Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ  
Том 4/N 3/2002 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Эффективность и безопасность применения комбинированного препарата 'Логимакс' у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией и сахарным диабетом типа 2


И.Е.Чазова, В.Б.Мычка, В.В.Горностаев

НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова РК НПК Минздрава РФ, Москва

Резюме. Комбинированная терапия является одним из основных принципов современной антигипертензивной терапии. Для достижения целевых уровней артериального давления (АД) большинству пациентов с артериальной гипертензией (АГ) требуется назначение 2 препаратов и более. В связи с этим возрастает клиническое значение низкодозовых фиксированных комбинаций гипотензивных препаратов, которые в одной таблетке содержат два антигипертензивных средства. Одним из представителей данного класса препаратов является логимакс – комбинация b1-блокатора метопролола в форме медленного высвобождения (50 мг) и антагониста кальция дигидропиридинового ряда фелодипина (5 мг).
Было проведено изучение эффективности и безопасности логимакса у пациентов с мягкой и умеренной АГ и сопутствующим сахарным диабетом типа 2. Логимакс назначали по 1 таблетке в день в течение 8 нед. На фоне проводимого лечения отмечено достоверное снижение АД как в дневное, так и в ночное время, по данным суточного мониторирования. При этом не было заметного изменения уровней глюкозы, общего холестерина, триглицеридов в плазме крови. Побочных эффектов на фоне проводимого лечения не наблюдали.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, лечение, комбинированная терапия, сахарный диабет, логимакс

The efficiency and safety of use of the combined drug Logimax in patients with mild-to-moderate hypertension and type 2 diabetes mellitus
I.Ye. Chazova, V.B. Mychka, V.V. Gornostayev
Russian Cardiology Research-Production Complex, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow
Summary.
Combined therapy is one of the basic principles of current antihypertensive therapy. To achieve the target values of blood pressure (BP), most patients with essential hypertension (EH) should be given 2 drugs or more. In this connection, small-dose fixed combinations of the drugs which contain two antihypertensive agents are growing in clinical importance. Logimax, a combination of the b-blocker metoprolol as a slow-release dosage form (50 mg) and the dihydropyridinic calcium blocker felodipine ( 5 mg), is one of the representatives of this class of drugs.
The efficiency and safety of logimax were studied in patients with mild-to-moderate EH concurrent with type 2 diabetes mellitus. The drug was given in a daily dose of 1 tablet for 8 weeks. This therapy showed significant diurnal and nocturnal BP reductions, as evidenced by 24-hour Holter monitoring. At the same time there were noticeable changes in the plasma levels of total cholesterol and triglycerides. Side effects due to the therapy were not observed.
Key words: essential hypertension, treatment, combined therapy, diabetes mellitus, logimax

В последнее время подходы к лечению пациентов с артериальной гипертензией (АГ) изменились существенным образом. В результате проведения многочисленных крупномасштабных клинических исследований было установлено, что для предотвращения сердечно-сосудистых осложнений и снижения смертности у больных с АГ необходимо поддерживать артериальное давление (АД) на достаточно низком уровне. Согласно "Рекомендациям по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии", разработанным экспертами ВНОК в 2001 г., целевым является уровень АД менее 140/90 мм рт. ст. У больных сахарным диабетом (СД) необходимо снижать АД ниже 130/85 мм рт. ст., при хронической почечной недостаточности (ХПН) с протеинурией более 1 г в сутки – менее 125/75 мм рт. ст. [1].
   Очевидно, достигнуть такого снижения АД при монотерапии практически невозможно. Считается, что назначение одного антигипертензивного препарата может быть эффективным не более чем у 50 % больных с мягкой и умеренной АГ, а у пациентов с тяжелой АГ, поражением органов-мишеней, наличием СД, сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями рассчитывать на эффективность монотерапии не следует. В связи с этим в последние годы возросла роль комбинированной терапии у пациентов с АГ. Комбинированная терапия в рекомендациях ВОЗ [2] и рекомендациях ВНОК (2001) по диагностике и лечению АГ [1] является одним из основных принципов лечения данной патологии.
   Комбинированная антигипертензивная терапия имеет целый ряд преимуществ по сравнению с монотерапией:
   – при назначении рациональных комбинаций происходит не механическое сложение эффективности назначаемых совместно препаратов, а потенцирование их действия, что приводит к значительному усилению антигипертензивной активности;
   – на фоне применения рациональных комбинаций уменьшается число побочных эффектов и улучшается переносимость лечения как за счет того, что дозы препаратов в назначаемых комбинациях невелики, так и вследствие того, что при грамотном подборе комбинации одно из лекарств “противостоит” побочным эффектам другого и наоборот;
   – комбинированная терапия наиболее эффективно предотвращает поражение органов-мишеней и приводит к уменьшению сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ.
   Последнее было показано в целом ряде работ, таких как HOT [3] и FACET [4].
   Таким образом, рациональная комбинированная терапия позволяет достигать хорошего гипотензивного эффекта, который сочетается с отличной переносимостью и абсолютной безопасностью лечения.
   Так как комбинированная терапия АГ становится все более распространенной, в последние годы был создан целый ряд низкодозовых фиксированных комбинаций гипотензивных препаратов,
содержащих в одной таблетке два лекарственных средства.

Рис.1. Динамика САД и ДАД на фоне назначения логимакса

Рис.2. Динамика ЧСС на фоне назначения логимакса

Рис.3. Логимакс не влияет на углеводный и липидный обмен.

Сопоставление эффектов логимакса, фелодипина и метопролола

Гемодинамические эффекты

Логимакс

Фелодипин

Метопролол

ЧСС

=

=

 

Сердечный Выброс

=

 

Периферическоесосудистое сопротивление

 

=

АД

 

 

Влияние на РАС

     

Активность ренина плазмы

=

 

Уровень альдостерона плазмы

=

 

=

– повышение, – снижение, = – без изменения

   К преимуществам таких лекарственных форм относятся:
   – простота назначения и процесса титрования дозы, повышающие приверженность пациентов к лечению;
   – потенцирование антигипертензивного эффекта препаратов, входящих в данную комбинированную лекарственную форму;
   – увеличение процента пациентов, "отвечающих" на назначение лекарственной формы за счет разнонаправленности антигипертензивного эффекта входящих в нее компонентов;
   – уменьшение частоты побочных эффектов как за счет того, что дозы входящих в состав таблетки препаратов невелики, так и за счет их взаимной нейтрализации;
   – уменьшение
стоимости лечения, так как цена комбинированных препаратов меньше, чем стоимость их компонентов, выписываемых отдельно.
   Назначая комбинированную терапию, следует иметь в виду, что ее преимущества, заключающиеся в потенцировании антигипертензивного эффекта и уменьшении числа побочных эффектов, присущи лишь так называемым рациональным комбинациям антигипертензивных препаратов. К ним относятся сочетания диуретиков с
b-блокаторами, диуретиков с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА), антагонистов кальция с ИАПФ или АРА, a- и b-блокаторов и b-блокаторов и антагонистов кальция (дигидропиридинового ряда).
   Последняя комбинация является одной из наиболее популярных антигипертензивных комбинаций. Гемодинамические эффекты
b-блокаторов и антагонистов кальция дигидропиридинового ряда хорошо дополняют друг друга. b-Блокаторы уменьшают сердечный выброс, в то время как дигидропиридины, оказывая вазодилатирующее действие, наоборот, увеличивают его. Кроме того, b-блокаторы противодействуют развитию тахикардии и активации симпатической нервной системы, которые могут возникать на начальном этапе терапии антагонистами кальция дигидропиридинового ряда. Антигипертензивные эффекты этих классов гипотензивных средств аддитивны, и данная комбинация хорошо переносится.
   Комбинация
b-блокаторов и антагонистов кальция дигидропиридинового ряда показана в первую очередь больным гипертонией в сочетании с ишемической болезнью сердца (ИБС), так как оба компонента данной комбинации обладают выраженными антиангинальными и антиишемическими свойствами. Кроме того, она может быть рекомендована пациентам с тяжелой АГ, рефрактерной к монотерапии. Создана фиксированная комбинация, содержащая b-блокатор и антагонист кальция. Это препарат "Логимакс" (Logimax, "Astra-Zeneca"), который содержит два современных антигипертензивных препарата – блокатор кальциевых каналов дигидропиридинового ряда фелодипин, который избирательно действует на прекапиллярные резистивные сосуды, в дозе 5 мг и селективный липофильный b1-адреноблокатор метопролол в форме медленного высвобождения. Компоненты препарата объединены с особую систему высвобождения активного вещества, обеспечивающую 24-часовую антигипертензивную эффективность и отсутствие влияния на циркадный ритм АД.
   Целью нашего исследования было оценить влияние монотерапии препаратом "Логимакс" на уровень АД, показатели углеводного и липидного обмена у пациентов, страдающих мягкой и умеренной АГ и СД типа 2.
   Этот контингент больных был выбран неслучайно. Известно, что течение АГ у пациентов с СД отличается большой "рефрактерностью" к проводимой антигипертензивной терапии и более раннему поражению органов-мишеней [5]. Считается, что комбинированная антигипертензивная терапия этой категории пациентов наряду с больными с тяжелой АГ, при наличии протеинурии, почечной недостаточности может быть назначена на первом этапе лечения, минуя стадию монотерапии [6].
   В исследование было включено 20 пациентов: 12 женщин и 8 мужчин, средний возраст которых составил 47,6±7,9 года, страдающих СД типа 2 (компенсированный диетой) и мягкой (11 человек) или умеренной (9 человек) АГ по классификации ВОЗ/МОАГ [2]. Длительность АГ составила от 1 года до 10 лет. В исследование не включали пациентов с симптоматической или
злокачественной АГ, ИБС, застойной сердечной недостаточностью, почечной и печеночной недостаточностью, нарушением мозгового кровообращения в течение последних 6 мес. Производили суточное мониторирование АД (СМАД) с использование аппарата "Mediteck" (Венгрия) в течение 24 ч с 15-минутным интервалом в дневное и 30-минутным в ночное время. Результаты считали достоверными, если при автоматической обработке было исключено не более 20 % измерений. В суточном профиле АД рассчитывали усредненные значения систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) за 24 ч, день, ночь по формуле М=S x/ n, где М – среднее значение АД, x – единичное значение АД, n – число измерений, а также минимальную и максимальную частоту сердечных сокращений (ЧСС). Содержание общего холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ) определяли ферментативным колориметрическим методом с помощью наборов фирмы "DIASYS" на автоанализаторе HITACHI, уровень глюкозы (ГЛК) натощак определяли глюкозидазным методом на анализаторе EXPRESS PLUS.
   Больным отменяли предшествующую антигипертензивную терапию за 7 дней до включения в исследование. Логимакс назначали в утреннее время в дозе – 1 таблетка в течение 8 нед. Показатели СМАД, уровень ХС, ТГ, ГЛК, а также общее состояние пациентов оценивали до и после проведения лечения.
   Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ "Statistica 5", предусматривающих возможность как параметрического, так и непараметрического анализа. Для оценки динамики показателей на фоне лечения использовали парный непараметрический метод анализа по Вилкоксону. Достоверными считали различия при р<0,05.
   Результаты применения логимакса у данной категории больных, несмотря на короткий период назначения – всего 8 нед, были весьма обнадеживающие. Было отмечено достоверное снижение САД и ДАД как в дневные, так и в ночные часы (рис. 1). В дневные часы максимальное САД снизилось со 160,8±11,4 мм рт. ст. до 145,2±11,8 мм рт. ст. (p<0,0001), минимальное САД – со 126,5±8,7 мм рт. ст. до 115,3±7,8 мм рт. ст. (p<0,0001), среднее САД – со 143,7±8,6 мм рт. ст. до 130,3±9,3 мм рт. ст. (p<0,0001), а максимальное, минимальное и среднее ДАД соответственно с 91,7±12,1 мм рт. ст. до 79,2±12,3 мм рт. ст. (p<0,0001), с 60,9±7,7 мм рт. ст. до 55,1±6,4 мм рт. ст. (p<0,005) и с 77,2±9,3 мм рт. ст. до 67,2±9,0 мм рт. ст. (p<0,0001).
   Ночью максимальное САД снижалось до 125,5±11,0 мм рт. ст. при исходном 135,9±18,2 мм рт. ст. (p<0,05), минимальное САД – до 101,8±5,7 мм рт. ст. (со 106,8±6,6 мм рт. ст., p<0,005) и среднее САД – до 113,6±7,5 мм рт.
ст. (со 121,4±11,6 мм рт. ст., p<0,001).
   Максимальное, минимальное и среднее ДАД в ночные часы на фоне назначения логимакса также достоверно снижалось соответственно с 78,8±14,6 мм рт. ст. до 65,8±12,0 мм рт. ст. (p<0,0001), с 61,0±10,5 мм рт. ст. до 5
6,0±6,9 мм рт. ст. (p<0,05) и с 69,9±11,1 мм рт. ст. до 60,7±9,4 мм рт. ст. (p<0,001).
   На фоне лечения у 11 (55 %) больных были достигнуты целевые для этой категории пациентов уровни АД – менее 130/85 мм рт. ст.; уровня АД менее 140/90 мм рт. ст. достигли 17 (85%) человек.
   Следует отметить, что снижение АД на фоне лечения логимаксом не сопровождалось нарушением его суточного профиля ни у одного больного.
   Терапия приводила к уменьшению исходно повышенной частоты сердечных сокращений (ЧСС): максимальная снижалась со 107,4±13,4 до 91,0±6,8 уд/мин (p<0,0001) и минимальная – с 66,4±9,4 до 59,4±5,9 уд/мин (p<0,005), при этом не было зарегистрировано ни одного случая выраженной брадикардии с ЧСС менее 50 уд/мин (рис. 2).
   Логимакс не влиял на углеводный и липидный обмен: уровень ГЛК в крови до и после лечения составил соответственно 7,28±1,02 ммоль/л и 7,17±0,98 ммоль/л (p=0,052), ХС – 6,07±0,7 ммоль/л и 6,0±0,72 ммоль/л (p=0,071) и ТГ – 2,1±1,04 ммоль/л и 2,0±0,76 ммоль/л (p=0,13) (рис. 3).
   Высокая антигипертензивная активность логимакса и его "метаболическая нейтральность" сочетались с отличной переносимостью. Во время лечения этим препаратом не было зарегистрировано ни одной побочной реакции.
   Логимакс является в настоящее время единственным доступным комбинированным препаратом, содержащим
b1-блокатор метопролол и антагонист кальция дигидропиридинового ряда фелодипин. Сочетание этих антигипертензивных препаратов позволяет добиться отличного гипотензивного эффекта и свести к минимуму неблагоприятные побочные эффекты, свойственные данным группам препаратов (см. таблицу).
   В результате проведенных исследований было установлено, что комбинированное назначение метопролола и фелодипина имеет ряд преимуществ перед назначением каждого из этих препаратов в отдельности [7]. Например, на фоне применения фелодипина отмечается повышение активности ренина и альдостерона плазмы крови, в то время как при совместном назначении с метопрололом уровень их не меняется. В отличие от метопролола, повышающего периферическое сосудистое сопротивление и снижающего сердечный выброс, комбинация метопролола с фелодипином приводит к снижению сопротивления периферических сосудов и не влияет на величину сердечного выброса. Кроме того, при назначении метопролола с фелодипином отмечается некоторое снижение ЧСС, менее выраженное, чем при монотерапии метопрололом. Данная особенность действия этой комбинации была установлена и в нашем исследовании. В выполненной работе была также подтверждена "метаболическая нейтральность" логимакса, что имеет первостепенное значение при лечении пациентов с метаболическим синдромом и сахарным диабетом.
   Таким образом, как по данным имеющейся литературы, так и исходя из собственного опыта применения логимакса можно сделать вывод о его высокой антигипертензивной эффективности, которая сочетается с отличной переносимостью и "метаболической нейтральностью". Данная лекарственная форма может с успехом применяться у самого широкого круга пациентов с АГ, в том числе и при наличии СД.   

Литература
1. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Артер. гипертен. 2001; 7 (1): (Приложение).
2. Chalmers J. et al. J Hypertension 1999; 17: 151–85.
3. Hansson L. et al. Lancet 1998; 351: 1755–62.
4. Tatti P. et al. Diabetes Care 1998; 21:
579–603.
5. Мычка В.Б., Горностаев В.В., Богиева Р.М., Чазова И.Е. Consilium Medicum. Приложение "Артериальная гипертония №1". 2001; 25–30.
6. Чазова И.Е. Consilium Medicum. Приложение "Артериальная гипертензия №2". 2001; 22–6.
7. Trenkwalder P, Elmfelolt
D. J Hum Hypertension 1995; 9 (Suppl. 2): 37–42.



В начало
/media/gyper/02_03/103.shtml :: Sunday, 25-Aug-2002 18:46:36 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster