидивов дисфункциональных маточных кровотечений, в том числе у пациенток с полипами и простой гиперплазией эндометрия.   

Литература
1. Роузвиа С.К. Гинекология. М.: МЕДпресс-информ, 2004.
2. Garuti G, Sambruni I, Cellani F et al. Hysteroscopy and transvaginal ultrasonography in postmenopausal women with uterine bleeding. Int J Gynaecol Obstet 1999; 65 (1): 25–33.
3. Чернуха Г.Е. Аденоматозная и железистая гиперплазия эндометрия в репродуктивном возрасте (патогенез, клиника, лечение). Дис. д-ра мед. наук. М., 1999.
4. Зайдиева Я.З. Лечение Климонормом климактерических расстройств у женщин в перименопаузе. Гинекология. 2001; 3 (2): 11–3.
5. Grady D, Gebretsadic T, Kerlikowske K et al. Hormonal replacement therapy and endometrial cancer risk: A meta-analysis. Obstet Gynecol 1995; 85: 304–13.
6. Persson I, Adami HO, Bergvist L et al. Cancer incidence and mortality in women receiving estrogen and estrogen-progestin replacement therapy – long-term follow-up of a Swedish cohort. Int J Cancer 1996; 67: 327–32.
7. Peeyananjarassri K, Baber R. Effects of low-dose hormone therapy on menopausal symptoms, bone mineral density, endometrium, and the cardiovascular system: a review of randomized clinical trials. Climacteric 2005; 8: 13–23.
8. Georgiev DB. Endometrial safety during administration of the combined estrogen-progestagen hormone replacement drug klimonorm in perimenopausal women. Drugs of Today 2001; 37 (Suppl. C): 31–5.
9. Radowicki S. Klimonorm and hormone replacement therapy. In: Efficacy and tolerability – HRT with Klimonorm. Golbs S. (Ed.). Jenapharm GmbH & Co. KG: Jena, Germany 1998; 40–52.
10. Rudolph I, Zimmermann T, Kaminski K et al. Changes in psychic and somatic well-being and cognitive capabilities of peri- and postmenopausal women after the use of a hormonal replacement drug containing estradiol valerate and levonorgestrel. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2000; 22: 51–6.



В начало
/media/gynecology/06_02/27.shtml :: Wednesday, 13-Dec-2006 23:35:00 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster