Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГИНЕКОЛОГИЯ  
Том 09/N 2/2007 ФАРМАКОТЕРАПИЯ

Опыт применения препарата Люкрин депо при лечении сочетанной гинекологической патологии


О.И.Линева, М.Т.Тугушев, А.А.Руденко, Т.В.Карпов, В.В.Дразнин, О.М.Веревкина

Самарский государственный медицинский университет, Самарский диагностический центр

Миома матки и эндометриоз относятся к числу наиболее распространенных гинекологических заболеваний. Так, частота миомы матки среди женщин старше 35 лет достигает 25–40%. Эндометриоз диагностируется у 17–50% женщин детородного возраста. Ситуация осложняется тем, что миома матки и эндометриоз в подавляющем большинстве случаев сочетаются с бесплодием, гиперпластическими процессами эндометрия и диффузной фиброзно-кистозной мастопатией. Данное обстоятельство отчасти обусловлено общностью этиопатогенетических характеристик этих заболеваний, что диктует необходимость выработки одних и тех же терапевтических подходов. Однако классическими методами лечения миомы матки, эндометриоза и гиперпластических процессов эндометрия являются хирургические вмешательства, что, однако, не решает всех проблем пациентки с сочетанной гинекологической патологией [6].
   Появление в клинической практике агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) позволило сохранить репродуктивную функцию у данных больных, отказаться от выполнения радикальных операций, улучшить результаты консервативной терапии. Механизм действия агонистов ГнРГ связан с восстановлением нарушенных взаимосвязей в гипоталамо-гипофизарной системе, которые возникают у больных миомой и эндометриозом. Помимо гипофиза, рецепторы к ГнРГ обнаружены в ряде тканей, в том числе в яичниках, эндометрии и раковых клетках злокачественных опухолей яичников и молочных желез. Воздействуя на систему гипофиз–яичники–эндометрий, агонисты ГнРГ вызывают состояние медикаментозной псевдоменопаузы, которая носит временный и обратимый характер и сопровождается аменореей. Восстановление регулярных менструаций обычно происходит через 4–10 нед после отмены терапии. Угнетение стероидогенеза, вызываемое агонистами ГнРГ, индуцирует атрофию самого эндометрия, эктопических эндометриальных желез и стромы и, таким образом, способствует устранению болевого синдрома и уменьшению распространенности эндометриоидных поражений примерно у 75– 92% больных [3, 6–8].
   Механизм действия агонистов ГнРГ при миоме матки обусловлен не только прямым угнетающим действием на гладкомышечные клетки, но и сужением сосудов, а также ухудшением кровоснабжения и питания опухоли. Таким образом, при миоме матки агонисты ГнРГ назначают с целью остановки кровотечения и коррекции анемии в предоперационном периоде, уменьшения кровопотери во время хирургического вмешательства, создания условий для применения эндоскопических методов и улучшения их результатов, уменьшения размеров опухоли, проведения консервативного лечения женщин детородного возраста и женщин с высоким хирургическим риском [1–4, 8]. Кроме того, на фоне лечения агонистами ГнРГ у больных миомой матки в сочетании с диффузной железисто-фиброзной мастопатией исчезает масталгия и нагрубание молочных желез, уменьшается железистый компонент, подавляются пролиферативные процессы [4].
   Однако по мере накопления клинического опыта появились многочисленные публикации о развитии побочных эффектов при длительном применении агонистов ГнРГ в связи с выраженной гипоэстрогенией, о частых рецидивах заболеваний после прекращения лечения, о нецелесообразности назначения препаратов в предоперационном периоде [3] и т.д. Все перечисленное подтверждает дискуссионный характер использования агонистов ГнРГ в терапии гормонозависимой гинекологической патологии.
   Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности применения Люкрина депо при лечении сочетанных гинекологических заболеваний.

Пациенты и методы
   
Проведено комплексное обследование 40 женщин 20–52 лет с миомой матки на фоне сочетанной гинекологической патологии (гиперпластические процессы эндометрия, эндометриоз, бесплодие, диффузная фиброзно-кистозная мастопатия). Длительность заболевания с момента постановки диагноза составляла от года до 12 лет. По данным анамнестического анализа, у обследованных пациенток наиболее часто встречались такие соматические заболевания, как хронический тонзиллит, ОРВИ, вегетососудистая дистония, заболевания желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы. Всем больным проводилось комплексное общеклиническое, биохимическое, бактериологическое, гормональное, трансабдоминальное и трансвагинальное УЗ-обследование, денситометрия, маммография или ультразвуковое обследование молочных желез, раздельное диагностическое выскабливание полости матки и цервикального канала по показаниям. Учитывались противопоказания к назначению препарата, в исследование не были включены беременные и женщины в период лактации, а также лица с повышенной чувствительностью к аналогичным препаратам белкового происхождения.
   Пациентки были разделены на две группы (по 20 в каждой). В основной группе женщины получали агонист ГнРГ – лейпрорелин ацетат в форме суспензии для парентерального применения (Люкрин депо, "Abbott"), обеспечивающей стойкий терапевтический эффект при однократном подкожном или внутримышечном введении один раз в месяц. Биодоступность депо лейпрорелина одинакова при подкожном и внутримышечном введении и составляет 75% у женщин и 98% у мужчин. Оптимальная терапевтическая разовая доза при анализируемой патологии составляет 3,75 мг. Через 2 мес нами была проведена первая оценка эффективности препарата при сочетанной гинекологической патологии, затем 14 женщин были подвергнуты оперативному лечению, а 6 из 20 обследованных продолжали консервативное лечение еще в течение 1–4 мес. После операции в целях профилактики рецидива развития миомы матки и эндометриоза 8 больных продолжили лечение препаратом Люкрин депо.
   В группе сравнения 20 женщин были подвергнуты оперативному лечению по аналогичным показаниям, но агонисты ГнРГ до операции им не назначались. Группы подбирались по принципу "случай–контроль" и были сопоставимы по возрасту, региону проживания, социальному положению, профессиональной принадлежности и длительности заболевания.   

Таблица 1. Клиническая эффективность терапии Люкрином депо у больных с сочетанной гинекологической патологией

Показатель

До лечения (n=20)

После двух инъекций

Меноррагия

14 (70%)

2 (10%)***

Болевой синдром

8 (40%)

1 (5%)***

Напряжение и болезненность молочных желез

7 (35%)

1 (5%)***

Уровень гемоглобина, г/л

99,55±3,22

116,1±5,06*

М-эхо, мм

12,2±3,1

4,1±0,6**

Объем матки, см3

269,05±32,9

172,4±31,2*

Объем доминантного узла, см3

22,2±2,8

15,4±1,4*

Примечание. *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001.

Таблица 2. Сравнительная характеристика течения эндоскопических операций после 2-месячной предоперационной подготовки Люкрином депо

Показатель

Основная группа (n=14)

Группа сравнения (n=20)

Миомэктомия (n=18)

n=6

n=12

продолжительность операции, мин

76,8±7,36*

161,6±34,8

интраоперационная кровопотеря, мл

127,2±49,5***

290,5±4,5

Субтотальная гистерэктомия (n=4)

n=2

n=2

продолжительность операции, мин

118,2±17,6*

188,3±25,1

интраоперационная кровопотеря, мл

175,9±40,1*

710±220

Гистерорезектоскопия (n=12)

n=6

n=6

продолжительность операции, мин

15,1±1,7

28,2±10,2

интраоперационная кровопотеря, мл

100,0±1,7

110,0±8,5

Примечание. *p<0,05; ***p<0,001.

Рис. 1. Доминантный интерстициальный узел у больной П. (32 года) до назначения
Люкрина депо.

Рис. 2. Доминантный интерстициальный узел у больной П. (32 года) после двух инъекций Люкрина депо.

Результаты исследования и их обсуждение
   
Клиническая картина сочетанной гинекологической патологии у женщин основной группы характеризовалась наличием меноррагии у 14 пациенток (70%), болевым синдромом из-за сопутствующего эндометриоза и субмукозной локализации миоматозных узлов – у 8 (40%), напряжением и болезненностью молочных желез – у 7 (35%), бесплодием – у 6 (30%), вторичной железодефицитной анемией – у 10 (50%), простой железисто-фиброзной гиперплазией эндометрия без атипии, подтвержденной результатами гистологических исследований – у 12 (60%) пациенток, включенных в исследование.
   После двух инъекций Люкрина депо отмечалось статистически достоверное уменьшение выраженности всех клинических симп-томов по сравнению с исходными данными (табл. 1). Уровень гемоглобина после лечения повысился с 99,55±3,22 до 116,1± 5,06 г/л, толщина эндометрия (М-эхо) уменьшилась с 12,2±3,1 до 4,1±0,6 мм. Объем матки также уменьшился с 269,05±32,9 до 172,4±31,2 см3, а объем доминантного миоматозного узла – с 22,2±2,8 до 15,4±1,4 см3. Наглядной иллюстрацией последнего показателя является изменение объема доминантного интерстициального узла у больной П. (32 года), у которой после двух инъекций Люкрина депо объем узла уменьшился в 2 раза (рис. 1, 2).
   Кроме того, значительно улучшилась ультразвуковая и рентгенологическая картина диффузной фиброзно-кистозной мастопатии смешанного типа, которая была диагностирована до начала лечения у 7 больных.
   Шести пациенткам основной группы продолжали вводить препарат Люкрин депо еще в течение 1–4 мес. Две пациентки в возрасте 51 и 52 лет с рецидивирующей железисто-кистозной гиперплазией эндометрия в анамнезе и незначительным увеличением размера миоматозных узлов после трех инъекций Люкрина депо из-за выраженного положительного эффекта прекратили лечение. При диспансерном наблюдении в течение 8 мес они находились в состоянии естественной менопаузы. После третьей инъекции Люкрина депо у одной из пациенток появились незначительные побочные эффекты (потливость, приливы, повышенная утомляемость и раздражительность), которые купировались самостоятельно без назначения препаратов в режиме add-back-терапии.
   Двум больным в возрасте 35 и 42 лет с миомой матки в сочетании с аденомиозом, диффузной фиброзно-железистой мастопатией и гиперпластическим процессом эндометрия через 1 мес после четвертой инъекции Люкрина депо была введена Мирена. Еще двум пациенткам в репродуктивном возрасте, не планирующим беременность, при сочетанной патологии после 4–6 инъекций препарата были назначены комбинированные оральные контрацептивы, содержащие дезогестрел (Марвелон) с целью контрацепции и профилактики рецидивов.
   Оперативное лечение эндоскопическими методами было проведено 14 пациенткам основной группы и 20 пациенткам группы сравнения. Объем выполненных операций представлен в табл. 2. Так, консервативная миомэктомия была выполнена в 18 случаях, субтотальная гистерэктомия – в 4 и гистерорезектоскопия – в 12. При проведении сравнительной характеристики течения эндоскопических операций (см. табл. 2) очевидно уменьшение продолжительности консервативной миомэктомии и субтотальной гистерэктомии после предоперационной 2-месячной подготовки с помощью препарата Люкрин депо с одновременным снижением интраоперационной кровопотери. При проведении гистерорезектоскопии также наблюдались аналогичные тенденции, но из-за небольшого клинического материала они не имели статистически достоверных различий. Одновременно с основной операцией у части больных было проведено рассечение спаек, ликвидация очагов наружного эндометриоза, а также проверена проходимость маточных труб.
   В настоящий момент 16 больных из обеих групп проходят разные курсы реабилитации и подготовки к планируемому зачатию.
   Из 14 прооперированных больных основной группы, получавших Люкрин депо, 8 пациенток не планировали беременность. В связи с этим после консервативной миомэктомии и гистерорезектоскопии в целях профилактики рецидивов им было продолжено лечение Люкрином депо (до 4–6 инъекций), учитывая и предоперационное введение препарата. После четвертой инъекции у 3 женщин старше 42 лет из-за развития побочных эффектов (приливы, потливость, раздражительность, тахикардия, сухость кожи) была назначена add-back-терапия Фемостоном 1/5 в непрерывном режиме. Все побочные эффекты после отмены Люкрина депо были быстро купированы, плотность костной массы, по данным денситометрии, не изменена. Кроме того, у больных наступила атрофия эндометрия, исчезли клинические симптомы диффузной фиброзно-кистозной мастопатии. В настоящее время пациентки находятся на диспансерном наблюдении, индивидуально с каждой решаются вопросы контрацепции.
   Таким образом, применение препарата Люкрин депо при лечении миомы матки на фоне сочетанной гинекологической патологии является высокоэффективным и перспективным в качестве самостоятельного и комплексного метода терапии данной категории больных. Важно отметить, что паллиативные эндоскопические операции после предварительной предоперационной подготовки с помощью Люкрина депо в течение 2 мес проходят с минимальной кровопотерей за счет снижения маточного кровотока, атрофии эндометрия и эндометриоидных гетеротопий, сокращается также продолжительность операций. Сохранение устойчивой гипоэстрогении и подавления функции гипофиза в послеоперационном периоде дает дополнительные преимущества, поскольку предотвращает развитие кровотечений, гематом и спаечного процесса, и, следовательно, эти пациентки имеют благоприятный прогноз для восстановления репродуктивной функции. При продолжительности лечения в течение 3–6 мес не развиваются тяжелые побочные эффекты препарата, дополнительное назначение add-back-терапии способствует улучшению комплаентности его применения. Наши результаты совпадают с данными как отечественных [1, 7], так и зарубежных авторов [10–14] и позволяют рекомендовать Люкрин депо для лечения больных с сочетанной гинекологической патологией.   

Литература
1. Бесплодный брак: Руководство для врачей. Под ред. В.И.Кулакова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.
2. Вихляева Е.М. Руководство по диагностике и лечению лейомиомы матки. М.: МЕДпресс-информ, 2004.
3. Лубнин Д.М., Тихомиров А.Л. Принципы лечения миомы матки: от агонистов ГнРГ до эмболизации маточных артерий. Вопр. гинекол., акуш. и перинатол. 2005; 4 (4): 76–82.
4. Серова О.Ф., Антонова Е.Г., Титченко Л.И. Принципы лечения диффузной фиброзно-кистозной мастопатии у женщин с миомой матки и генитальным эндометриозом. Вопр. гинекол., акуш. и перинатол. 2005; 4 (5–6): 72–6.
5. Сидорова И.С. Миома матки: возможности лечения и профилактики. Рус. мед. журн. 2003; 10 (7): 336–9.
6. Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М. Патогенетическое обоснование применения агонистов ГнРГ в терапии сочетанной гинекологической патологии. Вопр. гинекол., акуш. и перинатол. 2006; 5 (1): 82–7.
7. Ушакова Е.Л. Применение Люкрина депо при эндометриозе, миоме матки и других заболеваниях. Бесплодный брак: Руководство для врачей. Под ред. В.И.Кулакова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005; 30–7.
8. Хирургическая коррекция репродуктивной функции при миоме матки. Пособие для врачей. М., 2004.
9. Шахламова М.Н., Бахтияров К.Р. Диагностика и лечение атипической гиперплазии эндометрия в репродуктивном периоде. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2005; 4 (2): 21–6.
10. Chang SP, Ng HT. A randomized comparative study of the effect of leuprorelin acetate depot and danazol in the treatment of endometriosis. Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei). 1996; 57 (6): 431–7.
11. Kiltz RJ, Rutgers J, Phillips J et al. Absence of a dose-response effect of leuprolide acetate on leiomyomata uteri size. Fertil Steril 1994; 61 (6): 1021–6.
12. Palagiano A, Capuano V. Medical treatment of endometriosis: comparative study of leuprolide acetate and danazol. Minerva Ginecol 1994; 46 (4): 173–7.
13. Plosker GL, Brogden RN. Leuprorelin. A review of its pharmacology and therapeutic use in prostatic cancer, endometriosis and other sex hormone-related disorders. Drugs 1994; 48 (6): 930–67.
14. Rutgers JL, Spong CY, Sinow R et al. Leuprolide acetate treatment and myoma arterial size. Obstet Gynecol 1995; 86 (3): 386–8.



В начало
/media/gynecology/07_02/30.shtml :: Saturday, 18-Aug-2007 21:34:55 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster