Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Гинекология  
N 1/2000 ОСНОВНАЯ ТЕМА НОМЕРА

Состояние репродуктивной системы на фоне приема "натуральных" и "синтетических" эстрогенов в составе гормональной терапии у больных с дисгенезией гонад


Е.В. Уварова, Н.С. Мартыш, Н.В. Сперанская, В.А. Шаваева, Т.В. Руднева, А.К. Карелов

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (дир. - акад. РАМН В.И. Кулаков)

Дисгенезия гонад относится к генетически обусловленным формам задержки полового развития (ЗПР) человека. Несмотря на редкую встречаемость в популяции, проблеме дисгенезии гонад придается важное значение во всем мире [1, 2, 3]. Это связано с тем, что изначальное исключение функции яичников и соответственно крайне низкое содержание половых стероидов не дают возможности правильного формирования органов-мишеней. В результате первичной гормональной недостаточности у девочек с дисгенезией гонад отсутствуют вторичные половые признаки, имеются выраженное недоразвитие матки и атрофия эпителия урогенитального тракта, нарушаются процессы формирования и дальнейшего физиологического развития костной ткани, изменены многие параметры углеводного и липидного обменов [4, 5].

В целях возмещения гормонального дефицита у больных с дисгенезией гонад длительное время использовались препараты, в состав которых входил этинилэстрадиол [6, 7, 8]. В настоящее время широкое распространение для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у женщин перименопаузального периода жизни получили препараты, содержащие так называемые классические или натуральные эстрогены, наиболее идентичные эстрадиолу женского организма. Публикации о результатах применения натуральных эстрогенов у девочек с дисгенезией гонад малочисленны и отрывочны [9, 10, 11].

Среди обследованных нами больных у 126 пациенток с дисгенезией гонад был изучен исходный статус и у 82 девушек - динамика состояния органов- мишеней репродуктивной системы в процессе ЗГТ. Типичную форму дисгенезии гонад (синдром Шерешевского-Тернера) имели 56 больных, "чистую" форму - 44 и "смешанную" - 26 пациенток. Средний возраст девушек в момент начала приема гормональных препаратов оказался равным 16,9 + 2,4 года.

ЗГТ назначали с момента постановки диагноза. У больных с У- хромосомой в кариотипе терапию проводили после оперативного удаления гонад.

В целях уточнения адекватности применения того или иного типа ЗГТ анализу были подвергнуты 48 больных, получивших с момента выявления дисгенезии гонад моновоздействие препаратами, содержащими либо этинилэстрадиол (ЕЕ), либо эстрадиола валерат (Е2) , и 34 больных, последовательно принимавших в процессе динамического наблюдения оба вида эстрогенов.

Объективизацию результатов лечебного воздействия производили с учетом динамики гормонального статуса и состояния органов-мишеней.

Для оценки функциональной активности гипофиза изучали содержание в плазме периферической крови пролактина, ЛГ, ФСГ, ТТГ, эстрадиола, прогестерона, тестостерона, тироксина и трийодтиронина. Адекватность терапии оценивали по уровню гонадотропинов и эстрадиола.

Наряду с этим обращали внимание на показатели роста и массы тела, выраженность вторичных половых признаков по стандартной формуле полового развития. Всем пациенткам произведено определение "костного возраста", рентгенография черепа и пельвиометрия.

В целях детализации состояния половых органов изучали результаты гинекологического исследования, вагино- и кольпоскопии, а также ультразвукового сканирования матки.

По данным эхомаммографии оценивали динамику толщины и соотношения структурных компонентов в 4 квадрантах молочных желез.

Следует отметить, что к моменту первичного обследования половое развитие пациенток резко отставало или полностью отсутствовало по сравнению со сверстницами. Несмотря на низкорослость больных с "типичной" и высокорослость больных с "чистой" и "смешанной" формами заболевания, костный возраст 78,9% пациенток до начала приема гормональных препаратов отставал от календарного в среднем на 3,05+0,08 года.

Концентрация гонадотропных гормонов в исходном цикле обследования соответствовала таковой у женщин постменопаузального периода, а ее максимальные значения превысили овуляторный пик, наблюдаемый при нормальном менструальном цикле. При этом зависимости уровней гонадотропинов от формы дисгенезии гонад выявлено не было. Индивидуальные значения содержания ФСГ колебались от 25,8 до 155,4 МЕ/л, в среднем составив 75,1 МЕ/л, и ЛГ - от 17,3 до 95,2 МЕ/л со средним уровнем, равным 48,5 МЕ/л.

Средняя геометрическая величина концентрации эстрадиола в плазме крови пациенток оказалась равной 47,86 пмоль/л с колебаниями значений от 19 до 77 пмоль/л. Подобный уровень может быть приравнен к таковому у девочек нейтрального и начала пубертатного периода [12].

Эхография молочных желез не всегда соответствовала данным осмотра у девочек с Ма0. При "типичной" форме дисгенезии гонад под соском определялось скопление жировой ткани толщиной 0,3 см. При "чистой" форме заболевания наряду с жировым скоплением обнаруживались стромальный компонент будущих молочных желез.

Данные эхографии органов малого таза у всех больных оказались примерно одинаковыми вне зависимости от формы дисгенезии гонад и возраста первого обращения к гинекологу. Размеры матки не отличались от таковых у девочек 2-7 лет [13].

Состояние влагалища и шейки матки характеризовалось наличием атрофического вульвовагинита у всех больных, экзофитных кондилом у 88%, эктопии шейки матки у половины обследованных и не зависело от сексуального опыта и уровня эстрогенной насыщенности.

Сопоставление результатов применения этинилэстрадиола в виде препарата микрофоллин-форте и эстрадиола валерата в составе препаратов дивитрен или дивигель у стартующих пациенток позволило выявить следующие закономерности.

На фоне приема микрофоллина через 3-6 мес лечения наблюдалось увеличение уровня эстрадиола до 84-185 пмоль/л, но после перехода на циклический режим приема микрофоллина с прогестагенами даже спустя 6 лет значения эстрадиола не превысили таковых, характерных для популяции здоровых девочек 8-10 лет (26,2-114,0 пмоль/л). Концентрация гонадотропных гормонов снизилась незначительно. Секреция ФСГ колебалась от 41,4 до 104,0 МЕ/л. Лишь у 1 больной с типичной формой дисгенезии гонад через 1 год приема циклической гормонотерапии содержание эстрадиола (300,0 пмоль/л), ФСГ (9,6 МЕ/л) и ЛГ (16,8 МЕ/л) было нами расценено как соответствующее возрасту.

В отличие от циклической гормонотерапии уже через 6 мес применения эстрадиола валерата с медроксипрогестерона ацетатом в секвенциальном режиме уровень эстрадиола в плазме крови возрос с 19,0-51,0 до 124,0-387,0 пмоль/л, достигнув соответствующих возрасту больных нормативов. Средняя геометрическая величина концентрации ФСГ уменьшилась с 94,4 до 6,9 МЕ/л, а ЛГ - с 39,9 до 4,7 МЕ/л. Достигнутые результаты сохранялись и спустя 9-12 мес приема препаратов, содержащих натуральные эстрогены.

Реакция молочных желез на прием как этинилэстрадиола, так и эстрадиола валерата выразилась визуальным их увеличением до Ма2-3. Однако данные эхомаммографии у больных, принимавших циклическую гормональную терапию, свидетельствовали о преимущественном увеличении толщины жировой ткани при слабом развитии железисто-стромального компонента молочных желез. В 86,6% случаев железисто-стромальный компонент остался на стадии плотной компактной стромы, толщина которой в среднем достигла 1,46+0,7 см. У 2 больных, принимавших микрофоллин более 2 лет в 20-дневном режиме без прогестерона, отмечено развитие мастопатии.

Применение дивитрена или дивигеля обеспечило более выраженное развитие железисто-стромального компонента молочных желез. У 60% больных обнаружены эхографические признаки активно развивающихся молочных желез, что выразилось появлением мелкоячеистого рисунка [14].

Утеротропный эффект микрофоллина зависел от схемы применения препарата. В первые 3 - 6 мес отмечен наибольший прирост размеров матки, что мы, естественно, связали с непрерывным приемом микрофоллина. Средние эхографические значения длины матки вместе с шейкой увеличились с 3,0+0,4 до 5,0+1,4 см, ширины - с 1,3+0,9 до 2,8+0,8 см, переднезаднего размера - с 0,9+0,5 до 1,9+0,6 см. После перехода на последовательный прием микрофоллина и прогестагенов размеры матки увеличивались медленнее, но на эхограмме появлялся угол между телом и шейкой матки. Через 2 года и более циклической гормонотерапии размеры матки достигли 6,2+1,2; 3,2+0,8 и 2,6+0,6 см соответственно. Отражение от эндометрия в фазу приема прогестагенов характеризовалось линейным сигналом толщиной не более 0,6 см.

Появление признаков созревания матки и эндометрия не сопровождалось изменением исходного состояния слизистой оболочки влагалища и шейки матки вне зависимости от длительности приема микрофоллина.

У больных, принимавших дивитрен или дивигель, отмечено более быстрое и более полноценное развитие матки до возрастных нормативов. К концу 6-го месяца лечебного воздействия средние значения длины вместе с шейкой составили 6,8+0,96, ширины - 3,7+1,1 и переднезаднего размера матки - 2,5+0,6 см. Эндометрий в фазу приема эстрадиола с медроксипрогестероном визуализировался как сигнал толщиной от 0,6 до 1,3 см. У всех больных сохранились признаки атрофического вульвовагинита, хотя и наметилась тенденция к эпителизации эктопии, уменьшилась сухость слизистых оболочек влагалища и вульвы.

Сравнение с нормативными данными показало, что после 6 мес приема дивитрена размеры матки достигают возрастных параметров, а после лечения микрофоллином с прогестагенами не превышают таковых у девушек 13-14 лет.

Изменение тактики ведения с назначением больным после длительного приема микрофоллина комбинированных оральных контрацептивов (КОК) не сопровождалось заметным изменением изученных гормональных параметров.

Надо отметить, что у девушек, принимавших как монофазные, так и трехфазные КОК в течение 2 - 4 лет, отмечено более значимое падение уровней гонадотропных гормонов по сравнению с таковым на фоне длительного приема микрофоллина. Средняя концентрация ФСГ составила 26,5+13,0 и ЛГ - 18,8+12,7 МЕ/л.

Вместе с тем уровень эстрадиола у больных оставался на исходно низких значениях как на фоне приема монофазных КОК (50,0+24,4 пмоль/л), так и после назначения трехфазных препаратов (82,3+4,4 пмоль/л), что является недостаточным для правильного и полноценного формирования женского фенотипа.

Последовательное назначение после циклической гормонотерапии КОК на протяжении 2 - 6 лет сопровождалось постепенным увеличением размеров матки, которое, однако, и после 6 лет лечения лишь у ряда больных достигло нижней границы соответствующих возрастных нормативов.

Обратило на себя внимание, что прием КОК оказывал специфическое влияние на структуру молочных желез в соответствии с прогестагенным его компонентом. После приема марвелона, содержащего прогестаген третьего поколения дезогестрел, в структуре желез преобладал железисто-стромальный компонент и появлялись участки, имеющие мелкосетчатое строение. Несмотря на длительное применение КОК с прогестагенами II поколения, в структуре молочных желез преобладал жировой компонент, плотная, компактная строма оставалась тонкой и невыраженной.

У больных, получивших после длительного воздействия синтетическими эстрогенами дивину, дивитрен и дивигель в секвенциальном режиме с медроксипрогестерона ацетатом, отмечено существенное снижение концентрации гонадотропинов и возрастание уровня эстрадиола в плазме периферической крови.

Положительные сдвиги гормонального статуса отразились в состоянии матки и молочных желез.

Через 6 - 12 мес приема препаратов дивина и дивигель средние значения длины матки вместе с шейкой увеличились до 6,3+0,34 см, при том, что отражение от эндометрия осталось прежним (0,5 до 0,7 см), т.е. недостаточным для осуществления программы вспомогательной репродукции и донации яйцеклетки.

Степень развития молочных желез при переходе на прием дивины и их эхоструктура в среднем существенно не изменились. Более того, у 2 пациенток после длительного приема микрофоллина на эхомаммограмме имелись признаки диффузной железистой гиперплазии, подтвержденные рентгенографией молочных желез. Последующее назначение дивины этим больным позволило существенно уменьшить выраженность железистой гиперплазии обеих желез.

Наиболее выраженные позитивные изменения органов-мишеней наблюдались после замены КОК дивитреном.

Размеры матки через 3 - 6 мес сравнялись со средними нормативными значениями для женщин репродуктивного возраста, а толщина отражения от эндометрия колебалась от 0,8 до 1,4 см.

В молочных железах отмечены структурные изменения, свидетельствующие об их созревании.

Ни в одном случае на фоне приема дивины, дивитрена или дивигеля не замечено гиперпластических процессов в молочной железе и эндометрии, не зарегистрировано ни кровотечений, ни каких-либо побочных проявлений подобного лечебного воздействия.

Результаты проведенных исследований являются убедительным доказательством приемлемости и целесообразности назначения больным с дисгенезией гонад ЗГТ препаратами, содержащими эстрадиола валерат в комбинации с медроксипрогестерона ацетатом, вне зависимости от формы заболевания.

Согласно полученным данным, препараты дивина и дивигель оказывают более полноценное влияние на органы-мишени по сравнению с этинилэстрадиолом в виде микрофоллина и в составе КОК, что позволяет рекомендовать их для длительной заместительной терапии больным с дисгенезией гонад.

Дивитрен можно охарактеризовать как препарат первого выбора у стартующих пациенток, особенно при позднем выявлении дисгенезии гонад. В соответствии с тем, что этот препарат вызывает наиболее выраженное увеличение уровня плазменного эстрадиола при ускоренном падении секреции гонадотропных гормонов, адекватное репродуктивному возрасту увеличение размеров матки и толщины эндометрия, он может быть рекомендован пациенткам в целях подготовки к донации яйцеклетки.

В заключение следует также отметить, что больные с дисгенезией гонад нуждаются в параллельном местном применении эстриола после санации влагалища, так как только комплексное гормональное воздействие позволило улучшить состояние слизистых оболочек вульвы и влагалища у большинства пациенток, не живущих половой жизнью, а у половины добиться эпителизации зоны эктопии.

Литература:

  1. Creatsas G. K. еt al. Adolescent and Pediatric Gynecology, 1995.
  2. Йена С.С.K., Джаффе Р.Б. Репродуктивная эндокринология, М., 1998; 377-416.
  3. Серов В.Н., Прилепская В.Н. и соавт. Практическое руководство по гинекологической эндокринологии, М.,1995; 97-167.
  4. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии, М.,1997; 259-74.
  5. Гуркин Ю.А. Гинекология подростков, С.-П., 1998; 133-51.
  6. Богданова Е.А. Клиника, диагностика и лечение первичной аменореи у девушек. // Акуш. и гин. 1984; 8: 61-5.
  7. Теми-Спиру С. Тактика ведения девушек с синдромом дисгенезии гонад при женском фенотипе и У-хромосоме в кариотипе. // Дисс. … канд. мед. наук, 1992.
  8. Самохвалова Т.Н. Клиника и терапия задержки полового развития у девочек. // Дисс. … канд. мед. наук. … 199…
  9. Гоготадзе И.Н., Чернова Л.А., Кадурина Т.И. Поиск новых возможностей медицинской реабилитации девочек с синдромом Шерешевского-Тернера. С.-Петербург, 1997.
  10. Кузнецов С.Ю. Заместительная гормональная терапия при различных формах яичниковой аменореи. // Дисс. … канд. мед. наук. М., 1993.
  11. Bryman I. valuable medical information and experience of patients from vaginal ultrasound in women with Turner syndrome, Goteborg, 1998.
  12. Методы оценки эндокринной функции репродуктивной системы (под ред. Фанченко Н.Д.), М., 1986; 109-25.
  13. Мартыш Н.С. Клинико-эхографические аспекты нарушений полового развития и аномалий развития матки влагалища у девочек // Дисс. …д-ра. мед. наук, 1996; 216.



В начало
/media/gynecology/n01/07.shtml :: Tuesday, 06-Jun-2000 06:31:34 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster