Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГИНЕКОЛОГИЯ  
Том 08/N 4/2006 ПАТОЛОГИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

Прогнозы лечения невынашивания беременности в I триместре прогестагенами


В.Е.Радзинский, Е.Ю.Запертова, А.В.Миронов

Кафедра акушерства и гинекологии (зав. – проф. В.Е.Радзинский) Российского университета дружбы народов, Москва

Одной из причин, обусловливающих высокий уровень перинатальной патологии и приводящих впоследствии к нарушениям постнатального развития, является угроза прерывания беременности. Среди важнейших проблем практического акушерства она занимает одно из первых мест, и, несмотря на существующий прогресс, достигнутый за последние десятилетия в акушерстве и гинекологии, проблема невынашивания беременности остается одной из наиболее сложных [1].
   Внедрение новых технологий и методов лечения привело к снижению уровня репродуктивных потерь, но не изменило частоты угрозы невынашивания, которая по-прежнему составляет 15–20%. Перинатальная и детская заболеваемость и смертность, нарушение репродуктивной функции женщины в значительной степени связаны с досрочным прерыванием беременности [1]. При беременности, осложненной угрозой прерывания, всегда развивается синдром хронической плацентарной недостаточности, который занимает одно из ведущих мест в структуре перинатальной смертности [2, 3]. Согласно современным представлениям любое неблагополучное течение беременности трансформируется для плода прежде всего в гипоксию, формирующуюся при плацентарной недостаточности. Перинатальная гипоксия изменяет у новорожденных стартовые показатели массы и роста, константы большинства органов и систем, отклоняет постнатальную генетическую программу развития, что определяет заболеваемость детей в последующие периоды детства [4].
   В этой ситуации приобретает особую значимость проблема лечения невынашивания беременности. И если терапия преждевременных родов и поздних самопроизвольных выкидышей достаточно изучена, то вопрос лечения невынашивания на ранних сроках беременности до сих пор не нашел однозначного ответа. Отсутствие четких представлений о механизме прерывания беременности препятствует проведению эффективной патогенетической терапии невынашивания [5].
   Одной из концепций, описывающих изменения регуляторных механизмов иммунной системы во время беременности, является гипотеза о переключении иммунного ответа, опосредованного Т-хелперами 1-го порядка на иммунный ответ, опосредованный Т-хелперами 2-го порядка. Установлено, что Th2-тип ответа, обеспечивающий преимущественно гуморальные реакции иммунитета, благоприятствует сохранению беременности; Th1-тип ответа, напротив, стимулирует клеточное звено иммунитета и является пагубным для плода [13, 14].
   Нами описано в литературе протективное влияние прогестерона на развитие беременности путем опосредованного воздействия через систему цитокинов (В.Е.Радзинский, Е.Ю.Запертова, 2005). Прогестерон – гормон, играющий чрезвычайно важную роль в поддержании беременности. Еще до оплодотворения прогестерон вызывает децидуальные превращения эндометрия и готовит его к имплантации, способствует росту и развитию миометрия, его васкуляризации, поддерживает миометрий в состоянии покоя путем нейтрализации действия цитокина, снижения синтеза простагландинов. Прогестерон является одним из основных гормонов, который ингибирует опосредованную через Т-лимфоциты реакцию отторжения плода.
   В момент взаимодействия прогестерона с рецепторами Т-клетки CD 8+ продуцируют прогестерониндуцированный блокирующий фактор (PIBF), который, воздействуя на NK-клетки, направляет иммунный ответ матери на эмбрион в сторону менее активных NK-клеток – больших гранулярных лимфоцитов, несущих маркеры CD 56+ CD 16+. При наличии этих клеток иммунный ответ матери будет через Т-хелперы II типа (Th II), которые продуцируют регуляторные цитокины il-3, il-4, il-10, il-13. При низком содержании прогестерона или поражении рецепторов прогестерона будет мало прогестерониндуцированного блокирующего фактора. В этих условиях иммунный ответ матери на трофобласт сдвигается в сторону лимфокинактивированных киллеров (LAK), несущих маркеры CD 56+ CD16+, иммунный ответ матери сдвигается в сторону более активного ответа через Т-хелперы I типа (Th I) с продукцией в основном провоспалительных цитокинов (TNFa, ylFN, il-1, il-6) [15].
   Провоспалительные цитокины обладают не только прямым эмбриотоксическим эффектом, но также ограничивают инвазию трофобласта, нарушая нормальное формирование его. Кроме того, избыточное количество провоспалительных цитокинов ведет к активации протромбиназы, что обусловливает тромбозы, инфаркты трофобласта и его отслойку, и в конечном итоге – выкидыш I триместра. При сохранении беременности в дальнейшем формируется первичная плацентарная недостаточность [15].
   Вероятно, в России, где более 40% первых беременностей прерываются искусственными абортами, роль хронического персистирующего эндометрита, сопровождающего каждую 4-ю нормальную беременность (А.П. Милованов, 1998), играет существенную роль в генезе невынашивания. Как было показано нашими предыдущими исследованиями, именно хронический аутоиммунный эндометрит остается причиной невынашивания в 2 раза более значимой, чем дефицит прогестерона, обнаруживаемый не более чем у 12% женщин с ранним невынашиванием. Базируясь на полученных ранее результатах исследования цитокинового каскада (В.Е.Радзинский, Е.Ю.Запертова, 2005), мы поставили целью изучить влияние дидрогестерона как мощного иммуносупрессора не только на систему цитокинов в динамике лечения, но и на клинические результаты, сопряженные либо не сопряженные с иммунокоррекцией.   

Материалы и методы
   
В исследование были включены женщины, у которых беременность была сохранена, и нами изучалась не только сама эффективность лечения невынашивания на ранних сроках, но и прогнозы дальнейшего течения данной беременности и ее исход при применении гормональной терапии в I триместре.
   Проведено ретроспективное исследование методом анкетирования с помощью стандартизированных карт. Анкеты содержали 100 пунктов, касающихся анамнеза женщин, входящих в исследование, их соматического состояния, а также описывающих течение I, II и III триместров, родов и состояние новорожденных детей. Всего было исследовано 168 женщин, страдающих невынашиванием в I триместре беременности: 92 (54,8%) беременные страдали угрозой самопроизвольного выкидыша, начавшийся выкидыш был у 76 (45,2%) человек. Лечение невынашивания проводилось у 140 (83,3%) человек. В зависимости от использования с целью пролонгирования беременности препаратов прогестерона, исследуемые больные были разделены на 2 группы. Основную группу составили 86 (51,2%) беременных, принимавших в I триместре дюфастон (табл. 1). В этой группе начавшийся самопроизвольный выкидыш был у 48 (55,8%) больных. Средний срок начала приема дюфастона составил 7,5±0,7 нед беременности. При угрозе самопроизвольного выкидыша препарат применяли в дозировке 10 мг 2 раза в сутки, больной предлагали госпитализацию в стационар. При начавшемся выкидыше проводили госпитализацию беременной, и терапию дюфастоном начинали с дозировок от 40 мг в сутки. При этом обязательно проводили симптоматическую терапию. В дальнейшем при положительном эффекте дозировку дюфастона снижали до 20 мг в сутки и продолжали до 18–20 нед беременности под контролем врача женской консультации. Всего в этой группе дозировку более 40 мг в сутки применяли у 48 (55,8%) беременных. В этой группе 13 женщинам проведено исследование внутриклеточного синтеза цитокинов в крови, для чего определяли соотношение Т-хелперов I и II типов. Исследование проводили двукратно: до начала лечения и после получения положительного эффекта от проводимой терапии.
   В контрольную группу вошли 82 (48,9%) женщины, страдавшие невынашиванием в I триместре, из которых 28 беременных не получали лечение, а 52 получали только симптоматическое лечение. Начавшийся самопроизвольный выкидыш был у 28 беременных. В этой группе 17 человек были обследованы на содержание в крови цитокинов ThI и ThII. Это исследование так же, как и в основной группе, проводили двукратно: до и после лечения.   

Причины прерывания беременности

В настоящее время выделяют 6 групп причин, приводящих к прерыванию беременности: идиопатические, анатомические, генетические, эндокринные, инфекционные, иммунные [5–7].
К анатомическим причинам невынашивания относят: врожденные аномалии развития матки (двойная, двурогая, седловидная, однорогая матка, частичная или полная внутриматочная перегородка) и приобретенные анатомические дефекты – внутриматочные синехии (синдром Ашермана), субмукозную миому матки. Частота анатомических аномалий у пациенток с привычным выкидышем колеблется в пределах 3–16%, что, вероятно, связано с различными диагностическими возможностями исследовательских центров. Прерывание беременности при анатомических аномалиях матки может быть связано с неудачной имплантацией плодного яйца (часто на внутриматочной перегородке, вблизи субмукозного узла миомы), недостаточно развитой васкуляризацией и рецепцией эндометрия, часто сопутствующей истмико-цервикальной недостаточностью.
Аномалии хромосомного аппарата, приводящие чаще всего к выкидышам на ранних сроках развития беременности, связаны со структурными нарушениями или с количественными аберрациями хромосом [8].
Причиной невынашивания беременности может явиться эндокринная патология, которая включает в себя недостаточность функции желтого тела, синдром склерокистозных яичников и связанную с ним гиперпродукцию лютеинизирующего гормона (ЛГ). У женщин с гиперандрогенией овариального и смешанного генеза высок риск спонтанных абортов. По данным Т.П.Беспаловой, у 49% женщин с гиперандрогенией имеет место невынашивание беременности. Сахарный диабет, гипо- и гипертиреоз также играют роль в генезе невынашивания беременности, но своевременная соответствующая коррекция данной патологии позволяет выносить беременность [6, 9].
Большое значение в возникновении спонтанных абортов играет недостаточность 2-й фазы цикла и как следствие неадекватная секреция прогестерона желтым телом, что приводит в 23–60% случаев к прерыванию беременности [6]. Как известно, прогестерон вызывает секреторную трансформацию эндометрия и снижение сократительной способности миометрия. Содержание этого гормона в крови является одним из важных показателей функциональной активности желтого тела беременности до момента становления функциональной зрелости плаценты [7]. В связи с этим немаловажная роль в терапии невынашивания на ранних сроках отводится препаратам прогестерона, а также их синтетическим аналогам.
Важен и инфекционный аспект в структуре причин раннего невынашивания. В последние годы наметилась отчетливая тенденция к росту частоты хронических урогенитальных инфекций за счет рецидивирующей формы заболевания. Одним из ключевых звеньев патогенеза хронических урогенитальных инфекций являются вторичные иммунодефицитные состояния. Снижение резистентности организма в связи с изменениями в иммунной системе способствует развитию вялотекущих воспалительных и дистрофических процессов в репродуктивном тракте.
Присутствие во влагалищном микроценозе условно-патогенных микроорганизмов, увеличение количества анаэробных бактерий повышают риск восходящего инфицирования эндометрия [10].
У женщин с привычными выкидышами в анамнезе при микробиологическом и молекулярно-биологическом (полимеразная цепная реакция – ПЦР) исследовании эндометрия часто обнаруживается персистенция бактериально-вирусной инфекции. Нарушению защитных барьеров и целостности ткани эндометрия у женщин исследуемой группы могли способствовать многочисленные внутриматочные вмешательства (аборт, гистероскопия, диагностическое выскабливание матки) [11].
Исследования последних лет показали, что у женщин с привычным невынашиванием бактериально-вирусная колонизация эндометрия встречается достоверно чаще, чем у женщин с нормальным акушерским анамнезом. Так, вне беременности диагноз хронического эндометрита гистологически верифицирован у 73% больных, в 87% случаев наблюдается персистенция условно-патогенных микроорганизмов в эндометрии.
Невынашивание может быть связано не только с прямым эффектом инфекционного агента, но и с абортивным действием некоторых иммунных реакций в ткани плаценты, которые направлены на нейтрализацию и элиминацию этого самого патогена. Таким образом, инфекция может приводить к потере плода опосредованно: через активацию эффекторных клеток иммунной системы, таких как NK, принимающих непосредственное участие в лизисе трофобласта и/или запуске цитокинового каскада. В последнем случае последовательное неконтролируемое выделение ряда цитокинов может приводить либо к активации эффекторных клеток, либо к нарушению микроциркуляции и стимуляции сократительной активности миометрия.
Не вызывает сомнений, что в инициации преждевременного прерывания беременности важную роль играют иммунные механизмы, которые в свою очередь активируют клеточные и биохимические реакции, запускающие целый каскад патофизиологических процессов, приводящих к отторжению плода. Так, касаясь проблемы спонтанных повторных абортов, на сегодняшний день можно с уверенностью говорить о том, что потеря плода в ранние сроки беременности имеет преимущественно иммунную природу [9].

Таблица 1. Распределение беременных женщин в исследуемых группах

Показатель

Основная группа (n=86)

Контрольная группа (n=82)

абс.

%

абс.

%

Угроза самопроизвольного выкидыша в I триместре

86

100

82

100

Начавшийся самопроизвольный выкидыш в I триместре

48

55,8

28

34,1

Средняя длительность маточного кровотечения, сут

2,75±0,5

-

3,5±0,6

-

Проведено лечение невынашивания в I триместре

86

100

52

63,4

Применение препаратов прогестерона в I триместре

86

100

-

-

Применение дозировки дюфастона более 40 мг/сут

48

55,8

-

-

Госпитализация в стационар

58

67,4

28

34,1

Таблица 2. Особенности анамнеза женщин в исследуемых группах

Анамнез

Прием препаратов прогестерона (n=86)

Без приема препаратов прогестерона (n=82)

p*

абс.

%

абс.

%

Экстрагенитальные заболевания

46

53,5

54

65,9

>0,05

Эндокринные нарушения

16

18,6

18

22

>0,05

Нарушения менструального цикла

28

32,6

16

19,5

<0,005

Хронический аднексит

42

48,9

37

32,9

<0,005

Хрнический эндометрит

6

7

8

9,8

>0,05

Бесплодие в анамнезе

28

32,6

22

26,8

>0,05

Привычное невынашивание

6

7

8

9,8

>0,05

Замершая беременность в анамнезе

8

9,3

10

12

>0,05

Аборты в анамнезе

32

37,2

15

18,3

<0,005

Примечание. *p>0,05 – различия недостоверны;
p
Ј0,005 – достоверность различий хорошая или удовлетворительная;
p
Ј0,001 – высокая достоверность различий.

Таблица 3. Некоторые особенности течения I триместра беременности в исследуемых группах

Показатель

Прием препаратов прогестерона (n=86)

Без приема препаратов прогестерона (n=82)

абс.

%

абс.

%

Кольпит

8

9,3

8

9,8

Бактериальный вагиноз

2

2,3

6

7,3

Ранний токсикоз

5

5,8

6

7,3

ИППП при беременности

5

5,8

7

8,5

ОРВИ

2

2,3

2

2,4

Th I/Th II (N<или=1,1) до начала лечения

2,3

-

2,1

-

Th I/Th II (N<или=1,1) после проведенного лечения

1,9

 

2,0

-

Средняя длительность маточного кровотечения, сут

2,75±0,5

-

3,5±0,6

-

Примечание. ИППП – инфекции, передаваемые половым путем; ОРВИ – острые респираторные вирусные инфекции.

Таблица 4. Некоторые особенности течения II и III триместров беременности, исходы родов и состояние новорожденных в исследуемых группах

Показатель

Прием препаратов прогестерона (n=86)

Без приема препаратов прогестерона (n=82)

p*

абс.

%

абс.

%

 

Угроза самопроизвольного выкидыша

38

44,2

72

87,8

<0,001

Начавшийся самопроизвольный выкидыш

4

4,7

6

7,3

>0,05

Анемия

34

39,5

26

31.7

>0,05

Многоводие

6

7

8

9,8

>0,05

Отеки беременных

28

32,6

30

36,6

>0,05

Нефропатия беременных

20

23,3

20

24,4

>0,05

Гипотрофия плода

4

4,7

6

7,3

>0,05

Оценка по Шкале Апгар на 5-й минуте 7 баллов или менее

11

12,8

20

24,4

<0,005

Примечание. *p>0,05 – различия недостоверны;
p
Ј0,005 – достоверность различий хорошая или удовлетворительная;
p
Ј0,001 – высокая достоверность различий.

Результаты и обсуждение
   
Средний возраст женщин составил 27,7±7,5 года. Социальное положение, вредные привычки и профессиональные вредности не имели статистически значимых различий в группах. Экстрагенитальные хронические заболевания встречались у 53,5% больных в основной группе и 65,9% человек в контрольной (табл. 2). Среди экстрагенитальных заболеваний чаще всего преобладали заболевания мочеполовой системы, а также эндокринные нарушения. Частота нарушений менструального цикла в анамнезе была достоверно выше в основной группе, чем в контрольной: 32,6 и 19,5% соответственно. Хронические эндометриты встречались в основной группе в 7% случаев, а в контрольной – в 9,8% случаев. Диагностика хронического эндометрита основывалась на гистологическом исследовании эндометрия тех женщин, которые подвергались лечебно-диагностическому выскабливанию до настоящей беременности, поэтому приведенные цифры, скорее всего, не достоверно отражают заболеваемость данной патологией в группах. Воспалительные заболевания придатков матки встречались в 48,9 и 32,9% соответственно (p<0,005). Медицинские аборты предшествовали настоящей беременности у 37,2% больных в основной группе и у 18,3% – в контрольной (p<0,005). Таким образом, в группе беременных, принимавших дюфастон с I триместра, было достоверно выше в анамнезе количество медицинских абортов и хронических воспалительных заболеваний придатков матки. В акушерском анамнезе в исследуемых группах не было выявлено статистически достоверных отличий.
   В I триместре беременности начавшийся самопроизвольный выкидыш (до начала лечения) диагностирован у 55,8% беременных в основной группе и у 34,1% в контрольной (p<0,005), что явно связано с более отягощенным гинекологическим анамнезом беременных первой группы (см. табл. 2). Однако при этом средняя длительность маточного кровотечения на фоне приема дюфастона составила 2,75±0,5 сут, а в контрольной группе на фоне симптоматической терапии – 3,5±0,6 сут.
   Отдельно следует остановиться на результатах иммунологического исследования. Нами получены следующие результаты: соотношение ThI/ThII в основной группе составило 2,3 до лечения и 1,9 – после; в контрольной группе эти показатели составили 2,1 и 2,0 соответственно. Следует отметить, что начальные значения соотношения ThI к ThII, превышающие норму (N до 1,1), были прогнозируемы в группах, учитывая высокую частоту воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) в анамнезе у исследуемых женщин, однако на фоне проводимого лечения выявлено снижение данного показателя в основной группе и отсутствие значимых изменений в контрольной группе. По остальным показателям в I триместре не было достоверных различий в исследуемых группах.
   Во II и III триместрах беременности частота угрозы самопроизвольного выкидыша в основной группе при приеме дюфастона достоверно снизилась более чем в 2 раза и составила 44,2% в группе беременных, принимавших дюфастон, по сравнению с 87,8% в группе женщин, не принимавших данный препарат (p<0,005). Следует отметить состояние новорожденных в исследуемых группах: так, оценка по шкале Апгар на пятой минуте меньше 8 баллов встречалась достоверно реже в группе беременных, принимавших дюфастон в I и II триместрах. По остальным показателям не было выявлено достоверных различий в группах.
   В нашем исследовании показано благоприятное влияние препаратов прогестерона на течение не только I, но и II, и III триместров беременности, а также на состояние новорожденных. Исследование внутриклеточного синтеза цитокинов показало, что на фоне приема дюфастона отмечалось снижение соотношения Т-хелперов I и II типов, что не могло не отразиться на дальнейшем течении беременности. Так, в основной группе, в которой у беременных в анамнезе оказалось достоверно выше количество медицинских абортов и воспалительных заболеваний придатков матки, отмечено с высокой степенью достоверности снижение частоты угрозы самопроизвольного выкидыша, а также начавшегося выкидыша во II триместре беременности при приеме дюфастона с 7–8-й недели беременности, а длительность маточного кровотечения при начавшемся выкидыше при этом сокращалась почти в 1,5 раза. С другой стороны, несмотря на то что в основной группе у 56% больных применялись на начальном этапе лечения дозировки более 40 мг/сут, не отмечено ухудшения течения II и III триместров беременности, а также состояния новорожденных. Более того, частота гипотрофии плода и количество новорожденных с легкой степенью асфиксии были почти в 2 раза ниже в группе беременных, принимавших дюфастон в I и II триместрах беременности.
   Значения соотношения ThI к ThII, превышающие норму, были прогнозируемы в исследуемых группах беременных, однако более высокие цифры во 2-й группе, видимо, коррелируют с относительной гипопрогестеронемией. Повышенная продукция ThI, как правило, возникает на фоне воспалительного процесса, что имело место в исследуемых группах.
   Таким образом, при лечении прогестагенами происходит искусственная коррекция гипопрогестеронемии и развитие трофобласта происходит по цепи Т-хелперов II типа (регуляторных цитокинов), что благоприятно влияет на дальнейшее течение беременности даже в условиях угрозы или начавшегося выкидыша на ранних сроках у беременных с высокой частотой ВЗОМТ в анамнезе.

Литература
1. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М., 2002.
2. Орджоникидзе Н.В., Тютюнник В.Л.. Хроническая плацентарная недостаточность при бактериальной и/или вирусной инфекции. Акуш. и гин. 1999; 4: 46–50.
3. Сидельникова В.М. Актуальные проблемы невынашивания беременности. Цикл клинич. лекций. М., 1999.
4. Пальчик А.Б., Шабалов Н.П. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных. СПб., 2001.
5. Смольникова В.Ю. изучение особенностей действия агонистов ганадотропин-рилизинг-гормона – депо-декапептила и наферелина в программе ЭКО и переноса эмбрионов в полость матки: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 1995.
6. Тапильская Н.И. Фармакологическая коррекция невынашивания беременности новыми гестагенами прегнанового ряда в эксперименте и клинике: Автореф. дисс. …д-ра мед. наук. С-Питерб. гос. педиатр. мед. академия. СПб., 2002.
7. Фанченко Н.Д.. Щедрина Р.Н. Руководство по эндокринной гинекологии. Под ред. Е.М.Вихляевой. М., 1997; с. 150–75.
8. Айламазян Э.К., Рябцева И.Т. неотложная помощь при экстремальных состояниях в гинекологии. Н. Новгород, 2000.
9. Ширшев С.В. Механизмы иммунного контроля процессов репродукции. Екатеринбург, 1999.
10. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология: руководство для врачей. М., 1999.
11. Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Механизмы иммунной защиты при острых и хронических заболеваниях органов репродуктивной системы. Акуш. и гинек. 2006; Приложение: 17–24.
12. Айламазян Э.К., Павлов О.В., Сельков С.А. Роль иммунной системы фетоплацентарного комплекса в механизмах преждевременного прерывания беременности. Ак. и гин. 2004; 2: 9–11.
13. Hill JA. Hum Reprod 1995; 10 (Suppl. 2): 114–20.
14. Rushworth FH, Backos M, Rai R et al. Prospective pregnancy outcome in untrated recurrent miscarries with thyroid. Hum Reprod 2000; 15 (7): 1637–9.
15. Запертова Е.Ю. Роль ряда цитокинов и интегринов в генезе привычного невынашивания беременности. Автореф.дис. … канд. мед. наук. М., 2005.



В начало
/media/gynecology/06_04/15.shtml :: Saturday, 07-Apr-2007 19:51:38 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster