Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ  
Том 8/N 2/2002 ОБЗОРЫ

Клеточные аспекты ремоделирования сосудов при артериальной гипертензии


Е.В.Шляхто, О.М.Моисеева

НИИ кардиологии Минздрава РФ, Санкт-Петербург

Резюме. Работа посвящена вопросам патогенеза структурных изменений сосудов при артериальной гипертензии: механизмам гипертрофии медиального слоя артерий, апоптоза гладкомышечных клеток и эндотелиоцитов, межклеточного фиброза и воспалительной инфильтрации сосудистой стенки клетками крови. Ремоделирование сосудов возникает как адаптивная модификация функции и морфологии артерий в ответ на повышенное гидростатическое давление, но в дальнейшем служит основой стабилизации артериальной гипертензии и развитию осложнений заболевания.
Ключевые слова: гипертензия, гладкомышечные клетки, эндотелий, гипертрофия, апоптоз, фиброз.

Cellular aspects of vascular remodeling under arterial hypertension
E.V. Shlykhto, O.M.Moiseeva
Research Institute of Cardiology, Saint-Petersburg, Russia

Summary. The work is devoted to the questions of pathogenesis of structural changes of arteries under hypertension: hypertrophy of medial vascular layer, apoptosis of smooth muscle and endothelial cells, extracellular fibrosis and inflammative infiltration of vascular wall by blood cells. Vascular remodeling primary appears as adaptive modification of arterial function and morphology in respond to increased hydrostatic pressure, but then its serves to basement of development and complications of hypertension.
Key words: hypertension, smooth muscle cell, endothelium, hypertrophy, apoptosis, fibrosis.

Артериальная гипертензия (АГ) – патологическое состояние, сопровождающееся увеличением сердечного выброса и/или повышением периферического сопротивления. Работами B.Folkow впервые показана роль структурных изменений сосудистой стенки в повышении периферического сопротивления при АГ [1, 2]. В процесс вовлекаются, главным образом, мелкие артерии и артериолы, защищающие капиллярное русло от повышения гидростатического давления в артериальной системе [3]. Тонус резистивных сосудов определяется сократительной способностью гладкой мускулатуры медиального слоя сосуда, его геометрией, податливостью сосудистой стенки и величиной переменного гидростатического давления. Благодаря механизму ауторегуляции сосудистого тонуса обеспечивается стабильность кровоснабжения органа или ткани. Повышение периферического сопротивления при АГ связано с ремоделированием сосудов. Под ремоделированием понимается адаптивная модификация функции и морфологии сосудов. Этот процесс включает две стадии: стадию функциональных изменений сосудов, связанную с вазоконстрикторными реакциями в ответ на трасмуральное давление и нейрогуморальную стимуляцию, и морфологическую стадию, характеризующуюся структурным уменьшением просвета сосудов вследствие утолщения их медиального слоя [4].
Рис. 1. Типы ремоделирования резистивных сосудов (M.Mulvany и соавт., 1996).

 

 

Рис. 2. Схема Fas-зависимого пути программируемой гибели клетки.

 

Рис. 3. Схема участия митохондрий в программируемой гибели клетки.

   В основе увеличения медиального слоя как резистивных, так и крупных артерий при АГ лежит процесс увеличения числа гладкомышечных клеток сосудов (ГМК), называемый гиперплазией, или увеличение клеточной массы – гипертрофия, а также сочетание этих двух процессов. Гипертрофия ГМК связана с увеличением синтеза ДНК и выражается в полиплоидии клеток [5, 6]. Развитие гипертрофии и гиперплазии ГМК подтверждено морфологическими исследованиями аорты и других крупных артерий у экспериментальных животных с реноваскулярной гипертензией и спонтанногипертензивных крыс (SHR) [7, 8]. Если в резистивных сосудах экспериментальных животных превалирует гиперпластический процесс [9], то у больных с гипертонической болезнью выявлено структурное изменение мелких подкожных артерий без увеличения числа и размеров ГМК [10].
   Различают гипотрофическое, эутрофическое и гипертрофическое ремоделирование резистивных сосудов (рис. 1). При внутреннем эутрофическом ремоделировании наружный диаметр и просвет сосуда уменьшены, а толщина медиального слоя не изменена. Этот вариант ремоделирования характеризуется увеличением отношения толщины медиального слоя к просвету сосуда без повышения жесткости сосудистой стенки и описан в резистивных артериях при мягком течении гипертонической болезни [11, 12]. Внутреннее гипертрофическое ремоделирование характеризуется увеличением отношения медиа/просвет сосуда за счет утолщения медиального слоя. Этот тип ремоделирования выявлен при экспериментальной ДОКА-солевой гипертензии, реноваскулярной гипертензии на модели "одна почка – один зажим" и у больных с симптоматическими гипертензиями [13–16]. Гипотензивная терапия у больных с эссенциальной гипертензией приводит к увеличению просвета резистивных артерий, но не влияет на площадь поперечного сечения сосуда, что терминологически характеризуется как наружное эутрофическое ремоделирование. Напротив, гипотензивная терапия у SHR-крыс ведет как к увеличению просвета сосуда, так и к уменьшению площади его поперечного сечения. Этот процесс называется гипотрофическим наружным ремоделированием [17]. Обращает внимание присутствие существенных различий в действии гипотензивных препаратов на ремоделирование медиального слоя сосудов у экспериментальных животных и больных гипертонической болезнью, что, вероятно, обусловлено многофакторной природой заболевания у человека.
   Гладкомышечные клетки сосудов способны к пролиферации, миграции, синтезу и разрушению соединительнотканного матрикса при получении соответствующего сигнала. В норме резистивные артерии взрослого человека имеют низкий индекс пролиферации и апоптоза ГМК [18]. Взаимодействие между механическими, циркулирующими и тканевыми факторами регулирует гомеостаз ГМК сосудов в физиологических условиях. При АГ изменяется соотношение перечисленных факторов. Поэтому они могут выступать в роли как индукторов, так и ингибиторов гипертрофии и гиперплазии ГМК сосудов. Катехоламины, обладая трофической функцией, стимулируют гипертрофию ГМК сосудов [19]. Трофический эффект адренергической стимуляции реализуется прямо или опосредованно через увеличение секреции тромбоцитарного ростового фактора [20, 21]. Способность ангиотензина II стимулировать гипертрофию и гиперплазию ГМК сосудов продемонстрированa в культуральных условиях и на примере экспериментальных животных [22–24]. Кроме того, ангиотензин II может выступать в роли паракринного регулятора продукции ряда пептидных ростовых факторов клетками сосудистой стенки и клетками крови. К таким факторам, уровень которых повышается под влиянием ангиотензина II, относятся тромбоцитарный ростовой фактор и b1-трансформирующий фактор [21, 25]. Последние участвуют в модификации гипертрофического эффекта ангиотензина II на ГМК сосудов.
   Ремоделирование сосудов при АГ не обязательно сопровождается значимым увеличением количества клеток или массы медиального слоя. Изменение просвета сосудов может идти путем сочетания клеточной пролиферации и апоптоза, а также активации синтеза соединительнотканного матрикса и/или его деградации. Подобный процесс, вероятно, имеет место при эутрофическом типе ремоделирования резистивных сосудов у больных с гипертонической болезнью. Программируемая гибель ГМК сосудов может развиваться и в физиологических условиях как реакция на уменьшение объемного кровотока. Например, в процессе облитерации артерии пупочного канатика в раннем постнатальном периоде [26, 27]. Этот факт доказывает роль гидростатического давления в регуляции процессов пролиферации и апоптоза в ГМК сосудов. Показано присутствие апоптоза в ГМК сосудов и при АГ у SHR-крыс по сравнению с нормотензивными животными [28–30]. Однако механизмы развития программируемой гибели ГМК сосудов и патофизиологический смысл данного процесса в настоящее время недостаточно изучены. Гипотензивные препараты – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты ангиотензина II-рецепторов и блокаторы кальциевых каналов – могут выступать в роли индукторов апоптоза ГМК сосудов. Проапоптотическое действие данных лекарственных средств не зависело от степени гипотензивного эффекта [29, 31], что исключает фактор гидростатического давления в генезе данного процесса.
   В противовес существующему представлению, что апоптоз не вызывает иммунного ответа, показаны отрицательные эффекты программируемой гибели клеток внутри сосудистой стенки. Экспрессия фосфатидилсерина на поверхности апоптатирующих клеток создает потенциальный субстрат для образования тромбина и активации коагуляционного каскада [32, 33]. Апоптотические клетки выделяют в циркуляцию мембрано-связанные микрочастицы, которые являются прокоагулянтами. Апоптотирующие ГМК могут также высвобождать митогены (основной фактор роста фибробластов), провоспалительные цитокины (моноцитарный хемотаксический белок МСР-1), которые могут препятствовать обратному развитию гиперплазии интимы сосудов [34, 35]. Таким образом, факты участия апоптоза в высвобождении активных молекул опровергают представление об апоптозе как о "тихом" механизме уменьшения численности клеток. Апоптотические клетки, которые не стали жертвой быстрого фагоцитоза, начинают выделять воспалительные цитокины, привлекая моноциты и макрофаги в окружающую их область. Однако фагоцитоз большого числа апоптотических клеток не может быть эффективным. В частности, присутствие модифицированных липопротеидов низкой плотности в циркуляции препятствует фагоцитозу апоптотических клеток [36]. Высвобождение с поверхности моноцитов/ макрофагов в процессе выполнения ими фагоцитарной функции солюбилизированных лигандов "смерти", таких как Fas-лиганды, вызывает апоптоз соседних с ними нейтрофилов и мононоцитов, что уменьшает число "профессиональных" фагоцитов [37]. Существующий механизм программируемой гибели и сопряженного с ним фагоцитоза при сопутствующем атеросклеротическом поражении способствует дальнейшей прогрессии апоптоза по механизму положительной обратной связи.
   Существует два основных пути инициации апоптоза. Первый реализуется через систему мембрано-связанных белков семейства туморнекротических (TNF) рецепторов, к которым относятся Fas(CD 95), TNF-R1, DR-3, DR-4 и DR-5 [38, 39]. Fas-рецептор, как и другие члены семейства мембранных белков, имеет собственный "домен смерти" в цитоплазме клетки (FADD), который является неотъемлемой частью каскада программируемой гибели клетки [40]. Для инициации апоптоза необходим физиологический лиганд (Fas-L), принадлежащий к семейству TNF-связанных цитокинов. Fas-L синтезируется как трансмембранная молекула, но может существовать и в солюбилизированной форме, образуемой под влиянием металлопротеаз. Связывание Fas-L c родственным рецептором вызывает тримеризацию последнего и образование активных форм FADD (рис. 2). Цитоплазматические адаптерные белки FADD и RIP вызывают аутокаталитическую активацию прокаспазы-8 и инициацию протеолитического "каскада смерти", состоящего из цистеиновых протеаз (каспаз) [41]. Активация каспаз обеспечивает ключевые моменты программируемой гибели клетки: фрагментацию ДНК, конденсацию хроматина и образование апоптотических телец [42–44]. Клетки, чрезмерно экспрессирующие каспазу-8 (клетки первого типа), используют путь прямой активации каспазы-3. В этих клетках Fas-связанный апоптоз не может быть блокирован митохондриальными антиапоптотическими факторами (Bcl-2 и Bcl-XL). В клетках второго типа низкая активность каспазы-8 не является прямым пусковым фактором каспазного каскада, а требует участия проапоптотических факторов из митохондрий клеток (рис. 3). С-терминальный фрагмент белка bid (t’bid) изменяет гидрофобность мембранных структур митохондрий, что служит промотором транслокации проапоптотического белка Вах из цитоплазмы на наружную мембрану митохондрий. Конформационные изменения Вах и его олигомеризация под влиянием t’bid способствуют образованию пор для высвобождения цитохрома С. Последний, образуя комплекс с прокаспазой-9, способствует активации каспазы-9 и каскада эффекторных каспаз, приводящих к клеточной гибели [45]. Антиапоптотический белок Bcl-2 может блокировать программируемую гибель клеток, предупреждая конформационные изменения белка Вах и его олигомеризацию. Механизм запуска апоптоза в ГМК пока окончательно не уточнен. Однако по кинетическим особенностям гибели данных клеток в условиях блокады Fas-рецепторов их можно отнести к клеткам второго типа [46]. Следовательно, антиапоптотические белки митохондрий (Bcl-2 и Bcl-XL) могут блокировать апоптоз в ГМК сосудов.
   Белки семейства Bсl-2 являются не только регуляторами апоптоза, индуцируемого через систему туморнекротических рецепторов. С дисфункцией митохондрий может быть связан второй путь инициации апоптоза в ГМК. В физиологических условиях ГМК сосудов человека экспрессируют низкий уровень антиапоптотического белка Bcl-2. У SHR-крыс показано увеличение экспрессии антиапоптотического белка Bcl-2 в ГМК мелких интрамиокардиальных артерий по сравнению с нормотензивными особями WHY [47], что свидетельствует о снижении индекса возможного апоптоза у SHR-крыс. О снижении уровня апоптоза в ГМК сосудов SHR-крыс свидетельствуют и данные J.Dickhout, R.Lee [48]. В свою очередь F.Vega и соавт. [30] показали увеличение экспрессии проапоптотического белка Bax на границе интимы и медии у SHR-крыс по сравнению с нормотензивными животными и снижение уровня иммуннореактивности к Bcl-2, что говорит об увеличении индекса возможной программируемой гибели ГМК. Аналогичные данные получены и на биопсийном материале у больных с атеросклеротическим поражением сосудов [49, 50]. По-видимому, чувствительность ГМК сосудов к апоптозу гетерогенна. Она отражает различия в экспрессии про- и антиапоптотических молекул под влиянием цитокинов, продуктов межклеточного взаимодействия и контактов с соединительной тканью.
   Проблемы апоптоза ГМК тесно связаны с межклеточным фиброзом, увеличивающим жесткость сосудистой стенки и снижающим ее податливость [51–54]. В ряде работ показано увеличение экспрессии генов коллагена I, III, IV типов в аорте и мезентериальных артериях SHR-крыс [55]. Аналогичные данные получены по результатам биопсии подкожных мелких артерий у больных гипертонической болезнью [56, 57]. Кардиоваскулярный фиброз является в основном гуморальнозависимым событием, центральную роль в котором играют ангиотензин II, эндотелин-1 и минералкортикоиды [58]. В пользу участия данных гуморальных факторов в продукции экстрацеллюлярного матрикса в сосудистой стенке свидетельствует факт снижения уровня коллагена под влиянием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антагонистов альдостерона и антагонистов эндотелиновых рецепторов [59–61]. Ангиотензин II стимулирует продукцию коллагена I типа ГМК сосудов по MAP-киназному сигнальному пути [62–64] и вызывает пассивное вовлечение пептидных ростовых факторов, модифицирующих ответ ангиотензина II. Основным пептидным ростовым фактором, регулирующим продукцию соединительной ткани, является b1-трансформирующий ростовой фактор. У больных эссенциальной гипертензией выявлено повышение уровня циркулирующего b1-трансформирующего ростового фактора, что коррелировало с маркером активности синтеза коллагена типа I в сыворотке крови [65]. Кроме того, доказанной является связь экспрессии ангиотензина II, b1-трансформирующего ростового фактора и синтеза коллагена ГМК сосудов под влиянием растяжения [64, 66, 67], что свидетельствует о независимой роли механического стресса в увеличении жесткости сосудов при АГ.
   Увеличению накопления белков соединительнотканного матрикса при АГ может способствовать и изменение активности металлопротеаз (MMP), ферментов, осуществляющих деградацию экстрацеллюлярных белков в сосудистой стенке. Коллагеназы MMP-1, MMP-13 осуществляют ферментативное переваривание фибриллярного коллагена I и III типов. Расщепление адгезионных молекул, таких как ламинин, фибронектин, нефибриллярных форм коллагена, протеогликанов, осуществляется желатиназами MMP-2, MMP-9 и стромелизинами MMP-3. Активация металлопротеаз осуществляется через мембрано-связанный тип металлопротеаз MT1-MMP или систему интегриновых рецепторов [57]. Существует и система обратной связи в регуляции функции металлопротеаз, когда их активность в резистивных сосудах при АГ зависит от количественного и качественного состава соединительной ткани. Так, выявлено снижение активности MMP-1, MMP-2, MMP-3 и увеличение содержания коллагена I, IV и V типов, фибронектина и протеогликанов в сосудистой стенке SHR-крыс [68–71]. В сыворотке крови SHR-крыс [72] показано увеличение уровня проколлагена I и снижение продуктов его деградации. Аналогичные изменения выявлены и в сыворотке крови больных гипертонической болезнью [65, 73]. Количественная и качественная модификация белков соединительной ткани опосредованно через систему адгезионных рецепторов может приводить к фенотипической трансформации ГМК в сосудистой стенке при АГ с формированием секреторного и пролиферативного их фенотипа. Подобные изменения лежат в основе процессов пролиферации и программируемой гибели ГМК сосудов [74,75].
   Наряду с "функциональным" уменьшением кровотока в органах и тканях за счет вазоконстрикторных реакций и гипертрофии/гиперплазии медиального слоя резистивных сосудов при АГ присутствует и "структурное" уменьшение кровоснабжения. В основе данного патологического процесса лежит выключение части артериол из кровотока и полное их исчезновение [76–78]. Причиной уменьшения числа функционирующих мелких артерий и артериол служит апоптоз эндотелиальных клеток [79,80]. Механизмы программируемой гибели эндотелиальных клеток при АГ окончательно не определены. На экспериментальных животных и в культуральных исследованиях показано, что растяжение сосудистой стенки вызывает экспрессию коституциональной NO-синтазы и опосредованно увеличивает продукцию оксида азота, обладающего цитопротективным эффектом [81,82]. Наряду с механическим стрессом защитным эффектом на эндотелий сосудов обладают эндотелин-1, адреномедулин, сосудистый эндотелиальный ростовой фактор, основной фактор роста фибробластов, интерлейкин-10 и ряд других факторов [83–87]. В то же время такие циркулирующие при АГ нейрогуморальные факторы, как ангиотензин II, b1-трансформирующий ростовой фактор, натрийуретический пептид, являются индукторами апоптоза эндотелиальных клеток [88, 89]. По-видимому, качественное и количественное соотношение нейрогуморальных факторов и определяет степень повреждения эндотелиальных клеток.
   Причиной программируемой гибели эндотелиальных клеток при АГ может служить свободнорадикальное повреждение клеток в условиях гипероксигенации, вызванной повышенным гидростатическим давлением, а также в условиях ишемии и реперфузионных изменений на фоне вазоконстрикторных реакций [88, 90–92]. Кроме того, гиперпродукция оксида азота также может приводить к образованию пероксинитритов и индукции апоптоза эндотелиальных клеток. Увеличение напряжения сдвига на эндотелии за счет повышения гидростатического давления и вязкости крови может привести к потере контактов эндотелиальных клеток с базальной мембраной, что является дополнительным фактором в инициации программируемой гибели клеток [93]. В физиологических условиях эндотелий сосудов обеспечивает адекватную вазодилатацию, угнетает активацию и адгезию тромбоцитов, подавляет свертывающую активность крови, препятствует воспалительным процессам. АГ нарушает естественные механизмы защиты эндотелия, что проявляется в изменении соотношения синтезируемых вазодилататорных и вазоконстрикторных субстанций, активации тромбоцитарного звена гемостаза и свертывающей системы, подавлении фибринолиза, а также активации и адгезии лейкоцитов. Последний фактор обеспечивает увеличение сосудистой проницаемости, продукцию хемо- и цитокинов, пептидных ростовых и антиростовых факторов, экспрессию лейкоцитарных и тромбоцитарных адгезионных молекул [86]. Повышение проницаемости эндотелиального барьера под влиянием протеолитических ферментов лейкоцитов, нарушение процессов их трансмиграции приводит к воспалительным изменениям в интиме и медиальном слое сосудов, что служит дополнительным фактором апоптоза и/или пролиферации ГМК сосудов, развития межклеточного фиброза [94].
   Таким образом, соотношение и количественная характеристика циркулирующих нейрогуморальных факторов, пептидных факторов межклеточного взаимодействия, величина механического стресса на стенку сосуда определяют направленность изменений в крупных и резистивных артериях при АГ: пролиферация, дифференцировка или программируемая гибель клеток. С процессами апоптоза и пролиферации тесно связаны местные воспалительные реакции и внеклеточный фиброз, ведущие к снижению эластических свойств сосудов, ускорению атерогенеза, активации свертывающей системы, а следовательно, и к увеличению риска сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ.   

Литература
1. Folkow B. Physiological aspects of primary hypertension. Physiol Rev 1982; 62: 347–504.
2. Folkow B. The "structural factor" in hypertension with special emphasis on the hypertrophic adaptation of the systemic resistance vessels. In: Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis and Management, eds: Laragh JH. and Brenner BM., Raven Press, Ltd., New York. 1990; 565–81.
3. Park JB, Schiffrin EL. Small artery remodeling is the most prevalent (earliest?) form of target organ damage in mild essential hypertension. J Hypertens 2001; 19: 921–30.
4. Cowley AW. The concept of autoregulation of total blood flow and its role in hypertension. In: Topics in hypertension, ed.: Laragh JH, New York: Yorke Medical Books. 1980; 184–200.
5. Owens GK, Schwartz SM. Alterations in vascular smooth muscle mass in the spontaneously hypertensive rat. Role of cellular hypertrophy, hyperploidy and hyperplasia. Circ Res 1982; 51: 280–9.
6. Dominiczak AF, Devlin AM, Lee WK. et al. Vascular smooth muscle polyploidy and cardiac hypertrophy in genetic hypertension. Hypertension 1996; 27: 752–9.
7. Owens GK. Influence of blood pressure on development of aortic medial smooth muscle hypertrophy in spontaneously hypertensive rats. Hypertension 1987; 9: 178–87.
8. Owens GK, Schwartz SM, McCanna M. Evaluation of medial hypertrophy in resistance vessels of spontaneously hypertensive rats. Hypertension 1988; 11: 198–207.
9. Owens GK. Control of hypertrophic versus hyperplastic growth of vascular smooth muscle cells. Amer J Physiol 1989; 2570: H1755–65.
10. Mulvany MJ, Aalkjaer C. Structure and function of small arteries. Physiol Rev 1990; 70: 921–71.
11. Korsgaard N, Aalkjaer C, Heagerty AM. et al. Histology of subcutaneous small arteries from patients with essential hypertension. Hypertension 1993; 22: 523–6.
12. Schiffrin EL, Deng LY, Larochelle P. Morphology of resistance arteries and comparison of effects of vasoconstrictors in mild essential hypertensive patients. Clin Invest Med 1993; 16: 177–86.
13. Deng LY, Schiffrin EL. Effects of endothelin on resistance arteries of DOCA-salt hypertensive rats. Amer J Physiol 1992; 262: H1782–7.
14. Korsgaard N, Mulvany MJ. Cellular hypertrophy in mesenteric resistance vessels from renal hypertensive rats. Hypertension 1998; 12: 162–7.
15. Rizzoni D, Porteri E, Castellano M. et al. Vascular hypertrophy and remodeling in secondary hypertension. Hypertension 1996; 28: 785–90.
16. Rizzoni D, Porteri E, Guefi D. et al. Cellular hypertrophy in subcutaneous small arteries of patients with renovascular hypertension. Hypertension 2000; 35: 931.
17. Mulvany MJ, Baumbach GL, Aalkjaer C. et al. Vascular remodeling. Hypertension 1996; 28: 505–6.
18. Gordon D, Reidy MA, Benditt EP, Schwartz SM. Cell proliferation in human coronary arteries. Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87: 4600–4.
19. Bevan RD. Effect of sympathetic denervation on smooth muscle cell proliferation in the growing rabbit ear artetry. Circ Res 1975; 37: 14–9.
20. Majesky MW, Daemen MJ, Schwartz SM. Alpha 1 – adrenergic stimulation of platelet – derived growth factor A – chain gene expression in rat aorta. J Biol Chem 1990; 265: 1082–8.
21. Bobik A, Grinpukel S, Little PJ. et al. Angiotensin II and noradrenaline increase PDGF – BB receptors and potentiate PDGF-BB stimulated DNA synthesis in vascular smooth muscle. Biochem Biophys Res Commun 1990; 166: 580–8.
22. Lyall F, Morton JJ, Lever AF, Cragoe EJ. Angiotensin II activates Na - H exchange and stimulates growth in vascular smooth muscle cells. J Hypertens 1988; 6 (Suppl. 14): S438–41.
23. Geisterfer AAT, Peach MJ, Owens GK. Angiotensin II induces hypertrophy, not hyperplasia, in cultured rat aortic smooth muscle cells. Circ Res 1988; 62: 749–56.
24. Jackson CL, Schwartz SM. Pharmacology of smooth muscle cell replication. Hypertension 1992; 20: 713–36.
25. Stouffer GA, Owens GK. Angiotensin II induced mitogenesis of spontaneously hypertensive rat – derived cultured smooth muscle cells is dependent on autocrine production of transforming growth factor – b. Circ Res 1992; 70: 820–8.
26. Slomp J, Gittenberger – de Groot AC, Glukhova MA. et al. Differentiation, dedifferentiation, and apoptosis of smooth muscle cells during the development of the human ductus arteriosus. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17: 1003–9.
27. Kim H-S, Hwang K-K, Seo J-W. et al. Apoptosis and regulation of Bax and Bcl – X proteins during human neonatal vascular remodeling. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20: 957.
28. Hamet P, Richard L, Dam T. et al. Apoptosis in target organs of hypertension. Hypertension1995; 26: 642–8.
29. Sharifi AM, Schiffrin EL. Apoptosis in vasculature of spontaneously hypertensive rats: effect of an angiotensin converting enzyme inhibitor and a calcium channel antagonist. Am J Hypertens 1998; 11: 1108–16.
30. Vega F, Panizo A, Pardo-Mindan J, Diez J. Susceptibility to apoptosis measured by MYC, BCL-2, and BAX expression in arterioles and capillaries of adult spontaneously hypertensive rats. Am J Hypertens 1999; 12: 815–20.
31. Thybo NK, Stephens N, Cooper A. et al. Effect of antihypertensive treatment on small arteries of patients with previously untreated essential hypertension. Hypertension. 1995; 25: 474–81.
32. Flynn P, Byrne C, Baglin T. et al. Thrombin generation by apoptotic vascular smooth muscle cells. Blood 1997; 89: 4373–84.
33. Bombeli T, Karsan A, Tait JF. et al. Apoptotic vascular endothelial cells become procoagulant. Blood 1997; 89: 2429–42.
34. Schaub F, Coats S, Seifert R. et al. Regulated overexpression of the Fas- associated Death Domain (FADD) protein in seeded vascular smooth muscle cells causes apoptosis followed by recruitment of macrophages. Circulation 1998; 98: 1–597.
35. Ganzales W, Fantaine V, Pueyo ME. et al. Molecular plasticity of vascular wall during N(G)- nitro-L-arginine-methyl ester- induced hypertension: modulation of proinflammatory signals. Hypertension 2000; 36: 103–9.
36. Sambrano GR, Steinberg D. Recognition of oxidatively damaged and apoptotic cells by an oxidised low density lipoprotein receptor on mouse peritoneal macrophages: Role of membrane phosphatidylserine. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 1396–400.
37. Brown SB, Savil J. Phagocytosis triggers macrophage release of Fas ligand and induces apoptosis of bystander leukocytes. J Immumunol 1999; 162: 480–5.
38. Nagata S, Golstein P. The Fas death factor. Science 1995; 267: 1449–56.
39. Ashkenazi A, Dixit V. Death receptors: signaling and modulation. Science 1998; 281: 1305–8.
40. Chinnaiyan A, O’Rourke K, Tewari M, Dixit V. FADD, a novel death domain-containing protein, interacts with the death domain of Fas and initiates apoptosis. Cell 1995; 81: 505.
41. Cohen GM. Caspases: the executioners of apoptosis. Biochem J 1997; 326: 1–16.
42. Kramer P. The CD95 (APO-1/ Fas) receptor/ligand system – death signals and diseases. Cell Death Differ 1996; 3: 159–60.
43. Enari M, Sakahira H, Yokoyama H. et al. A caspase-activated DNase that degrades DNA during apoptosis and its inhibitor ICAD. Nature 1998; 391: 43–50.
44. Janicke RU, Sprengart ML, Wati MR, Porter AG. Caspase-3 is required for DNA fragmentation and morfological changes associated with apoptosis J Biol Chem 1998; 273: 9357–60.
45. Antonsson B, Martinou J-C. The Bcl-2 protein family. Exp Cell Research 2000; 256: 50–7.
46. McCarthy NJ, Bennett MR. The regulation of vascular smooth muscle cell apoptosis. Cardiovasc Res 2000; 45: 747–55.
47. Diez J, Fortuno MA, Zalba G. et al. Altered regulation of smooth muscle cell proliferation and apoptosis in small arteries of spontaneously hypertensive rats. Eur Heart J 1998; 19 (Suppl. G): G29–33.
48. Dickhout JG, Lee RM. Apoptosis in the muscular arteries from young spontaneously hypertensive rats. J Hypertens 1999; 17: 1413–9.
49. Hayakawa Y, Takemura G, Misao J. et al. Apoptosis and overexpression of Bax protein and bax mRNA in smooth muscle cells within intimal hyperplasia of human radial arteries. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19: 2066–77.
50. Kockx MM, Knaapen MWM. The role of apoptosis in vascular disease. J Pathol 2000; 190: 267–80.
51. Anversa P, Melissari M, Tardini A, Olivatti G. Connective tissue accumulation in the left coronary artery of young SHR. Hypertension 1984; 6: 526–9.
52. Chamiot Clerc P, Renaud JF, Blacher J. et al. Collagen I and III and mechanical properties of conduit arteries in rats with genetic hypertension. J Vasc Res 1999; 36: 139–46.
53. Mizutani K, Ikeda K, Kawai Y, Yamori Y. Biomechanical properties and chemical composition of the aorta in genetic hypertensive rats. J Hypertens 1999; 17: 481–7.
54. Xu C, Lee S, Singh TM. et al. Molecular mechanisms of aortic wall remodeling in response to hypertension. J Vasc Surg 2001; 33: 570–8.
55. Sharifi AM, Li JS, Endemann D, Schiffrin EL. Effects of enalapril and amlodipine on small-artery structure and composition, and on endothelial dysfunction in spontaneously hypertensive rats. J Hypertens 1998;16: 457–66.
56. Intengan HD, Deng LY, Li JS, Schiffrin EL. Mechanics and composition of human subcutaneous resistance arteries in essential hypertension. Hypertension 1999; 33: 569–74.
57. Intengan HD, Schiffrin EL. Structure and mechanical propertiesof resistance arteries in hypertension: role of adhesion molecules and extracellular matrix determinants. Hypertension 2000; 36: 312–8.
58. Intengan HD, Schiffrin EL. Vascular remodeling in hypertension: roles of apoptosis, inflammation, and fibrosis. Hypertension 2001; 38: 581–7.
59. Thybo NK, Mulvany MJ, Jastrup B. et al. Some pharmacological and elastic characteristics of isolated subcutaneous small arteries from patients with essential hypertension. J Hypertens 1996; 14: 993–8.
60. Benetos A, Lacolley P, Safar ME. Prevention of aortic fibrosis by spironolactone in spontaneously hypertensive rats. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17: 1152–6.
61. Schiffrin EL. Effects of antihypertensive drugs on vascular remodeling: do they predict outcome in response to antihypertensive therapy? Curr Opin Nephrol Hypertens 2001; 10: 617–24.
62. Ford CM, Li S, Pickering JC. Angiotensin II stimulates collagen synthesis in human vascular smooth muscle cells. Involvement of the AT1 receptor, transforming growth factor–b, and tyrosine phosphorylation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19: 1843–51.
63. Tharaux PL, Chatzaiantoniou C, Fakhouri F, Dussaule JC. Angiotensin II activates collagen I gene through a mechanism involving the MAP/ER kinase pathway. Hypertension 2000; 36: 330–6.
64. Williams B. Angiotensin II and the pathophysiology of cardiovascular remodeling. Am J Cardiol 2001; 87: 8A: 10C–17C.
65. Laviades C, Varo N, Diez J. Transforming growth factor-b in hypertensives with cardiorenal damage. Hypertension. 2000; 36: 517–22.
66. Lehoux S, Tedgui A. Signal transduction of mechanical stresses in the vascular wall. Hypertension 1998; 32: 338–45.
67. O’Callghan CJ, Williams B. Mechanical strain – induced extracellular matrix production by human vascular smooth muscle cells: role of transforming growth factor – b1. Hypertension 2000; 36: 319–24.
68. Hein M, Fisher J, Kim DK. et al. Vascular smooth muscle phenotype influences glycosaminoglycan composition and growth effects of extracellular matrix. J Vasc.Res 1996; 33: 433–41.
69. Bezie Y, Lamaziere JM, Laurent S. et al. Fibronectin expression and aortic wall elastic modulus in spontaneously hypertensive rats. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998; 18: 1027–34.
70. Castro CM, Cruzado MC, Miatello RM, Risler NM. Proteoglycan production by vascular smooth muscle cells from resistance arteries of hypertensive rats. Hypertension 1999; 34: 893–6.
71. Intengan HD, Schiffrin EL. Collagen degradation is diminished in mesenteric arteries of spontaneously hypertensive rats after hypertension is established. Hypertension 1999; 34: 329.
72. Diez J, Hernandez M. Is the extracellular degradation of collagen type I fibers depressed in spontaneously hypertensive rats with myocardial fibrosis? Circulation 1996; 94: 2998.
73. Laviades C, Varo N, Fernandez J. et al. Abnormalities of the extracellular degradation of collagen type I in essential hypertension. Circulation 1998; 98: 535–40.
74. Gadeau AP, Campan M, Millet D. et al. Osteopontin overexpression is associated with arterial smooth muscle cell proliferation in vitro. Arterioscler Thromb 1993; 13: 120–5.
75. Thyberga J, Blomgrena K, Royb J. et al. Phenotypic modulation of smooth muscle cells after arterial injury Is associated with changes in the distribution of laminin and fibronectin. J Histochem Cytochem 1997; 45: 837–46.
76. Chen II, Prewitt R, Dowell R. Microvascular rarefaction in spontaneously hypertensive rat cremaster muscle. Am J Physiol 1981; 241: H306–10.
77. Greene AS, Tonellato P, Lui J. et al. Microvascular rarefaction and tissue vascular resistance in hypertension. Am J Physiol 1989; 256: H126–31.
78. Korner P, Angus J. Structural determinants of vascular resistance properties in hypertension. J Vasc Res 1992; 29: 293–312.
79. Gobe G, Browning J, Howard T. et al. Apoptosis occurs in endothelial cells during hypertension-induced microvascular rarefaction. J Sructur Biol 1997; 118: 63–72.
80. Stefanec T. Endothelial apoptosis: could it have a role in the pathogenesis and treatment of disease. Chest 2000; 117: 841–54.
81. Ueno H, Kanellakis P, Agrotis A, Bobik A. Blood flow regulates the development of vascular hypertrophy, smooth muscle cell proliferation, and endothelial cell nitric oxide synthase in hypertension. Hypertension. 2000; 36: 89.
82. Segers P, Stergiopulos N, Westerhof N. Quantification of the contribution of cardiac and arterial remodeling to hypertension. Hypertension. 2000; 36: 760.
83. Inoue M, Yoshimasa T, Nakao K. Vascular endothelial growth factor suppresses C-type natriuretic peptide secretion. Hypertension 1996; 27: 811–5.
84. Kato H, Shichiri M, Marumo F. et al. Adrenomedullin 1 as an autocrine/ paracrine apoptosis survival factor for rat endothelial cells. Endocrinology 1997; 138: 2615–20.
85. Shichiri M, Kato H, Marumo F. et al. Endothelin-1 as an autocrine/paracrine apoptosis survival factor for endothelial cells. Hypertension 1997; 30: 1198–203.
86. Becker BF, Heindl B, Kupatt C, Zahler S. Endothelial function and hemostasis. Z Kardiol 2000; 89: 160–7.
87. O’Connor DS, Schechner JS, Adida C. et al. Control of apoptosis during angiogenesis by survivin expression in endothelial cells. Amer J Pathol 2000; 156: 393–8.
88. Hogg N, Browning J, Howard T. et al. Apoptosis in vascular endothelial cells caused by serum deprivation, oxidative stress and transforming growth factor-beta. Endothelium 1999; 7: 35–49.
89. Mombouli J-V, Vanhoutte PM. Endothelial dysfunction: from physiology to therapy. J Mol Cell Cardiol 1999; 31: 61–74.
90. Gobe G, Buttyan R, Wyburn K. et al. Clusterin expression and apoptosis intissue remodeling associated with renal regeneration. Kidney Int 1995; 47: 411–20.
91. Cominacini L, Garbin U, Pasini AF. 1: Oxidized low-density lipoprotein increases the production of intracellular reactive oxygen species in endothelial cells: inhibitory effect of lacidipine. J Hypertens 1998; 16: 1913–9.
92. Hsieh H-J, Cheng Ch-Ch, Wu Sh-T. et al. Increase of reactive oxygen species (ROS) in endothelial cells by shear flow and involvement of ROS in shear-induced c-fos expression. J Cell Physiol 1998; 175: 156–62.
93. Meredeth JE, Fazeli B, Schwartz MA. The extracellular matrix as a mediator of apoptosis. Mol Biol Cell 1993; 4: 953–61.
94. Newby AC, Zaltsman AB. Molecular mechanisms in intimal hyperplasia. J Pathol 2000; 190: 300–9.



В начало
/media/gyper/02_02/45.shtml :: Sunday, 18-Aug-2002 18:12:15 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster