Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Гинекология  
N 1/2000 ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ

Опыт применения препарата золадекс в лечении больных миомой матки


О.В. Макаров, Ю.Э. Доброхотова, Т.А. Чернышенко

РГМУ, Москва (зав. каф. – проф. О.В. Макаров)

Миома матки - часто встречающаяся опухоль у женщин репродуктивного возраста. Согласно оценкам, 20 - 30% всех женщин имеют миому матки (И.С. Сидорова, 1994; S.Cramer и D.Patel, 1990). Миомы могут быть изолированными или множественными, их размеры сильно варьируют, а локализация возможна как в стенке, так и в шейке матки. Наиболее часто встречаются следующие симптомы миомы матки: признаки повышенного давления (боль, дизурические явления, запоры), менометроррагии, а также нарушение детородной функции (бесплодие, невынашивание беременности, осложнения в родах). Классическим способом лечения и единственным радикальным методом устранения миомы является гистерэктомия. Альтернативный способ состоит в сохранении матки при абдоминальной или эндоскопической миомэктомии, однако он чреват опасностью повторного хирургического вмешательства в случае рецидива опухолевого роста (J.Dubuisson и соавт., 1991; B.Vercauf, 1992).

Цель гормональной терапии состоит в уменьшении тяжести симптомов и/или размеров матки. Она может быть рекомендована либо в качестве долгосрочного лечения, либо как адъювант в предоперационном периоде. Длительная гормональная терапия может быть рекомендована больным, которые отказываются от операции из чувства страха или до наступления менопаузы. Предоперационное уменьшение объема матки и миомы облегчает проведение последующей гистерэктомии или миомэктомии (L.Falsetti и соавт., 1992; M.Lumsden и соавт., 1994). Препараты из группы агонистов гонадолиберин-рилизинг гормона (ГнРГ) наиболее эффективны для достижения указанных целей гормональной терапии.

В настоящей работе проведена оценка эффективности применения синтетического аналога ГнРГ золадекса ("ZENECA", Великобритания), содержащего 3,6 мг депо-формы гозерелина, в лечении 26 больных миомой матки. Из обследуемых больных 14 (54%) находились в репродуктивном возрасте (24-44 года) и 12 (46%) - в периоде пременопаузы (45-50 лет). Длительность заболевания колебалась от 1 года до 15 лет. Миома матки сочеталась с хроническим сальпингоофоритом у 9 (34,6%) больных. У каждой 3-й женщины репродуктивного возраста (5 - 37,5%) и более чем у двух третей пациенток пременопаузального периода (9 - 75%) миома матки сочеталась с гиперпластическими процессами эндометрия, выявленными при раздельном диагностическом выскабливании эндометрия, выявленными при раздельном диагностическом выскабливании эндометрия и эндоцервикса и гистероскопии. Кроме того, гистероскопия выявила сочетание миомы матки и аденомиоза у 3 (21,4%) пациенток репродуктивного и у 5 (41,6%) пременопаузального возраста.

Всем больным было проведено общеклиническое, лабораторное обследование (общий и биохимический анализ крови, коагулограмма); ультразвуковое исследование (УЗИ) с применением дуплексного ангиосканирования, позволяющего одновременно получать изображение самого сосуда в двухмерной проекции и допплеровских кривых скоростей кровотока в нем, с цветным допплеровским картированием на мультичастотном аппарате Acuson 128 XP/10 с использованием вагинального датчика частотой 7 МГц; содержание гонадотропных и половых стероидных гормонов определяли иммунохемилюминесцентным методом на иммунохемилюминесцентном анализаторе ACS - 180 ("Chiron - Diagnostic", Англия).

Клинические проявления миомы матки были выявлены у 22 (84,6%) пациенток: болевой синдром - у 12, меноррагии - у 9, менометроррагии - у 5. В 7 (26,9%) случаях отмечена вторичная анемия (Hb 80,5+18,8 г/л). Исследование гормонального статуса и применение тестов функциональной диагностики выявили ановуляцию и недостаточность лютеиновой фазы у 19 (73,1%) больных. В 2 раза чаще названные нарушения функции яичников встречались у пациенток пременопаузального возраста по сравнению с репродуктивным : 7 (50%) больных репродуктивного возраста и 12 (100%) пременопаузального.

При УЗИ, проводившемся на 5 - 7-й день менструального цикла, оценивали величину, расположение миоматозных узлов, общий объем матки, характер М-эха, размеры и структурные особенности яичников. С помощью цветного допплеровского картирования изучали гемодинамику в a. ovarica и a. uterina. Критерием качественной оценки состояния кровотока служил индекс резистентности (ИР) IR=(А-В)/А, где А - max скорость кровотока в систолическую фазу, В - конечная скорость в диастолическую.

Размеры миоматозно измененной матки в начале лечения в среднем соответствовали 6 - 14 нед беременности. У 14 (53,8%) пациенток отмечалось межмышечное расположение узлов, субмукозное - у 5 (19,2%) и субсерозное - у 7 (27%).

Золадекс вводили подкожно в переднюю брюшную стенку 1 раз в 4 нед. Ежемесячно, перед введением очередной инъекции, проводили УЗИ в динамике. В течение 3 мес лечение получали пациентки, которым планировалось оперативное лечение. В течение 9 мес в "компенсирующем" режиме - add-back (A.Sugimoto и соавт., 1993; G.Mezrow и соавт., 1994) лечение золадексом проводили в сочетании с препаратом заместительной гормональной терапии (ЗГТ) клиогестом ("Novo Nordisk", Дания), содержащим 2 мг эстрадиола и 1 мг норэтистерон ацетата в непрерывном режиме, начиная с 4-й инъекции золадекса (см. табл. 1, рис. 1).

Таблица 1. Характеристика длительности гормональной терапии и оперативных вмешательств в исследуемых группах

Лечение Длительность, мес Репродуктивный возраст (n=14) Пременопауза (n=12)
Консервативная миомэктомия: 3  
лапаротомия 4 -
лапароскопия 4 -
гистероскопия 3 1
Гистерэктомия 3 3 4
Лечение в add-back режиме 9 - 7

Рис. 1. Уровень эстрадиола.

Таким образом, применение гормональной терапии позволило произвести консервативную миомэктомию у 11 больных репродуктивного возраста, что в дальнейшем благоприятно сказалось на их репродуктивной функции (7 беременностей, закончившихся родами).

Предоперационная терапия позволила уменьшить размеры матки на 30 - 35%. Объем матки и отдельных узлов рассчитывался на основании УЗИ по формуле для эллипсовидных опухолей: пRIR2R3/6, где R1 - продольный размер, R2 - поперечный и R3 - переднезадний (McSweeney и соавт., 1992).

На фоне лечения отмечалось значительное снижение кровотока в маточной артерии (табл. 2). Такое повышение резистентности маточных артерий может быть обусловлено непосредственно снижением сосудорасширяющего действия эстрадиола на маточные артерии в условиях резкой гипоэстрогении (de Ziegler и соавт., 1991). угнетение маточного кровотока, вероятно, является главной причиной уменьшения размеров миоматозно измененной матки.

Таблица 2. Изменение ИР, уровня Е2 и объема матки в результате 3-месячной предоперационной подготовки золадексом

Показатель До лечения Через 3 мес лечения
Гемоглобин (г/л) 100,5+5,8 127,4+8,6
Уровень Е2 (пг/мл) 150,8+45,9 35,9+6,9
Объем отдельных узлов (см3) 145+68,9 77,2+16,8
Объем матки (см3) 476,5+45,7 295,8+70,8
ИР маточной артерии 0,52+0,02 0,88+0,08

Кроме того, на фоне лечения золадексом отмечались атрофия эндометрия и аменорея, что позволило в итоге добиться повышения уровня гемоглобина и избежать гемотрансфузии.

Лечение в режиме add-back терапии применялось у пациенток в пременопаузальном периоде, у которых миома матки сочеталась с аденомиозом и гиперпластическими процессами эндометрия. Сочетание с препаратом ЗГТ позволило нивелировать клинические проявления гипоэстрогении и пролонгировать терапию до 9 мес. По данным ряда авторов (A.Friedman и соавт., 1990; R.Maheux и соавт., 1991), частичное восстановление эстрогенного статуса в дополнение к продолжающемуся введению агонистов ГнРГ может служить основой их долгосрочного введения. Кроме того, по окончании столь длительного лечения у части пациенток пременопаузального периода возможно наступление менопаузы. При возобновлении менструального цикла симптомы либо не возвращаются, либо выражены гораздо слабее, чем первоначальные, а также наступают стойкие атрофические изменения в эндометрии и очагах эндометриоза (M.Lumsden и соавт., 1989). Таким образом, длительное применение агонистов в режиме add-back терапии явилось альтернативой хирургического вмешательства у пациенток пременопаузального периода при сочетании миомы, аденомиоза и гиперпластических процессов эндометрия.

Перед назначением терапии в режиме add-back всем больным помимо основного обследования в обязательном порядке проводили маммографию, анализ свертывающей системы и биохимических показателей крови. У 2 пациенток (страдающих тромбофлебитом вен нижних конечностей в анамнезе, хроническим калькулезным холециститом) были противопоказания к стероидной терапии, поэтому их исключили из группы add-back-терапии и провели гистер- эктомию после 3 мес лечения агонистами.

Режим add-back терапии. Терапия агонистами снижает уровень эстрадиола до менопаузального. При добавлении клиогеста уровень эстрадиола поднимается до "порогового", при котором не возобновляется рост миомы, а частота побочных эффектов гипоэстрогении либо снижается, либо они отсутствуют.

После прекращения терапии в режиме add-back при наблюдении за больными в течение 6 мес стойкая аменорея сохранялась у 4 (57,1%) больных, у 3 пациенток в течение 6 мес восстановились менструации. Однако симптомы миомы (менометроррагии, болевой синдром) не возобновлялись, а через 6 мес увеличение матки было незначительным. При УЗИ М-эхо на фоне аменореи было менее 5 мм (атрофия). При восстановившемся менструальном цикле УЗИ проводили на 6 - 8-й день, М-эхо не превышало 7 мм, имело линейную, однородную структуру, что также свидетельствовало об отсутствии гиперплазии.

Таким образом, применение золадекса в лечении больных миомой матки является высокоэффективным и перспективным в качестве самостоятельного метода терапии в режиме add-back в пременопаузальном периоде, особенно при сочетании миомы с аденомиозом и гиперпластическими процессами эндометрия, а также в предоперационной подготовке, особенно при проведении консервативной миомэктомии. Важно подчеркнуть, что операция в данном случае проводится на фоне снижения маточного кровотока, уменьшения размеров узлов, атрофии эндометрия, а также устойчивой гипоэстрогении и подавления функции гипофиза. Сохранение такого состояния в послеоперационном периоде дает дополнительные преимущества, поскольку предотвращает развитие кровотечений, гематом и спаек, следовательно, пациентки имеют благоприятный прогноз для восстановления репродуктивной функции.

Литература:

  1. Сидорова И.С., Гуриев Т..Л., Макаров И.О. Материалы международного Симпозиума акушеров и гинекологов, М. 1994; 35-61.
  2. Cramer SF, Patel D. The frequency of uterine leiomyomas. Am J Clin Pathol. 1990; 94: 435-8.
  3. De Zeigler D, Bessis R, Frydman R. Vascular resistance of uterine arteries: physiological effects of oestradiol @ progesterone. Fertil Steril. 1991; 55: 775-9.
  4. Dubuisson JB, Lecuru F, Foulton H et al. Myomectomy by laparoscopy: a preliminary report of 43 cases. Fertil Steril. 1991; 56: 827-30.
  5. Falsetty L, Mazzani MD, Rudessa L et al. Presurgical treatment of uterine fibroids by using GnRH agonists. Acta Eur Fertil. 1992; 23: 26-32.
  6. Friedman AJ, Lobel SM, Rein MS et al. Efficacy @ safety considerations in women with uterine leyomyomas treated with GnRH agonists. Am J Obstet Gynecol. 1990; 163: 1114-9.
  7. Lumsden MA, West CP, Hawkins RA et al. The binding of steroids to myometrium @ fibroids in women treated with GnRH agonist Zoladex. J Endocrin. 1989; 121: 389-96.
  8. Lumsden MA, West SP, Thomas E et al. Treatment with GnRH agonist goserelin before hysterectomy for uterine fibroids. Br j Obstet. Gynaecol. 1994; 101: 438-42.
  9. Maheux R, Lemay A, Blanchet P. Maintained reduction of uterine leyomyoma following addition of HRT to a monthly GnRH agonist implant: a pilot study. Hum Reprod. 1991; 6: 500-5.
  10. Mezrov G, Shoupe D, Spicer D et al. Depod leuprolide acetate with estrogen and progestin add-back for long-term treatment of premenstrual syndrome. Fertil Steril. 1994; 62: 932-7.
  11. Sugimoto AK, Hodsman AB, Nisker JA. Long-term GnRH agonist with standard postmenopausal estrogen replacement failed to prevent vertebral bone-loss in premenopausal women. Fertil Steril. 1993; 60: 672-4.
  12. Vercauf BS. Myomectomy for fertility enhancement and preservation. Fertil Steril. 1992; 58: 1-15.



В начало
/media/gynecology/n01/26.shtml :: Tuesday, 06-Jun-2000 06:31:07 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster