Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ  
Том 8/N 1/2002 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Терапия ксеникалом больных артериальной гипертонией и метаболическим синдромом


В.Б.Мычка, М.Г.Творогова, К.Н.Яськова, И.Е.Чазова

Отдел системных гипертензий, Институт клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова, Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздрава РФ (генеральный дир. – акад. РАН Е.И.Чазов), Москва

Резюме
Метаболический синдром представляет собой симптомокомплекс, включающий абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность, артериальную гипертонию, нарушение толерантности к глюкозе, и ассоциируется с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Это состояние обратимо, и коррекция метаболических нарушений и снижение массы тела может привести к снижению артериального давления и предотвратить развитие и прогрессирование атеросклероза и сахарного диабета типа 2. Не всегда снижение веса можно достичь при помощи диеты. В этих случаях прибегают к медикаментозному лечению ожирения. Очень важно, чтобы препарат для лечения ожирения у больных с сердечно-сосудистым риском не обладал системным действием, был максимально безопасен и эффективен. Таким препаратом является орлистат (ксеникал), действие которого ограничено блокированием панкреатических липаз в просвете тонкого кишечника. Проведенное нами исследование показало, что снижение веса при применении ксеникала привело к достоверному снижению артериального давления и улучшению показателей липидного и углеводного обмена у пациентов, страдающих метаболическим синдромом. Ксеникал может быть рекомендован в кардиологической практике для лечения ожирения.
Ключевые слова
Артериальная гипертония, метаболический синдром, сахарный диабет типа 2, ожирение, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперинсулинемия, инсулинорезистентность, сердечно-сосудистые осложнения.

Summary
The metabolic syndrome is a symptom complex that includes abdominal obesity, insulin-resistance, arterial hypertension, and glucose intolerance and is associated with a high risk for cardiovascular events. This condition is irreversible and the correction of metabolic disturbances and the loss of body weight may cause a reduction in blood pressure and prevent the development and progression of atherosclerosis and type 2 diabetes mellitus. It does not always happen that weight loss can be achieved by diets. In these cases obesity should be treated with drugs. It is very important that a drug used to treat obesity in patients at risk for cardiovascular diseases should have no systemic effects be safe and effective. Such a drug is Orlistat (Xenical) whose action is limited by the block of pancreatic lipases in the lumen of the small bowel. This study indicated that Xenical-induced weight loss lowered blood pressure significantly and improved lipid and carbohydrate metabolic parameters in patients with the metabolic syndrome. Xenical may be used to treat obesity in cardiological care.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), более 30% населения планеты страдает ожирением. Избыточная масса тела ассоциируется с повышенным сердечно-сосудистым риском, ранней инвалидизацией, преждевременной смертностью, в связи с чем и представляет собой серьезную медико-социальную проблему [1]. У лиц с избыточной массой тела вероятность развития артериальной гипертонии (АГ) на 50% выше, чем у лиц с нормальной массой тела (Фрамингемское исследование). Причем АГ наиболее часто развивается при центральном типе ожирения, которому сопутствуют такие симптомы, как инсулинорезистентность (ИР), нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемии. Сочетание всех этих симптомов определяется как метаболический синдром, распространенность которого составляет до 20%. Не вызывает сомнений наличие патогенетической связи между АГ и развитием других сердечно-сосудистых осложнений с ожирением [2]. Ожирение является также фактором риска развития сахарного диабета типа 2 (СД типа 2). Ожирение I степени увеличивает риск развития СД типа 2 в 3 раза, II степени – в 5 раз, III степени – в 10 раз.
   Дислипидемия, которая в 1,5 раза чаще наблюдается у лиц с избыточной массой тела, в 2–4 раза увеличивает риск развития атеросклероза и ишемичекой болезни сердца (ИБС). Причем риск развития и АГ, и СД типа 2, и атеросклероза повышается с ростом индекса массы тела (ИМТ). В связи с этим лечение ожирения является первостепенной задачей патогенетической терапии метаболического синдрома (МС).
   Как показали многочисленные исследования (TOHP-1, TAIM, TOMHS и др.), для клинического улучшения и снижения сердечно-сосудистого риска достаточно уменьшение массы тела на 5–10%. Несомненно, что в основе лечения ожирения лежат гипокалорийная диета, мероприятия, направленные на изменение образа жизни и стереотипа питания, и повышение физической активности. Однако зачастую одними немедикаментозными мероприятиями не удается достичь достаточного снижения массы тела и поддержания ее на достигнутом уровне. В таком случае возникает необходимость присоединения медикаментозной терапии.
   Показания к медикаментозной терапии
ожирения:

   Очень важно, чтобы препарат для лечения ожирения, применяемый в кардиологии, был не только эффективен, но и максимально безопасен в отношении сердечно-сосудистой системы. Все известные в настоящее время аноректики обладают системным действием и могут негативно влиять на сердечно-сосудистую систему, повышать системное артериальное давление (АД) и давление в легочной артерии. В связи с этим в кардиологической практике, т.е. у больных с наличием или высокой степенью риска развития сердечно-сосудистых осложнений, предпочтением должны пользоваться препараты периферического действия. Таким препаратом является ксеникал, обладающий высокой селективностью, и действие которого ограничивается желудочно-кишечным трактом. Ксеникал ингибирует 30% панкреатических липаз, препятствуя таким образом гидролизу и всасыванию 30% жиров пищи, создавая тем самым дефицит калорий. Действие ксеникала ограничено ингибированием панкреатических липаз только в ЖКТ и не распространяется на другие ферменты ЖКТ [3]. Таким образом ксеникал не влияет на обмен углеводов, белков и фосфолипидов.
   Целью нашей работы явилось оценка эффективности применения ксеникала у больных МС с мягкой и умеренной АГ на массу тела, ИМТ, уровень АД, показатели углеводного и липидного обмена.   

Динамика АД, антропометрических и биохимических показателей у больных МС под влиянием терапии орлистатом

Показатель

M±SD исходно

M±SD через 24 нед

Масса тела, кг

111,5±5,4

102,7±5

ИМТ, кг/м2

36,9±1,3

33,6±1,3

ОТ/ОБ

0,98±0,02

0,90±0,03

САД среднее, мм рт. ст.

140,5±2,9

124,0±2,7

САД день, мм рт. ст.

146,0±2,8

128,0±3,0

САД ночь, мм рт. ст.

130,0±3,6

116,0±3,1

ДАД среднее, мм рт. ст.

90,0±2,1

77,0±0,9

ДАД день, мм рт. ст.

96,0±2,3

81,0±1,0

ДАД ночь, мм рт. ст.

80,0±2,6

68,0±2,4

ХС, ммоль/л

6,3±0,2

5,70±0,17

ХС ЛПВП, ммоль/л

0,94±0,05

1,20±0,07

ХС ЛПНП, ммоль/л

4,4±0,1

3,40±0,09

ТГ, ммоль/л

1,9±0,1

1,30±0,08

Глюкоза натощак, ммоль/л

5,9±0,1

5,2±0,2

Рис. 1. Динамика показателей липидного спектра.

 

Рис. 2. Динамика показателей АД.

 

Рис. 3. Динамика массы тела и ИМТ.

 

Материалы и методы
   
В исследование были включены 18 больных (10 мужчин и 8 женщин) с мягкой и умеренной АГ по критериям ВОЗ и МС. Средний возраст пациентов составил 40,1±2,1года, средняя продолжительность заболевания – 8±2 года. Орлистат (ксеникал, "F.Hoffmann-La Roche Ltd.") назначали в дозе 120 мг 3 раза в сутки (во время приема пищи) в течение 24 нед.
   Протокол обследования включал стандартный опрос (семейный анамнез, статус курения, потребления алкоголя, диетологический опрос, опрос о течении АГ и сопутствующих заболеваниях), физикальный осмотр,
антропометрическое обследование (измерение роста, массы тела, окружности талии – ОТ и окружности бедер – ОБ). Для оценки абдоминального типа ожирения определяли отношение ОТ/ОБ. ИМТ рассчитывали по формуле Кетле как отношение массы тела (кг) к росту (м), возведенному в квадрат. Значение ИМТ менее 25 кг/м2 считали показателем нормальной массы тела, а ИМТ более 30 кг/м2 – критерием диагностики ожирения, промежуточные значения рассматривали как показатель избыточной массы тела. Уровень АД определяли методом 24-часового мониторирования АД портативной автоматической системой (монитор "Space Labs") с периодичностью измерений 15 мин в дневные часы и 30 мин в ночные часы. Анализировались следующие показатели: среднее систолическое (САД) и среднее диастолическое АД (ДАД) за сутки, день и ночь.
   Лабораторные исследования проводили в сыворотке венозной крови, взятой утром натощак после 12-часового голодания. Исходно, а также через 12 и 24 нед терапии орлистатом определяли уровень общего холестерина (ХС), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ) и глюкозы натощак. Кроме того, до и спустя 6 мес терапии проводили стандартный пероральный тест толерантности к глюкозе (оценивали уровень глюкозы в венозной крови натощак и через 2 ч после приема per os 75 г глюкозы). Содержание общего ХС и ТГ определяли ферментативным колориметрическим методом с помощью наборов фирмы "DIASYS" на автоанализаторе HITACHI. Уровень ХС ЛПВП определяли тем же методом, что и уровень общего ХС, после осаждения из сыворотки ЛПНП и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) фосфорно-вольфрамовой кислотой. Содержание ХС ЛПНП вычисляли по формуле Friedwald и соавт.: ХС ЛПНП=ХС-(ТГ:2,2+ХС ЛПВП). Содержание глюкозы в крови натощак определяли глюкозооксидазным методом на анализаторе EXPREES PLUS.
   Диагностическими критериями метаболического синдрома являлись:

   Результаты исследования обработаны с помощью пакета прикладных программ "Statistica 5". Данные представлены в виде средних арифметических значений и стандартных отклонений. Достоверность различий оценивали по критерию Wilcaxon. Уровень значимости считали достоверным при p<0,05.

Результаты
   
Исходно все пациенты имели ожирение (средняя масса тела 111,5±5,4 кг; ИМТ 36,9±1,3 кг/м
2) по абдоминальному типу (ОТ/ОБ 0,98±0,02), повышенный уровень глюкозы натощак (5,9±0,1 ммоль/л) и нарушенную толерантность к глюкозе. У всех больных, включенных в исследование, выявлялся повышенный уровень общего ХС (6,3±0,2 ммоль/л) и неблагоприятные изменения в липидном спектре в виде снижения уровня ХС ЛПВП (0,94±0,05 ммоль/л) и повышения уровня ХС ЛПНП (4,4±0,1 ммоль/л), уровень ТГ значимо не отличался от нормы (1,9±0,1 ммоль/л). До лечения средние показатели САД днем составляли 146,0±2,8 мм рт. ст., ночью 130,0±3,6 мм рт. ст., за сутки 140,5±2,9 мм рт. ст., средние значения ДАД составляли днем 96,0±2,3 мм рт. ст., ночью 80,0±2,6 мм рт. ст., за сутки 90,0±2,1 мм рт. ст.
   Через 12 нед приема орлистата на фоне снижения массы тела (105,0±3,2 кг) отмечено достоверное снижение концентрации общего ХС (5,4±0,2 ммоль/л, p<0,001), увеличение уровня ХС ЛПВП (1,22±0,08 ммоль/л, p=0,02) и снижение уровня ХС ЛПНП (3,4±0,1 ммоль/л), а также тенденция к снижению уровня глюкозы натощак (5,4±0,1 ммоль/л, p=0,05). К этому же сроку отмечены и явные признаки улучшения субъективного состояния (общего самочувствия, настроения).
   Через 24 нед терапии орлистатом отмечено достоверное снижение массы тела (102,7±5 кг, p< 0,001) и ИМТ (33,6±1,3 кг/м
2, p<0,001). После окончания терапии появилась тенденция к снижению ТГ (1,30±0,08 ммоль/л, p=0,05) и достоверно снизился уровень глюкозы натощак (5,2±0,2 ммоль/л). Кроме этого, через 24 нед сохранились достоверные положительные изменения в липидном спектре, отмеченные через 3 мес терапии (см. таблицу). Полученные результаты свидетельствуют о существенном улучшении липидного метаболизма под влиянием терапии орлистатом у больных АГ с сопутствующим МС. Также зарегистрировано достоверное снижение среднесуточного, ночного и дневного САД и ДАД после 6-месячной терапии орлистатом (среднее САД 124,0±2,7 мм рт. ст., p<0,01; среднее ДАД 77,0±0,9 мм рт. ст., p<0,01, см. таблицу). Гипотензивный эффект препарата сопровождался выраженным улучшением клинического состояния больных. Нами отмечена хорошая переносимость орлистата, побочных эффектов не зарегистрировано ни у одного пациента.    

Обсуждение
   
В результате приема орлистата на протяжении 24 нед масса тела снизилась в среднем на 10 кг, что сопровождалось достоверным снижением как САД, так и ДАД в дневное и ночное время. Наши результаты в отношении снижения уровня АД вполне согласуются с исследованиями, проведенными в США по изучению эффективности и безопасности орлистата [4]. А результаты исследований TOMHS показали, что уменьшение массы тела в среднем на 4,5 кг приводило к снижению САД на 9,1 мм рт. ст., а ДАД на 8,6 мм рт. ст. [5].
   В нашем исследовании снижению массы тела сопутствовало улучшение показателей липидного обмена. Достоверно снизился уровень холестерина ЛПНП, повысился уровень ЛПВП и отмечалась тенденция к снижению ТГ. Необходимо отметить, что орлистат обладает собственным дополнительным гиполипидемическим действием. В результате ингибирования 30% липаз уменьшается количество свободных жирных кислот в кишечнике, что препятствует растворимости и всасыванию холестерина. Уровень холестерина при приеме орлистата снижается в большей степени, чем этого можно было бы ожидать только от снижения массы тела [6]. Благодаря этому свойству орлистат может служить средством профилактики прогрессирования дислипидемии и развития атеросклероза у больных МС.
   Прием орлистата в нашем исследовании привел также к достоверному снижению уровня глюкозы в плазме натощак. По данным литературы известно, что он способствует также снижению ИР и повышению толерантности к углеводам, таким образом, снижая риск развития СД типа 2.
   Безопасность орлистата обусловлена его высокой селективностью и отсутствием системного действия. Орлистат практически не всасывается в кровь и почти полностью до 97% выводится с калом, причем 83% в неизмененном виде.
   Из нежелательных явлений в нашем исследовании у пациентов наблюдали только стеаторею, которая, как известно, возникает лишь при превышении приема жиров с пищей более 30%. Стеаторея являлась своеобразным "индикатором" излишнего потребления жиров, и это помогало пациентам самостоятельно корригировать диету.
   Высокая периферическая селективность орлистата, отсутствие системного действия и серьезных побочных эффектов, достаточное уменьшение массы тела, которое сопровождается снижением АД и значительным улучшением липидного и углеводного обмена, являющихся серьезными факторами сердечно-сосудистого риска, дает основание рекомендовать орлистат для применения в кардиологической практике. Орлистат может также успешно применяться для профилактики развития МС у здоровых лиц с избыточной массой тела.   

Выводы
   
1. Прием орлистата способствует уменьшению массы тела, которое сопровождается достоверным снижением уровня САД и ДАД у больных мягкой умеренной АГ и МС.
   2. При длительном приеме орлистата наблюдаются снижение холестерина, ЛПНП, ЛПВП, тенденция к снижению ТГ у больных МС.
   3. На фоне приема орлистата у больных МС достоверно снижается уровень глюкозы натощак.
   4. Орлистат является средством профилактики прогрессирования АГ, развития атеросклероза и СД типа 2 у больных МС.
   5. Орлистат может применяться с целью профилактики развития МС у лиц с избыточной массой тела и наследственной предрасположенностью к развитию СД типа 2, АГ и ИБС.   

Литература
1. Seidell JC, Flegall KM. Br Med Bull 1997; 53: 238–52.
2. Vannitaline TB. Body weight, morbidity and longevity. In: Bjorntorp P, Brodoff BN, eds. Obecity. Philad
elphia: Jb Lippincot Company, 1992; 361–9.
3. Van-Gaal LF, Broom JI, Enzi G et al. Eur J Clin Pharmacol. In Press.
4. Sjostrem L, Rissanen A, Andersen T et al. Lancet 1998; 352: 167–72.
5. Grimn RH Jr, Grandits GA, Cutler JA et al. Circulation 1995; 91: 698–706.
6. Guy-Grand B, Crepaldi G, Lefebvre P, Apelbaum M, Gries A, Turner P. Lancet 1989; 2: 1142–5.



В начало
/media/gyper/02_01/16.shtml :: Sunday, 28-Apr-2002 22:12:45 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster