Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ  
Том 04/N 3/2002 ОБЗОРЫ

Роль генетических факторов в ремоделировании сердечно-сосудистой системы при гипертонической болезни


Е.В.Шляхто, А.О.Конради

НИИ кардиологии Минздрава РФ, Санкт-Петербург

Резюме. Накапливается все больше данных о наличии генетической предрасположенности к развитию ремоделирования сердечно-сосудистой системы при артериальной гипертензии. Среди генов, структурный полиморфизм которых обсуждается как фактор развития гипертрофии миокарда и сосудистой стенки, на первом месте стоят гены белков ренин-ангиотензиновой системы, альдостерон-синтазы и гены других факторов роста и регуляторных пептидов, участвующих в передаче гипертрофических стимулов. Данные различных исследований об ассоциации генетических полиморфизмов и ремоделирования сердечно-сосудистой системы весьма противоречивы, и на сегодняшний день конкретные генетические детерминанты процессов ремоделирования остаются неизвестными.
Ключевые слова: сердечно-сосудистое ремоделирование, артериальная гипертензия, генетическая предрасположенность, генетический полиморфизм

Genetic factors in cardiovascular remodelling
E.V. Shlyakhto, A.O. Conrady
Research Institute of cardiology (St.Petersburg)

Summary. Evidence is beginning to accumulate that structural cardiovascular remodelling in systemic hypertension is genetically predisposed. Among the candidate genes involved in the remodelling process the genes of the renin-angiotensin system, aldosterone synthase gene, and genes. Encoding growth factors and regulating peptides are discussed. The data obtained on the association of genetic polymorphisms and heart and vessel remodelling are very controversial and no the exact genes participating in cell hypertrophic response remain unknown.
Key words: cardiovascular remodelling, essential hypertension, genetic predisposition, polymorphism.

Введение
   
Ремоделирование сердечно-сосудистой системы является неизменным атрибутом гипертонической болезни (ГБ), будучи, с одной стороны, осложнением артериальной гипертензии (АГ), а с другой – фактором ее прогрессирования. Под термином "ремоделирование", пришедшим на смену понятиям гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и гипертрофии сосудистой стенки, подразумевают весь комплекс изменений, возникающих на различных уровнях – от макроскопического до биохимического [72].
   Исследования последних десятилетий существенно изменили понимание патогенеза ремоделирования миокарда и сосудов при АГ. Эволюцию концепции механизмов развития ремоделирования можно представить в виде нескольких этапов. Первоначально артериальное давление (АД) считалось единственным стимулом, вызывающим адаптивное утолщение стенок левого желудочка и сосудов, направленное на уменьшение нагрузки на единицу ткани. В последующем были выявлены многочисленные нейрогенные и гуморальные факторы, обладающие способностью индуцировать гипертрофию либо ускорять ее развитие, среди которых важнейшая роль была отведена симпатической нервной системе и ренин-ангиотензиновой системе (РАС). Наконец, накопление новых данных по эпидемиологии сердечно-сосудистого ремоделирования и внедрение методов молекулярной кардиологии привели к формированию концепции существенной роли генетических факторов в развитии изменений в сердечно-сосудистой системе, чему и посвящен настоящий обзор.
   Предпосылками к поиску генетических детерминант развития ГЛЖ и ремоделирования сосудов послужили данные клинических и экспериментальных исследований, свидетельствующих о том, что:
   – У экспериментальных животных с генетической АГ ремоделирование сердца и сосудов может опережать развитие АГ [32, 67, 84].
 
  – У экспериментальных животных до 75% индивидуальных колебаний массы сердца может быть объяснено генетической предрасположенностью [120], при этом некоторые линии нормотензивных животных имеют гипертрофию сердца [43].
   – У нормотензивных лиц с отягощенной наследственностью по ГБ наблюдаются более высокие значения массы миокарда левого желудочка, чем в контроле [4, 26, 37, 76, 95].
   – У больных ГБ, так же как и в общей популяции, отмечается наследование предрасположенности к ГЛЖ [93, 105].
   – Некоторые эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что масса миокарда может "предсказывать" развитие АГ [27, 30, 71, 96].
   – Морфологический вариант ремоделирования сосудов при генетической АГ у экспериментальных животных аналогичен таковому при ГБ, но не может быть воспроизведен при создании экспериментальной гипертензии [99].
   – Наконец, ГЛЖ является достаточно частой находкой среди лиц с отсутствием гемодинамических причин к ее развитию [69, 100].
Таблица 1. Результаты исследований взаимосвязи генотипа АПФ и сердечно-сосудистого ремоделирования

 

Автор, год

Обследованная популяция

Число обследован ных

Оцениваемые параметры

Наличие ассоциации

1

Schunkert, 1994

Германия, вся популяция

711 женщин
717 мужчин
от 45 до 59 лет

ГЛЖ (ЭКГ)

+

2

Kupari, 1994

Финляндия, здоровые лица

86

ГЛЖ (ЭхоКГ)

-

3

Iwai, 1994

Япония, больные ГБ

142

ГЛЖ (ЭхоКГ)

+ независимо от индекса массы тела и АД

4

Prasad, 1994

Великобритания, больные ГБ

55

ГЛЖ (ЭхоКГ)

При D-аллеле сильнее связь между ГЛЖ и АД

5

Castellano M, 1995(Vorbano Study)

Италия, больные ГБ

199

Толщина стенки сонных артерий (В-режим)-

+

6

Pontremoli R, 1996

Италия, Генуя, больные ГБ

106

ГЛЖ Микроальбуминурия Ретинопатия

+
+
+

7

Hosoi M, 1996

Япония, сахарный диабет типа 2

-

Толщина стенки сонных артерий

+

8

Lindpainter, 1996

США (Фрамингемское исследование)

2439

ГЛЖ (ЭхоКГ)

-
Нет связи ни с частотой ГЛЖ, ни с величиной ИМЛЖ

9

Gharavi, 1996

США, больные ГБ

67

ГЛЖ (ЭхоКГ)

+

10

Hamon, 1997

Франция, пациенты с отсутствием патологии коронарных артерий при ангиографии

141

ГЛЖ (ЭхоКГ)

-

11

Perticone, 1997

Италия, больные ГБ

140

ГЛЖ (ЭхоКГ)

+ для DD генотипа

12

Perticone, 1998

Италия, больные ГБ

200

ГЛЖ и вид ремоде лирования левого желудочка

+ для DD
+ для эксцентрической ГЛЖ

13

Kimura, 1997

Япония, больные ГБ

762 больных
(425 мужчин и 337 женщин) 1157 контроль

ГЛЖ (ЭхоКГ)

+ у женщин +- у мужчин

14

Моисеев В.С., 1997

Россия (Москва), больные ГБ и с инфарктом миокарда

38 – ГБ
13 – ГКМП
19 – ИМ

ГЛЖ

+

15

Kauma, 1988

Финляндия, больные ГБ

430 – больных
426 – контроль

ГЛЖ (ЭхоКГ)

-

16

Celentano, 1999

Италия, Неаполь, больные ГБ

225

ГЛЖ

+ для гомозигот

17

Hitoshi, 1999

Япония, больные ГБ

167

ГЛЖ и типы ремоде лирования

+

18

Pontremoli, 2000

Италия, Генуя, больные ГБ

215

ГЛЖ (ЭхоКГ)
КИМ сонных артерий (УЗИ)

+
-

19

Gomez Angelatus, 2000

Испания, Барселона, больные ГБ

71

ГЛЖ (ЭхоКГ)

-

20

Lechin, 1995

США, больные с ГКМП

183

ГЛЖ

+

21

Wong, 1996

Австралия, больные с аортальным стенозом в сравнении с контролем

56

ГЛЖ (ЭхоКГ)

+ (для ОТС)

22

Dellgren G, 1999

Швеция, пациенты, проопе рированные по поводу аортального стеноза

82

ГЛЖ

+

23

Osono, 1998

Япония, Саитама, пациенты с хронической почечной недостаточностью (ХПН) на гемодиализе

76

ГЛЖ (ЭхоКГ)

+

24

Yildiz, 2000

Турция, Стамбул, пациенты с ХПН на гемодиализе

79

ГЛЖ (ЭхоКГ)

-

25

Montgomery,

Лица, подвергшиеся

140

ГЛЖ (ЭхоКГ)

+

 

1997

10-недельной физической нагрузке

     

Таблица 2. Гены-кандидаты в развитии ремоделирования сердечно-сосудистой системы при ГБ

Ген

Структурный полиморфизм

Функциональные последствия наличия мутантного аллеля

Возможное значение в разви- тии сердечно-сосудистого ремоделирования

Наличие доказа тельств

Ренин

 

Увеличение продукции ренина ?

-

-

Ангиотензиноген

М235Т
Т174М-6Г/A

Увеличение продукции ангиотензиногена

Т-аллель ассоциирован с ГЛЖ и поражением сосудов

+/-

АПФ

I/D

Увеличение содержания циркулирущего АПФ

D-аллель и DD-генотип ассоци ированы с ГЛЖ, поражением сонных артерий, микроальбу минурей

+/-

АТ1-рецептор

А/C1166

Увеличение активности рецептора

С-аллель ассоциирован с ГЛЖ

+/-

АТ2-рецептор

G/A 1675

Уменьшение активности рецептора

При А-аллеле масса миокарда больше у мужчин

+ (единичное ис следование)

Альдостерон синтаза

-344С/T

Нарушение связывания факторов транскрипции, возможное изменение экспрессии гена
Данных о связи с уров нем альдостерона нет

Ассоциация с увеличением размеров левого желудочка

+/---

G-протеин бета(3)- субъединица

С285Т

Активация G-белка и клеточного роста

Т-аллель ассоциирован с ГЛЖ

+ (единичные ис следования)

Рецептор к натрийуретичес кому пептиду, тип А

I/D-поли морфизм в 5-м регионе

Нарушение связывания факторов транскрипции, снижение активности рецептора

Делеционный аллель ассоцииро- ван с ГЛЖ

+ (одиночное ис следование)

NO-синтаза

Glu298Asp в 7-м варьирую щее число повто ров последова тельностей в 4-м экзоне(eNOS4b/4a полиморфизм), полиморфизм в18 и 23-м интронах и др.

Уменьшение выработки окcида азота, компенса торное увеличение гипертрофического ответа

Жесткость сосудистой стенки ГЛЖ

-
+ (единичное ис следование)

b2-адреноре цептор

Arg16/Glu Gln27/Glu, Thr164/Ile и –47C/T

Нарушение вазодилатации

ГЛЖ

+ (единичное ис следование)

   Методами классической генетики изначально в оригинальных, а в последующем и в крупных популяционных исследованиях была показана роль наследования в развитии ГЛЖ. Наиболее убедительно в этом аспекте звучат данные, полученные на близнецах [3, 9, 10, 11, 16, 33, 126], которые свидетельствуют о том, что масса сердца на 60% и более имеет генетическую предрасположенность. Коэффициент корреляции у монозигот для индекса массы левого желудочка (ИМЛЖ) составляет 0,9, тогда как у дизиготных близнецов – 0,33 [33]. Кроме того, о генетической предрасположенности к ГЛЖ свидетельствуют расовые и этнические различия в распространенности ГЛЖ как в популяции, так и среди больных ГБ [6, 19, 81]. В большинстве работ лица черной расы имеют большую массу миокарда, независимо от возраста, уровня АД и массы тела. Достаточно скромная, но самостоятельная и независимая роль наследственности среди других известных детерминант ГЛЖ была продемонстрирована и во Фрамингемском исследовании [93]. Складывается впечатление, что и характер ремоделирования миокарда в определенной степени генетически детерминирован. Так, в недавнем популяционном исследовании, проведенном в Германии на 2293 лицах, среди 319 пар сиблингов было показано, что имеется отчетливая генетическая предрасположенность к концентрической гипертрофии и концентрическому ремоделированию [105].
   Принципиальная возможность наследования гипертрофии миокарда очевидна из того факта, что имеется целый ряд генетических синдромов, ассоциированных с ГЛЖ. Естественно, первым в списке наследуемых гипертрофий стоит семейная гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП), но и при таких состояниях, как атаксия Фридрейха, синдром Фабри, синдром Ульрих–Нунан
и некоторые другие, может иметь место гипертрофия миокарда [80]. Интересен тот факт, что нередко бывает нелегко провести грань между ГКМП и выраженной неадекватной гипертрофией при ГБ, что привело к формированию двух точек зрения в отношении таких пациентов. Остается неясным, является ли резкая гипертрофия у больных с относительно небольшим повышением АД сочетанием двух патологий либо такие пациенты имеют чрезмерный неадекватный ответ на гемодинамическую нагрузку или, что наиболее вероятно, у данных больных имеется набор генов, предрасполагающих к развитию гипертрофии, что доказывает некоторую общность природы этих патологий [56, 80, 122].
   Внимание исследователей к генетическим детерминантам в развитии ремоделирования продиктовано еще и тем, что выраженность структурных изменений в сердечно-сосудистой системе лишь отчасти может быть объяснена с позиций увеличения гемодинамической нагрузки. В процессе становления и прогрессирования этих изменений принимает участие множество белковых субстанций в виде гормонов, ферментов, рецепторов, факторов роста, внутриклеточных посредников, факторов транскрипции и т.д., уровень активности каждого из которых в определенной степени генетически детерминирован, что теоретически позволяет предполагать определенную зависимость
процессов ремоделирования от структурной организации генов белков, принимающих в них участие.
   Методами молекулярной медицины было установлено, что у человека гены многих ферментов, рецепторов и других белков характеризуются наличием одного или нескольких структурных полиморфизмов, т.е. наличием часто встречающейся в популяции мутации (более 5% случаев), которая не приводит к значимым изменениям первичной структуры белка и, соответственно, очевидным патологическим последствиям, но оказывает влияние на функциональную активность кодируемых белков. Частота встречаемости различных аллелей генов, характеризующихся структурным полиморфизмом, существенно варьирует в различных популяциях, что дает основания пытаться объяснить с позиций генетики популяционные и этнические различия в распространенности ГЛЖ [115].
   Последовательность изучения роли отдельных генов в развитии сердечно-сосудистого ремоделирования была связана с появлением так называемых генов-кандидатов, т.е. тех генов, в которых описан функционально значимый структурный полиморфизм, что с теоретических позиций может обусловливать влияние на развитие поражения органов-мишеней при ГБ. Следует отметить, что большинство обсуждаемых генов являются и генами-кандидатами для развития самой ГБ и их влияние на ГЛЖ и поражение других органов, как правило, изучалось параллельно в ходе проверки их роли в этиологии эссенциальной гипертензии. Ряд других генов-кандидатов был предложен на основании изучения молекулярных механизмов ремоделирования, в ходе которого были выявлены некоторые принципиально значимые белки, регулирующие клеточный ответ на гипертрофические стимулы.   

РАС
   
Роль РАС в развитии сердечно-сосудистого ремоделирования хорошо известна. Все ее компоненты идентифицированы в миокарде и сосудах на уровне белков и матричной РНК и составляют локальную РАС [68].
   Ангиотензин II (АII) является гуморальным стимулятором миокардиальной гипертрофии, роста и пролиферации ГМК, синтеза коллагена, а также участвует в реализации гипертрофического ответа на механическую стимуляцию [73]. Функциональная значимость РАС в процессах ремоделирования с позиций молекулярной генетики может определяться уровнем продукции AII, который может зависеть от генов ренина, ангиотензиногена и ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), а также плотностью и функциональной активностью рецепторов, которые представлены в миокарде и сосудах двумя типами (АТ
1 и АТ2). Основные эффекты АII реализуются через 1-й тип рецепторов, но и 2-й тип рецепторов может иметь значение в регуляции сердечно-сосудистого ремоделирования, так как их активация обладает антипролиферативным действием и индуцирует апоптоз [124].
   АПФ, имеющий не один субстрат и осуществляющий метаболизм кининов, представляет особый интерес, так как система последних также характеризуется антигипертрофическим действием [118]. Кроме того, в функционирование данной системы вмешивается возможность образования АII другими, АПФ-независимыми путями, в частности химазным, что еще более усложняет систему и увеличивает число уровней ее регуляции.
Следует также иметь в виду, что как гены, так и продукты их экспрессии тесно взаимодействуют друг с другом. Очевидно, что генетическая предрасположенность к развитию ремоделирования сердечно-сосудистой системы зависит от множества генов, что создает условия для сложных ген-генных взаимодействий, которые также являются предметом активного изучения в последние годы.   

Ренин
   
Ген ренина находится в коротком плече 1-й хромосомы (1q32-1q42). Его структурный полиморфизм характеризуется несколькими известными локусами (Tag I, Bg I, Bg II в 5-м регионе, Hind III в 3-м регионе и HinfI в 1-м интроне) [22]. Сегодня нет данных, убедительно показывающих функциональную значимость этих полиморфизмов гена ренина и их ассоциации как с ГБ, так и с поражением органов-мишеней.   

Ангиотензиноген
   
Ген ангиотензиногена находится в локусе 1q42 в том же регионе, что и ген ренина [39]. В настоящее время описано несколько структурных полиморфизмов этого гена, среди которых физиологически значимыми являются мутации в 235-м кодоне, приводящие к замене кодируемой аминокислоты метионин на треонин (М235Т-полиморфизм), и в 174-м кодоне с соответствующей заменой треонина на метионин (Т174М-полиморфизм). Наличие одного или двух мутантных Т-аллелей по 235-й позиции приводит к существенному повышению уровня ангиотензиногена в плазме, это ведет к увеличению содержания АII [127], чем ряд авторов объясняют ассоциацию этого полиморфизма с АГ [54, 55].
   Недавно был выявлен полиморфизм в промоторной области гена в -6 позиции с заменой аденина
на гуанин (-6Г/A). Данный полиморфизм, который практически полностью сцеплен с М235Т-полиморфизмом, объясняет значимость последнего для уровня ангиотензиногена [53]. В большинстве последних исследований проводится типирование больных именно по -6Г/А полиморфизму как наиболее физиологически значимому.
   Ряд исследований был предпринят для анализа влияния полиморфизма гена ангиотензиногена на поражение органов-мишеней, в частности ГЛЖ, и поражение сонных артерий. Их результаты оказались весьма противоречивы
и существенно различались в обследованных популяциях. Так, по некоторым данным, Т-аллель М235Т-полиморфизма ассоциирован с ГЛЖ. В исследовании Karjalainen (1999) была показана роль этого аллеля в развитии ГЛЖ у атлетов, в исследовании Ishanov (1997) – у больных с ГКМП [49, 57]. В работе Jeng (1999, Китай) у больных ГБ с ТТ-генотипом отмечался значительно больший ИМЛЖ, при этом поражение сонных артерий, по данным толщины комплекса интима-медиа, от генотипа АТГ не зависело [52]. По другим данным, ни полиморфизм по 235-й, ни по 174-й, ни по -6 позиции промоторной области АТГ не оказывает влияния на массу миокарда и поражение сосудов [35, 59, 91], а в исследовании Brugada [12] генотип АТГ не оказывал влияния на выраженность ГЛЖ у больных ГКМП. В целом, сегодня нет оснований считать структурный полиморфизм гена АТГ значимой детерминантой сердечно-сосудистого ремоделирования, однако его роль в этом процессе не исключается, особенно в плане возможных ген-генных взаимодействий.   

АПФ
   
Еще в 1988 г. было отмечено, что имеется внутрисемейная корреляция уровня циркулирующего АПФ при большой вариабельности экспрессии данного энзима в целом [14].
   Структурный полиморфизм гена АПФ выявлен достаточно давно и имеет строго определенное функциональное значение, в связи с
чем его роль в генезе сердечно-сосудистого ремоделирования лучше изучена и обсуждается наиболее активно. Ген АПФ локализуется в q23 локусе 17-й хромосомы и содержит 26 экзонов. В 16-м интроне возможно выпадения (делеция) определенной ДНК-последовательности (287 пар нуклеотидов). Структурный полиморфизм по данному локусу носит название инсерционно-делеционного (I/D), который характеризуется менделевским типом наследования. Наличие D-аллеля ассоциировано с более высоким уровнем циркулирующего АПФ (от 14 до 50%) и более высокой активностью тканевого фермента [24, 98]. Это послужило предпосылкой для поиска связи генотипа АПФ с предрасположенностью к ГЛЖ, ремоделированию сосудов и атеросклерозу [34, 89, 103, 114].
   Количество исследований, посвященных роли генотипа АПФ в развитии ГЛЖ, достаточно велико (табл. 1), но их весьма противоречивые результаты не позволяют на сегодняшний день сделать окончательного вывода об ассоциации I/D-полиморфизма АПФ и сердечно-сосудистого ремоделирования [132]. Оптимистические результаты первых работ в этом направлении были в последующем поставлены под сомнение в более крупных исследованиях и в других популяциях. Многие авторы отмечают, что при интерпретации данных в отношении ассоциации генетического полиморфизма и АГ с ее осложнениями следует иметь в виду возможность различий в распределении аллелей в разных популяциях, а также взаимодействие с другими генами и факторами окружающей среды, что может отчасти объяснять противоречивость данных литературы [129]. Для получения более надежных данных необходимы более крупные многоцентровые исследования с привлечением различных этнических групп, а также со строгими критериями включения. Последнее обстоятельство связано с тем, что в большинство исследований включались больные, получающие антигипертензивную терапию, что само по себе могло существенно сказаться на распространенности ГЛЖ и маскировать роль генетических детерминант в ее развитии. В целом связь полиморфизма гена АПФ с ГЛЖ и ремоделированием сосудов сегодня кажется весьма вероятной, но не доказанной [132]. Метанализ 23 исследований, посвещенных связи ГЛЖ и I/D-полиморфизма гена АПФ, дал неубедительные результаты [64]. Для того чтобы выработать окончательное мнение по данному вопросу, необходимы более крупные исследования и анализ других популяций. Например, при обследовании сикхов в Индии, D-аллель чаще встречался у лиц с АГ, чего не наблюдается в обычно изучаемых популяциях [74].
   Появились первые данные о возможной роли полиморфизма гена АПФ в обратном развитии ГЛЖ при антигипертензивной терапии. Носители DD-генотипа, возможно, имеют более стойкую ГЛЖ, плохо подвергающуюся регрессу при лечении [15, 61].
   Кроме того, обсуждается роль I/D-полиморфизма в развитии фиброза миокарда, который клинически выражается в диастолической дисфункции левого желудочка. Так, по данным Clarkson (1997), соотношение пиков раннего и позднего наполнения левого желудочка зависело от генотипа АПФ [21].
   Наконец, ряд исследователей обнаруживал связь ГЛЖ и генотипом АПФ более существенной у представителей разных полов, а также связь с типом ремоделирования миокарда [60, 87].
   В табл. 1 приведены данные основных исследований роли генотипа АПФ в развитии ГЛЖ и структурных изменений сосудов как у больных ГБ, так и у пациентов со спортивной гипертрофией, ГЛЖ при клапанных поражениях и при ГКМП. Представленные исследования иллюстрируют неоднозначность имеющихся данных в отношении всех рассматриваемых патологий.   

АII-рецептор 1-го типа
   
Ген АII-рецептора 1-го типа (АТ
1) локализуется в 3-й хромосоме (3q21-3q25) [23]. В данном гене известен А1166С-полиморфизм, который сказывается на функциональной активности рецептора и осуществлении эффектов АII в клетке. Предполагается, что повышенная активность рецептора может приводить к более выраженному гипертрофическому ответу клетки. Ряд исследований продемонстрировал, что носители С-аллеля и СС-генотипа имеют более высокие значения ИМЛЖ среди больных ГКМП [83]. Однако при анализе всех данных по ассоциации СС-генотипа рецептора и ГЛЖ нет убедительных свидетельств в пользу роли генотипа рецептора в развитии предрасположенности к ГЛЖ [41, 131]. В отношении этого полиморфизма существуют интересные данные по ген-генным взаимодействиям. Так, у пациентов с ГКМП сам по себе полиморфизм гена АТ1-рецептора и АТГ не оказывал влияния на массу миокарда, а сочетание С- и T-аллеля в 4 раза увеличивало риск ГЛЖ [48]. Но эти данные опять же являются результатом одиночных небольших исследований и подлежат проверке в более крупных выборках.
   Что касается роли А1166С-полиморфизма в ремоделировании сосудов, то СС-генотип ассоциирован с повышенной вазоконстрикцией [5, 44], что может быть объяснено повышенной чувствительностью к АII [124].   

АII-рецептор 2-го типа
   
В последние годы интерес многих исследователей сосредоточился на функции 2-го типа рецепторов к АII (АТ
2), которые локализуются не только в репродуктивной системе, как полагали ранее, но и представлены практически во всех тканях, в особенности в эндотелии сосудов. Относительно недавно была определена роль этих рецепторов в развитии сердечно-сосудистого ремоделирования. Оказалось, что их стимуляция обладает противоположными эффектами по отношению к АТ1-рецепторам и тормозит процессы пролиферации, а также индуцирует апоптоз. Ген данного рецептора располагается в Х-хромосоме и также характеризуется полиморфизмом (G/A полиморфизм в 1675-м кодоне). В связи с этим было высказано предположение, что низкая активность рецептора при определенном генотипе может приводить к более выраженному гипертрофическому ответу за счет относительной гиперстимуляции 1-го типа рецепторов, что нашло свое подтверждение в работе Sсhmieder, но только у мужчин [108].

Альдостерон и ген альдостерон-синтазы
   
Альдостерон принимает участие в регуляции обмена натрия и сосудистого объема и, кроме того, является стимулятором клеточной гипертрофии и фиброза в сердечно-сосудистой системе [128]. Ряд исследований продемонстрировал зависимость массы левого желудочка от уровня альдостерона в плазме [31, 79, 101]. Исходя из возможной зависимости уровня секреции альдостерона от структурной организации гена альдостерон-синтазы (CYP11B2 ген), ключевого фермента биосинтеза альдостерона, были предприняты исследования с целью поиска взаимосвязи полиморфизма этого гена (-344С/Т) и "соль-чувствительной гипертензии", а также ремоделирования миокарда. Структурный полиморфизм регуляторной области гена альдостерон-синтазы был также ассоциирован с массой миокарда и состоянием диастолической функции у 84 здоровых лиц в исследовании Kupari [62]. При этом было показано, что замена цитозина на тимин в –344-й позиции ассоциирована с более высоким значением размеров полости левого желудочка, что косвенно свидетельствует о нагрузке объемом, а также с пониженной чувствительностью барорефлекса. Поскольку мутация в данном регионе приводит к понижению сродства к факторам транскрипции, предполагалось, что она существенно изменяет экспрессию гена. Однако в более крупном исследовании, проведенном в Германии на 2007 больных, не было выявлено связи структурной организации данного гена ни с АГ, ни с уровнем альдостерона плазмы, ни с поражением органов-мишеней [106].
   В последнее время все большее внимание уделяется другим генам и их роли в развитии ГЛЖ. Среди них следует упомянуть недавние работы о роли полиморфизма генов NO-синтазы, эндотелина, альдостерон-синтазы, АТ
2-рецепторов, некоторых ферментов, участвующих в обмене жирных кислот и глюкозы, кальцинеурина (табл. 2).   

Гаптоглобин
   
У больных ГБ наличие соль-чувствительности связывается рядом исследователей с уровнем гаптоглобина и полиморфизмом его гена. Носители двух аллелей гаптоглобина 2 в сравнении с гомозиготами по гаптоглобину 1 характризуются более стойкой АГ с необходимостью более комплесной антигипертензивной терапии, атеросклеротическим поражением сонных и коронарных артерий [28]. Возможным объяснением такого влияния является связь между генотипом гаптоглобина и натрий-литиевым транспортом у больных ГБ [123]. После 1995 г. публикаций, посвященных связи структурной организации гена гаптоглобина и осложнений ГБ, в литературе не встречается
. По-видимому, интерес к этому генетическому маркеру сердечно-сосудиcтой патологии уменьшился.   

b2-Aдренорецептор
   
Относительно недавно стала изучаться возможная связь структурной организации гена b2-адренорецептора и АГ, которая может быть обусловлена нарушенной b2-зависимой вазодилатацией [121]. При этом в одной из работ [13] было выявлено, что ряд полиморфизмов данного гена (Arg16/Glu, Gln27/Glu, Thr164/Ile и -47C/T), сцепленных между собой у близнецов и их родителей, связаны не только с уровнем АД, но и с размерами сердца.   

G-протеин
   
G-белок представляет собой гетеротример, состоящий из трех субъединиц: a, b, и g. Все основные стимуляторы клеточной гипертрофии (АII, эндотелин и др.) передают сигнал внутрь клетки через G-белок-связанные рецепторы. Это явилось теоретическим обоснованием гипотезы о роли структурной организации G-белка в особенностях гипертрофического ответа.
   Замена С/Т в 825-м локусе GNB3-гена, который кодирует b3-субъединицу G-белка, сопровождается нарушением репликации 9-го экзона, что ведет к потере 41-й аминокислоты. Т-аллель по 825-й позиции в клеточных линиях больных ГБ ассоциирован с увеличением активности G-белка и повышением пролиферативной активности [111]. Данные о связи полиморфизма GNB3-гена и АГ сегодня остаются противоречивыми [8, 42, 58, 104] и имеется лишь одно опубликованное исследование, оценивающее поражение органов-мишеней, в частности ГЛЖ [92]. Теоретическим обоснованием возможной связи мутации гена G-белка и ГЛЖ является связанное с ней увеличение активности Na-H-обменника, которое ассоциировано с ГЛЖ [25, 110]. В работе Poch у 86 пациентов ГБ Т-аллель GNB3-гена был ассоциирован с ГЛЖ, носители ТТ- и СТ-генотипа имели большую массу миокарда, чем имеющие генотип СС, а частота встречаемости Т-аллеля в группе с
ГЛЖ была в 2 раза больше, чем в группе с нормальной массой миокарда [92]. Связь ГЛЖ с генотипом данного гена была независима от уровня АД, индекса массы тела и возраста. На сегодняшний день это пока единственное исследование, посвященное данному вопросу, и его результаты, безусловно, являются предварительными, особенно с учетом небольших размеров выборки.   

Эндотелин
   
Эндотелин-1 является стимулятором гипертрофии миокарда и сосудистой стенки и принимает участие в реализации гипертрофического ответа на гемодинамические стимулы [107]. Влияние структурного полиморфизма гена эндотелина на ГЛЖ у больных ГБ пока не изучалось, в то же время имеются указания на более выраженную ГЛЖ у больных ГКМП, носителей AA- и AG-генотипа в сравнении с GG [12].   

NO-синтаза
   
Поскольку оксид азота играет решающую роль в эндотелий-зависимой вазодилатации, и при многих состояниях, в том числе при эссенциальной гипертензии, обнаруживаются признаки дисфункции эндотелия с нарушением его выработки, то интерес исследователей привлекла структурная организация гена NO-синтазы. Мутация в данном гене теоретически могла бы быть одной из детерминант АГ и ее осложнений. В гене NO-синтазы (eNOS ген), локализующемся в 7-й хромосоме, выявлено несколько структурных полиморфизмов (Glu298Asp в 7-м экзоне, варьирующее число повторов последовательностей в 4-м экзоне – eNOS4b/4a полиморфизм, полиморфизм в 18 и 23-м интронах и др.), ряд из которых, по некоторым данным, ассоциирован с АГ (Glu298Asp в 7-м экзоне, eNOS4b/4a полиморфизм) [75, 78]. Напротив, другие исследователи подобной связи не обнаруживают [47, 118, 119].
   В последние годы появились первые работы о связи полиморфизмов генов eNOS с поражением органов-мишеней [1], однако попытка связать структурную организацию данного гена с наличием ремоделирования стенки крупных сосудов при ГБ не привела к успеху [65]. Связь структурной организации гена NO-синтазы как с АГ, так и с ремоделированием сердца и сосудов подлежит дальнейшему изучению.
   Таким образом, проведенные сегодня в мире исследования в отношении выяснения молекулярно-генетических основ ремоделирования сердца и сосудов при АГ скорее поставили множество вопросов, нежели позволили сформулировать более или менее определенную концепцию. Большинство специалистов склоняется к тому, что существенная вариабельность распространенности различных генотипов, полигенность наследования и значительное влияние на изучаемые фенотипические проявления других факторов ставят под сомнения выводы, полученные на небольших выборках. Это делает необходимым проводить крупные, по возможности многоцентровые исследования, в том числе в малоизученных популяциях, в целях получения достоверной информации. Подобная задача может быть решена путем объединения усилий в данном отношении специалистов различных центров и углубленной работой над дизайном исследований, позволяющей обследовать разнородные выборки. Существенный вклад в понимание молекулярно-генетических основ ремоделирования сердечно-сосудистой системы может быть также внесен экспериментальными исследованиями, позволяющими получить линии мышей, несущих несколько функциональных копий аллелей определенных генов, что позволяет определить "дозозависимый эффект" наличия конкретного гена [112].   

Литература
1. Степанов В.А., Пузырев К.В., Спиридонова М.Г. и др. Полиморфизм ангиотензинпревращающего фермента и NO-синтазы у лиц с артериальной гипертензией, гипертрофией левого желудочка и гипертрофической кардиомиопатей. Генетика 1998; 34 (11): 1578–81.
2. Моисеев В.С., Демуров Л.М., Кобалава Ж.Д. и др. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента у больных с гипертензией, гипертрофией левого желудочка и развитие инфаркта миокарда в молодом возрасте. Тер. архив, 1997; 69 (9): 18–23.
3. Adams TD, Yanivitz FG, Fisher AG. et al. Heritability of cardiac size: echocardiog
raphic and electrocardiographic study of monozogotic and dizigotic twins. Circulation 1985; 71: 39–44.
4. Allermann Y, Aeschbacher B, Zwysing P. et al. Left ventricular structure and determinants in normotensive offspring of essential hypertensive patients. J Hypertens 1992; 10: 1257–64.
5. Amant C, Hamon M, Banters C. et al. The angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism is associated with coronary vasoconstriction. J Am Coll Cardiol 1997; 29: 486–90.
6. Arnett DK, Strongatz DS, Ephross SA. et al. Prevalence of cardiovascular diseases risk actors in blacks and whites: the Minnesota Heart Survey. Am J Paublic Health 1988; 78: 1546–9.
7. Beaglehole R, Tyoler HA, Cassel JC. An epidemiological study of left ventricular hypertrophy in the biracial population of Evans County, Georgia. J Chronic Dis 1975; 28: 549–59.
8. Biege J, Hohenbleicher H, Distler A. G-protein subunit b3 C825T variant and ambulatory blood pressure in essential hypertension. Hypertension 1999; 33: 1049–51.
9. Bielen E, Fagard R, Amery A. Inheritance of heart structure and physical exercise capacity: a study of left ventricular structure and exercise capacity in 7-year-old twins. Eur Heart Journal 1990; 11: 7–16.
10. Bodurtha JN, Mosteller M, Hewitt JK et al. Genetic analysis of anthropometric measures in 11-year old twins: the Medical College of Virginia Twin Study. Pediatric Research 1990; 28: 1–4
11. Bouchard C, Lesege R, Lortie G. et al, Aerobic performance in brothers, dizigotic and monozigotic twins. Med Sci Sperts Exers 1986; 18: 639–46.
12. Brugada R, Kelsey W, Lechin M, Zhao G, Yu QT, Zoghbi W. et al. Role of candidate modifier genes on the phenotypic expression of hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Investig Ned. 1997; 45: 542–51.
13. Busiahn A, Li GH, Faulhaber HD. et al. Beta-2-adrenegic receptor gene variations, blood pressure and heart size in normal twins. Hypertension 2000; 35: 555–60.
14. Cambien F, Alhenc-Gelas F, Herbeth B. et al. Familial resemblance of plasma angiotensin-converting enzyme level: the Nancy study. Am J Hum Genet. 1998; 43: 774–80.
15. Cannella G, Paoletti E, Barocci S. et al. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and reversibility of uremic left ventricular hypertrophy following long-term antihypertensive therapy. Kidney Int 1988; 54: 618–26.
16. Carrol D, Hewitt JK, Last KA, Turner JP, Sims. A twin study of cardiac reactivity and its relationship to parental blood pressure. Physiol Behav. 1985; 34: 103–6.
17. Castellano M, Muiesan ML, Rizzoni D. et al. Angiotensin-converting enzyme I/D polymorphism and arterial wall thickness in a general population. Circulation 1995; 91: 2721–4.
18. Celentano A, Mancicni FP, Crivaro M, Palmeri V, Ferrara LA, De Stefano V. et al. Cardiovascular risk factors, angiotensin-converting enzyme gene I/D polymorphism, and left ventricular mass. Am.J.Cardiol, 1999; 83 (8): 1196–2000.
19. Chaturvedi N, Athanassopoulos G, McKeigue et al. Echocardiographic measures of left ventricular structure and their relation with rest ambulatory blood pressure in blacks and whites in the United Kingdom. J Am Coll Cardiol 1994; 24: 1499–505.
20. Cittiletra AF, Benjamin M, Culpepper WS, Oparil S. Myocardial hypertrophy and ventricular performance in the absence of hypertension in spontaneously hypertensive rats. J Moll Cell Cardiol 1978; 10: 689–93.
21. Clarkson PB, Prasad N, MacLeod C. et al. Influence of the angiotensin converting enzyme I/D gene polymorphism on left ventricular diastolic filling in patients with essential hypertension. J Hypertens. 1997; 15: 995–1000.
22. Cohen-Haguenauer O, Soubrier F, N’Guyene VC. et al. Regional mapping of the human renin gene to 1q32 by in situ hybridization. Ann Genetics 1983; 32: 16–20.
23. Cornow K, Pascoe L, White PC. Genetic analysis of the human type 1 angiotensin II receptor. Mol.Endocronol 1992; 6: 1113–8.
24. Danser AH, Schalekamp MA, Bax WA, van den Brink AM, Saxena PR, Riegger GA, Schunkert H. Angiotensin-converting enzyme in the human heart. Effect of the deletion/insertion polymorphism. Circulation 1995; 92: 1387–8.
25. De la Siearra A, Coca A, Pare JC. Erythrocyte ion fluxes in essential hypertensive patients with left ventricular hypertrophy. Circulation 1993; 88: 1628–33.
26. De Leonardis V, De Scalzi M, Falchetti A. et al. Echocardiographic evaluation of children with and without family history of essential hypertension. Am J Hypertens 1988; 1: 305–8.
27. De Simone G, Devereux RB, Poman MJ. et al. Echocardiographic left ventricular mass and electrolite intake predict arterial hypertension. Ann Intern Med 1991; 114: 202–9.
28. Delanghe JR, Duprez DA, De Buyzere ML. et al. Refractory hypertension is associated with the haptoglobin 2-2 phenotype. J Cardiovasc Risk. 1995; 2: 131–6.
29. Dellgren G, Eriksson MJ, Blange I. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism influences degree of left ventricular hypertrophy and its regression in patients undergoing operation for aortic stenosis. Am J Cardiol 1999; 84: 909–13.
30. Devereux RB, de Simone G, Koren MJ. et al. Left ventricular mass as a predictor of development of hypertension. Am J Hypertens 1991; 4: 603S–607S.
31. Duprez DA, Bauwens FR, Byyzere ML. et al. Influence of arterial blood pressure and aldosterone on left ventricular hypertrophy in moderate essential hypertension. Am J Cardiol. 1993; 71: 17A–20A.
32. Eccleston-Joyner CA, Gray SD. Arterial hypertrophy in the fatal and neonatal spontaneously hypertensive rats. Hypertension 1988; 12: 513–8.
33. Fagard R, Van Den Broeke C, Bielen E, Amery A. Maximum oxygen uptake and cardiac size and function in twins. Am J Cardiol 1987; 60:1661–5.
34. Fatini C, Abbate R, Pepe G. et al. Searching for a better assessment of the individual coronary risk profile. Eur Heart J 2000; 21: 633–8.
35. Fernbndez Llama P, Poch E, Oriola J, Botey A, Rivera F, Revert L. Angiotensinogen gene M235T and T174M polymorphisms in essential hypertension: relation with target organ damage. Am J Hypertens 1998; 11: 4 Pt 1, 439–44.
36. Friend LR, Morris BJ, Gaffney PT. et al. Examination of the role of nitric oxide synthase and renal kallikrein as candidate genes for essential hypertension. Clin Exp Pharmacol Physiol 1996; 23: 564–6.
37. Galderisi M, Celentano A, Tammaro P. et al. Ambulatory blood pressure monitoring in offspring of hypertensive patients. Relation to left ventricular structure and function. Am J Hypertension 1993; 6: 114–20.
38. Gharavi AG, Lipkovitz MS, Diamond JA, Jhang JS, Phyllips RA. Deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene is independently associated with left ventricular mass and geometric remodeling in systemic hypertension. Am J Cardiol 1996; 77: 1315–9.
39. Giallard-Sanchez I, Matteri MG, Clauser E. Corvol P. Assignment by in situ hybridization of angiotensinogen to chromosome band 1q32:the same region as human renin gene. Hum Genet 1990; 84: 341–3.
40. Gomez-Angelats E, Enjuto M, Oriola J, Rare A, Francino A., Poch A. Lack of association between ACE gene polymorphism and left ventricular hypertrophy in essential hypertension. J Hypertens .....; 17 (Suppl. 3): P238.
41. Hamon M, Amant C, Bauters C, Richard F, Helbecque N, McFadden E. et al. Association of angiotensin converting enzyme and angiotensin II type 1 receptor genotypes with left ventricular function and mass in patients with angiographically normal coronary arteries. Heart 1997; 77 (6): 502–5.
42. Hegele RA, Harris SB, Hanley AJG. et al. G-protein subunit gene ?3 variant and blood pressure variation in Candian Oji-Cree. Hypertension. 1998; 32: 688–92.
43. Hendley ED, Holets VR, McKeon TW, McCarty R. Two new Wistar-Kioto rat strains in which hypertension and hyperactivity are expressed separately. Clin Exp Hypertens 1991; 13: 939–45.
44. Henrion P, Amant C, Benessiano J. et al. The angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism is associated with increased vascular reactivity in the human mammary artery in vitro. J Vasc Res 1998; 35: 356–62.
45. Hitoshi A, Kogawa K. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism and geometric patterns of hypertensive left ventricular hypertrophy. Japanese Heart J 1999; 40: 589–93.
46. Hosoi M, Nishimara Y, Kogawa K. et al. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism is associated with carotid arterial wall thickness in noninsulindependent diabetes mellitus. Circulation 1996; 94: 704–7.
47. Hunt SC, Williams CS, Sharma AM et al. Lack of linkage between the endothelial nitric oxide synthase gene and hypertension. J Hum Hypertens 1996; 10: 27–30.
48. Ishanov A, Okamoto H, Watanabe M, Yoneya K, Nakagawa I, Kumamoto H. et al. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in patients with cardiac hypertrophy. Jpn Heart J, 1998 Jan, 39: 1, 87–96.
49. Ishanov A, Okamoto H, Yoneya K. et al Angiotensinogen gene polymorphism in Japanese patients with hypertrophic cardiomyopathy Am Heart J 1997; 133: 184–9.
50. Ishigami T, Umwmura S, Iwamoto T. Molecular variant of angiotensinogen gene is associated with coronary atherosclerosis. Circulation 1995; 91: 951–4.
51. Iwai N, Ohmichi N, Nakamura Y, Kinoshita M. DD genotype of the angiotensin-converting enzyme gene is a risk factor for left ventricular hypertrophy. Circulation 1994; 90 (6): 2622–8.
52. Jeng JR. Left ventricular mass, carotid wall thickness and angiotensinogen gene polymorphism in patients with hypertension. Am J hypertension 1999; 12: 443–50.
53. Jeunemaitre X. Genetic polymorphisms in the renin-angiotensin system. Therapie 1998 May; 53 (3): 271–7.
54. Jeunemaitre X, Soubrier F, Kotelevtcev YV. et al. Molecular basis of human hypertension: role of angiotensinogen. Cell 1992; 71: 169–80.
55. Jeunemaitre X, Charru A, Chatellier G. et al. M325T variant of the human angiotensinogen gene in unselected hypertensive patients. J Hypertens 1993; 11: S80–81.
56. Karam R, Lever HM, Healy BP. Hypertensive hypertrophic cardiomyopathy or hypertrophic cardiomyopathy with hypertension? A study of 78 patients. J Am.Coll Cardiol 1989; 13: 580–4.
57. Karjalainen J, Kujala UM, Stolf A. et al. Genetic predisposition of renin angiotensin system and left ventricular hypertrophy in endurance athletes. Abst. From ACC 1999, New Orleans, 1195–74.
58. Kato N, Sugiyama T, Morita H. G-protein subunit ?3 variant and essential hypertension in Japanese. Hypertension 1998; 32: 935–8.
59. Kauma H, Ikdheimo M, Savolainen MJ, Kiema TR, Rantala AO, Lilja M. et al. Variants of renin-angiotensin system genes and echocardiographic left ventricular mass. Eur Heart J, 1998; 19 (7): 1109–17.
60. Kimura M, Yokota M, Fujimura T, Kato S, Hirayama H, Tsunekawa A. et al. Association of a deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene with left-ventricular hypertrophy in Japanese women with essential hypertension; multicenter study of 1,919 subjects. Cardiology, 1997 Jul, 88 (4): 309–14.
61. Kohno M, Yokokawa K, Minami M. et al. Association between angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and regression of left ventricular hypertrophy in patients treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors. Am J Med 1999; 106: 544–9.
62. Kupari M, Hautanen A, Lankinen L. Associations between human aldosterone synthase (CYP11B2) gene polymorphism and left ventricular size, mass and function. Circulation 1998; 97: 569–75.
63. Kupari M, Perola M, Koskinen P, et al. Left ventricular size, mass, and function in relation to angiotensin-converting enzyme gene polymorphism in humans. Am J Physiol 1994; 267: H1107–1111.
64. Kusnetsova T, Staessen JA, Wang J, Malyutina R, Vlietinck R, Fagard R. D/I polymorphism of the ACE cene and left ventricular hypertrophy. J Hypertens 1999; (Suppl. 3): 250.
65. Lacolley P, Gauiter S, Poirer O. et al. Nitric oxide synthase gene polymorphism, blood pressure and aortic stiffness in norm
otensive and hypertensive subjects. J Hypertens 1998; 16: 31–5.
66. Lechin M, Quicones MA, Omran A, Hill R, Yu QT, Rakovski H. et al. Angiotensin-I-converting enzyme genotypes and left ventricular hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy. С
irculation 1995; 92: 1808–12.
67. Lee RMKW. Vascular changes at the prehypertensive phase in the mesenteric arteries from spontaneously hypertensive rats. Blood vessels 1985; 22: 105–26.
68. Lee YA, Lindpaintner K. Role of the cardiac renin-angiotensin system in hypertensive cardiac hypertrophy. Eur Heart J 1993; 14 (Suppl. J): 42–8.
69. Levy D, Savage DD, Garrison RJ, Anderson KM, Kannel WB, Castelli WP. Echocardiographic criteria for the left ventricular hypertrophy: the Framingham Heart Study. Am J Cardiol 1987; 59: 956–60.
70. Lindpaintner K, Lee M, Larson MG, Rao VS, Pfeffer MA, Ordovas JM. et al. Absence of association or genetic linkage between the angiotensin-converting-enzyme gene and left ventricular mass N Engl J Med 1996; 334 (16): 1023–8.
71. Mahoney LT, Schieken RM, Clarke WR. et al. Left ventricular mass and exercise responses predict future blood pressure. The Muscatine Study. Hypertension 1988; 12: 206–13.
72. Maisch B. Ventricular remodelling. Cardiology 1996; 87 (Suppl. 1): 2–10.
73. Malik FS, Lavie CJ, Mehra MR. Renin-angiotensin system: Genes to bedside. Am Heart J 1997; 134: 514–26.
74. Mastana S, Nunn J. Angiotensin-converting enzyme deletion polymorphism is associated with hypertension in a Scin population. Hum Hered 1997; 47: 250–3.
75. Miyamoto Y, Saito Y, Kajiyama N. Endothelial nitric oxide synthase gene is positively associated with essential hypertension. Hypertension 1998; 32: 3–8.
76. Mo R, Nordrehaug JE, Omvlik P et al., Prehypertensive changes in cardiac structure and function in offsprings of hypertensive families. Blood pressure 1995; 4: 16–22.
77. Montgomery HE, Clarkson P, Dollery CM, Prasad K, Losi MA, Hemingway H. et al. Association of angiotensin-converting enzyme gene I/D polymorphism with change in left ventricular mass in response to physical training. Circulation, 1997; 96 (3): 741–7.
78. Nakayama T, Soma M, Takahashi Y. et al. Association analysis of CA repeat polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene with essential hypertension in Japanese. Clin Genet 1997; 51: 26–30.
79. Navarro-Lopez F, Coca A, Pare JC. et al. Left ventricular hypertrophy in asymptomatic essential hypertension: its relationship with aldosterone and the increase of sodium-proton exchanger activity. Eur Heart J 1993; 14 (Suppl. J): 38–41.
80. Nunez DJR, Clifford CP, Al-Mahdawi S, Dutka D. Hypertensive cardiac hypertrophy – is genetic variance the missing link? British Journal of clinical pharmacology 1996; 42: 99–106.
81. Olutade BO, Gbadelo TD, Porter VD. Racial differences in ambulatory blood pressure and echocardiographic left ventricular geometry. Am J Med Sci 1998; 315: 101–9.
82. Osono E, Kurihara S, Hayama N, Sakurai Y, Ohwada K, Onoda N. et al. Insertion/deletion polymorphism in intron 16 of the ACE gene and left ventricular hypertrophy in patients with end-stage renal disease.Am J Kidney Dis, 1998 Nov, 32 (5): 725–30.
83. Osterop AP, Kofflard MJ, Sandkuiji LA, Cate FJ, Krams R, Schalekamp MA, Danser AH. AT1 receptor gene A/C polymorphism contributes to cardiac hypertrophy in subjects with hypertrophic cardiomyopathy. Hypertension 1998; 32: 825–30.
84. Pang SC, Long C, Poiner M. et al. Cardiac and renal hyperplasia in newborn genetically hypertensive rats. J Hypertens Suppl 1986; 4S119–S122.
85. Paul P, Pinto YM, Voors AA. et al. Angiotensin II type 1 receptor A1166C gene polymorphism is associated with an increased response to angiotensin II in human arteries. Hypertension 2000; 35: 717–21.
86. Persky V, Pan WH, Stamler J. et al. Time trends in the US racial differences in hypertension. Am J Epidemiol 1986; 124: 724–37.
87. Perticone F, Raffaele M, Carmela C, Ceravolo R, Iacopino S, Challo M. et al. Hypertensive left ventricular remodeling and ACE-gene polymorphism. Cardiovascular research 1999; 43: 192–9.
88. Perticone F, Ceravolo R, Cosco C, Trapasso M, Zingone A, Malatesta P. et al. Deletion polymorphism of angiotensin-converting enzyme gene and left ventricular hypertrophy in Southern Italian patients. J Am Coll Cardiol 1997 Feb; 29 (2): 365–9.
89. Pfohl M, Koch S, Prescod S. et al. Angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism, coronary artery disease and myocardial infarction. Eur H J 1999; 1318–25.
90. Pontremoli R, Sofia A, Tirotta A, Ravera M, Nicolella C, Viazzi F. et al. The deletion polymorphism of the angiotensin-I-converting enzyme gene is associated with target organ damage in essential hypertension. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 2550–8.
91. Pontremoli R, Ravera M, Viazzi. et al. Genetic polymorphism of the renin-angiotensin system and organ damage in essential hypertension. Kidney Int 2000; 57: 561–9.
92. Poch E, Gonzales D, Gomez-Angelats E. et al. G-protein b3-subunit Variant and left ventricular hypertrophy in essential hypertension. Hypertension 2000; 35: 214–8.
93. Post WS, Larson MG, Myers RH. Heritability of left ventricular mass: the Framingham Heart Study. Hypertension 1997; 30: 1025–8.
94. Prasad N, Okane RP, Johnstone HA, Wheeldon NM, McMahon AD, Webb DJ, MacDonald TM. The relationship between blood pressure and left ventricular mass in essential hypertension is observed only in the presence of the angiotensin-converting enzyme deletion allele. QLM 1994; 87: 659–62.
95. Radice M, Alli C, Avanzini F. et al. Left ventricular structure and function in normotensive adolescents with a genetic predisposition to hypertension. Am Heart J 1986; 111: 115–20.
96. Radice M, Alli C, Avanzini F. et al. Index of left ventricular hypertrophy in adolescents predispose to the development of arterial hypertension. G Ital Cardiol 1985; 15: 370–74.
97. Raynolds MV; Perryman MB. The role of genetic variants in angiotensin I converting enzyme, angiotensinogen and the angiotensin II type-1 receptor in the pathophysiology of heart muscle disease. Eur Heart J 1995 Nov; 16 (Suppl. K): 23–30.
98. Rigat B, Hybert C, Alhenc-Gelas F. et al. An insertion/deletion polymorphism of angiotensin I converting enzyme accounting for half of the variance of the serum enzyme levels. J Clin Invest 1990; 86: 1343–6.
99. Rizzoni D, Porteri E, Castellano M. et al. Vascular hypertrophy and remodelling in secondary hypertension. Hypertension 1996; 28: 785–90.
100. Schirmer H, Lunde P, Rasmussen K. Prevalence of left ventricular hypertrophy in general population. The Tomso Sudy. Eur Heart J 1999; 20: 429–38.
101. Schunkert H, Hense HW, Danser J. Association between circulating components of the renin angiotensin aldosterone system and left ventricular mass. Br Heart J 1997; 77: 24–31.
102. Schunkert H, Hense HW, Holmer SR, Stender M, Pers S, Keil U. et al. Association between a deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene and left ventricular hypertrophy. N Eng J Med 1994; 330: 1634–8.
103. Schunkert H. DD Polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene and cardiovascular disease. J Mol Med 1997 Nov; 75 (11–12): 867–75.
104. Schunkert H. Hense HW, Doring A. Association between a polymorphism of the G protein b3 subunit gene and lower renin and elevated diastolic blood pressure levels. Hypertension 1998; 32: 510–13.
105. Schunkert H, Bryckel U, Hengstenberg C. at al. Familial predisposition of left ventricular hypertrophy J Am Coll Cardiol 1999; 33: 1685–91.
106. Schunkert H, Hengstenberg C, Holmer SR. et al. Lack of association between polymorphism of the aldosterone synthase gene and left ventricular structure. Circulation 1999; 99: 2225–60.
107. Schunkert H, Orzechowski HD, Backer W. et al. The cardiac endothelin system in established pressure overload left ventricular hypertrophy. J Mol Med 1999; 77: 623–30.
108. Schmieder RE, Erdmann J, Hilgers K, Delles C, Jacobi J, Fleck EV. Regitz-Zagrosek functional relevance of the human angiotensin II type 1 and type 2 receptor genes on left ventricular (lv) structure. Journal of Hypertension 1999; 17 (Suppl. 3): S81.
109. Shen D, Ha D, Bai C. Relationship between genotype of angiotensin converting enzyme gene and left ventricular hypertrophy in Chinese hypertensives. Chuan Hsueh Tsa Chih, 1998 Dec 10; 15 (6): 364–6.
110. Siffert W, Dusing R. Sodium-proton exchange and primary hypertension: an update. Hypertension 1995; 26:649-655.
111. Siffert W, Rosskopf D, Siffert G. et al. Association of the human G-protein b3 subunit variant with hypertension. Nat Genetics 1998; 18: 45–8.
112. Smithies RA, Kim HS. Targeting gene duplication and disruption for analyzing quantitative genetic traits in mice. Proc Natl Acad Sci, USA 1994; 91: 3612–5.
113. Sortie PD, Garcia Palmieri MR, Costas PJ. Left ventricular hypertrophy among dark- and light-skinned Puerto Rican men: the Puert Ricj Heart Health Program. Am Heart J 1988; 116: 777–83.
114. Staessen JA, Ginocchio G, Wang JG, Saavedra AP, Soubrier F, Vlietinck R, Fagard R. Genetic variability in the renin-angiotensin system: prevalence of alleles and genotypes. J Cardiovasc Risk 1997; 4 (5–6): 401–22.
115. Staessen JA, Wang JG, Ginocchio G, Petrov V, Saavedra AP, Soub
rier F, Vlietinck R, Fagard R. The deletion/insertion polymorphism of the angiotensin сonverting enzyme gene and cardiovascular-renal risk. J Hypertens 1997; 15 (12 Pt 2): 1579–92.
116. Swierblewska E, Chrostowska M, Dudziak M, Jagoda J, Winnicki M, Narki
ewicz K. et al. Polymorphism of the ACE gene and left ventricular morphology and function in patients with borderline, mild and moderate hypertension. Pol Arch Med Wewn 1998; 99 (3): 203–10.
117. Sugimoto K, Fujimura A. Role of bradikinin in the reduction of left ventricular hypertrophy induced by angiotensin-converting enzyme inhibitors in spontaneously hypertensive rats. Jpn J Pharmacol 1998; 76: 431–4.
118. Takahashi N, Nakayama T, Soma M. et al. Association analysis of TG repeat polymorphism of the neuronal nitric oxide synthase gene with essntial hypertension. Clin Genetisc 1997; 52: 83–5.
119. Takami S, Wong ZY, Stebbing M. Linkage analysis of endothelial nitric oxide synthase gene with human blood pressure. J Hypertens. 1999; 17: 1431–6.
120. Tanase H, Yamori Y, Hansen CT, Lovenberg W. Heart size in inbred strains of rats. Part 1. Genetic determinants of the development of cardiovascular enlargement in rats 1982, Hypertension .....; 4: 864–72.
121. Timmermann B, Rune M, Luft FC et al, Beta2-adrenoreceptor genetic variation is associated with genetic predisposition to essential hypertension: the Bergen Blood Pressure Study. Kidney Int 1998; 53: 1455–60.
122. Topol EJ, Traill TA, Fortuin NJ. Hypertensive hypertrophic cardiomyopathy in the elderly. N Eng J Med 1985; 312: 277–83.
123. Tornoy KG, Delanghe JP, Duprez DA. et al. Genetic polymorphisms and erythrocyte sodium-lithium countertransport in essential hypertension. Clin Chim Acta 1996; 255: 39–55.
124. Unger T. The angiotensin type 2 receptor: variations on an enigmatic theme. J Hypertens, 1999; 17: 1775–86.
125. Van Geel PP, Pinto YM, Voors AA. et al. Angiotensin II type 1 receptor A1166C gene polymorphism is associated with an increased response to angiotensin II in human arteries. Hypertension 2000; 35: 717–21.
126. Verhaaren HA, Schieken RM, Mosteller M, Hewtt JK, Eaves LJ, Nance WE. Bivariate genetic analysis of left ventricular mass and weight in pubertal twins (the Medical College of Virginia Twin Study). Am J Cardiol 1991; 68: 661–8.
127. Walker WG, Whelton PK, Saito H. et al. Relation between blood pressure and renin, renin substrate, angiotensin II, aldosterone and urinari sodium and potassium in 574 ambulatory subjects. Hypertension 1979; 1: 287–91.
128. Weber KT, Brilla CG. Pathological hypertrophy and cardiac interstitium: fibrosis and renin angiotensin aldosterone system Circulation 1991; 83: 1849–65.
129. West MJ, Summers KM, Wong KK, Burstow DJ. Renin-angiotensin system gene polymorphisms and left ventricular hypertrophy. The case against an association. Adv Exp Med Biol 1997; 432: 117–22.
130. White PC, Hautanen A, Kupari M. Aldosteron synthase (CYP11B2) polymorphism and cardiovascular function. Endocr Res 1998; 24: 797–804.
131. Wong KK, Summers KM, Burstow DJ, West MJ. Genetic variants of proteins from the renin angiotensin system are associated with pressure load cardiac hypertrophy. Clin Exp Pharmacol Physiol 1996; 23: 587–90.
132. Wuyts B, Delanghe J, De Buyzere M. Angiotensin I-converting enzyme insertion/deletion polymorphism: clinical implications. Acta Clin Belg 1997; 52 (6): 338–49.
133. Yildis A, Akkaya V, Hatemi AC. et al. No association between angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and left ventricular hypertrophy in hemodialisis patients. Nephron 2000; 84: 130–5.



В начало
/media/gyper/02_03/107.shtml :: Sunday, 25-Aug-2002 18:47:01 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster