Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ  
Том 4/N 3/2002 РЕДАКЦИОННАЯ СТАТЬЯ

Блокирование ренин-ангиотензиновой системы при артериальной гипертензии: фармакогенетический подход


Е.В.Шляхто, А.О.Конради

НИИ кардиологии Минздрава РФ, Санкт-Петербург

Blocking of the renin-angiotensin system in essential hypertension: pharmacogenetic approach
E.V. Shlyakhto, A.O. Conrady
Research Institute of Cardiology, Ministry of Health of the Russian Federation, St. Petersburg
В настоящем издании приведены две оригинальные работы [1,2], посвященные чрезвычайно актуальной и новой научной проблеме – фармакогенетике артериальной гипертензии (АГ). Фармакогенетика как наука призвана решить три основные задачи – поиск оптимального препарата для конкретного пациента, определение необходимой и достаточной его дозы и оптимизация побочных эффектов путем анализа индивидуального набора генов, участвующих как в реализации механизма действия лекарств, так и в их метаболизме [3]. Безусловно, сегодня развитие данной науки еще не достигло того уровня, который позволяет действительно дать ответ на эти вопросы, но уже можно сказать о том, что индивидуальные особенности действия лекарственных средств, а также некоторые побочные эффекты могут быть объяснены с позиций молекулярной генетики, т.е. генотипом белков, влияющих на фармакодинамику ряда лекарственных препаратов.
   В отношении лечения АГ фармакогенетика со временем, возможно, найдет объяснение столь существенной индивидуальности антигипертензивного эффекта препаратов. Использование подходов кандидатных генов и сканирования всего генома сформирует способ прогнозирования индивидуальных реакций артериального давления (АД) на прием препаратов и тем самым даст возможность глубже понять молекулярную природу самой АГ [4]. Кроме того, не только прямые эффекты препаратов на уровень АД могут быть "предсказаны" путем фармакогенетического анализа, но и их действие на осложнения, в частности ремоделирование сердечно-сосудистой системы.
   Неудивительно, что ренин-ангиотензиновая система (РАС) стала одним из первых объектов изучения фармакогенетики АГ. Структурные полиморфизмы генов составляющих этой системы изучены достаточно хорошо, так же как и их функциональные последствия. В то же время препараты, блокирующие эффекты РАС, занимают ведущее место в ряду антигипертензивных средств и наиболее широко изучаются
и внедряются в последнее десятилетие. Среди "кандидатных" генов, которые могут выступать в качестве регуляторов индивидуального ответа на прием ингибиторов ингиотензинпревращающего фермента (АПФ), а также антагонистов рецепторов к ангиотензину II (АТII), изучались и изучаются I/D-полиморфизм гена АПФ, ряд структурных полиморфизмов гена ангиотензиногена (АТГ), а также А1166С-полиморфизм гена рецептора 1-го типа к АТII (АТ1Р). Эти же полиморфные маркеры стали объектом изучения в контексте эффективности и ряда других препаратов, в частности b-блокаторов и антагонистов кальция, так как их эффекты отчасти также опосредованы РАС.
   Если говорить о попытках найти связь между аллелем D гена АПФ и антигипертензивным эффектом ингибиторов АПФ, то большинство исследователей в этом плане получили отрицательный результат как при коротких курсах терапии, так и при длительном применении [5–8]. Складывается впечатление, что генотип АПФ не имеет решающего значения в реализации блокады РАС на уровне АД, что подтверждается в целом и в опубликованных в настоящем номере работах [2]. Генотип АПФ не оказывал влияния и на антигипертензивный эффект селективных
b-блокаторов (атенолол), а также блокаторов кальциевых каналов (нифедипин) [5]. В то же время ряд других эффектов блокады РАС, по-видимому, может зависеть от полиморфизма данного гена, в частности такие эффекты, как воздействие на гипертрофию левого желудочка [7, 9, 10], диастолическую функцию левого желудочка, протеинурию. Скорее всего, это связано с тем, что влияние ингибиторов АПФ на плазменный уровень самого фермента действительно зависит от наличия у больного аллеля D [11]. При этом активация РАС имеет решающее значение в развитии гипертрофии и фиброза миокарда, что делает пациентов с более высоким уровнем АПФ более резистентными в плане их регресса.
   Чрезвычайно интересным направлением стало изучение роли данного полиморфизма в индивидуальной предрасположенности к развитию кашля как побочного эффекта терапии. У больных с АГ и при хронической сердечной недостаточности кашель ассоциирован с аллелем D гена АПФ [12, 13]. Данные подобных исследований представляют собой еще один пример уникальных возможностей фармакогенетики в плане прогнозирования лекарственных реакций.
   Поскольку ген АТГ сегодня является единственным из оставшихся реальных кандидатов на участие в формировании наследственной предрасположенности к гипертонической болезни (ГБ) среди генов РАС, то неудивительно, что его полиморфизм по 235-й позиции (аллель Т) оказался ассоциирован с более значительным снижением АД
при лечении ингибиторами АПФ 125 больных ГБ [6]. Однако эти результаты не были подтверждены другими исследователями ни в отношении ингибиторов АПФ, ни в отношении эффективности b-блокаторов и кальциевых антагонистов [5]. Безусловно, относительно небольшие выборки пациентов и ограниченный круг исследований не позволяют сегодня сделать окончательных выводов.
   Функциональная значимость полиморфизма гена АТ1Р не столь хорошо определена. Большинство исследователей склоняются к мнению об отсутствии какой-либо связи межу его А1166С-полиморфизмом и АГ, равно как и ответ на терапию ингибиторами АПФ не зависит от данного гена [6]. В то же время ряд данных свидетельствует о том, что наличие мутантного аллеля С сопряжено с различным ответом органов-мишеней, в частности сосудистой стенки, на терапию ингибиторами АПФ [14].
   В целом первые немногочисленные результаты имеющихся исследований по фармакогенетике говорят о том, что генетические особенности могут определять плеотропные эффекты антигипертензивных препаратов на различные параметры гемодинамики, структуры и функции сердечно-сосудистой системы, нефропротекцию и др. [15–18]. Это еще раз подтверждает возможности данной науки в осуществлении индивидуализированного подбора лечения путем создания “молекулярного профиля” болезни для каждого пациента. Такой подход со временем позволит заранее определить пациента, для которого тот или иной препарат будет эффективным, не будет иметь побочных или токсических эффектов и осуществит оптимальное действие на другие органы и системы. Кроме того, развитие данного направления неизменно приведет к совершенствованию и фармакологических подходов к лечению АГ путем создания более специфичных препаратов на основе значения молекулярных особенностей пациентов. Быстрое накопление данных молекулярной генетики сегодня создает базу для определенной революции в концепции лечения АГ и в создании антигипертензивных препаратов.   

Литература
1. Бойцов С.А., Турдиалиева С.А., Линчак Р.М., Карпенко М.А. Показатели гемодинамики, метаболического статуса и эффективность антагониста рецепторов 1-го типа ангиотензина II диована при монотерапии артериальной гипертензии I степени у женщин репродуктивного возраста. Артериальная гипертензия 2002; 8: 90–5
2. Конради А.О., Киселев И.О., Усачев Н.И. и др. Влияние
длительной терапии телмизартаном на структурно-функциональное состояние миокарда: связь с I/D-полиморфизмом гена ангиотензипревращающего фермента. Артериальная гипертензия 2002; 8: 96–9
3. Turner ST, Schwartz GL, Chapman AB. et al. Antihypertensive pharma
cogenetics: getting the right drug to the right patient. J Hypertension 2001; 19: 1–11.
4. Ferrari P. Pharmacogenomics: a new approach to individual therapy of hypertension. Curr Opinion Nephrol Hypertens 1998; 217–22.
5. Dudley C, Kaevney B, Casadei B. et al. Prediction of patient response to antihypertensive drugs using genetic polymorphism: investigation of the renin-angiotensin system genes. J Hypertens 1996; 14: 259–62.
6. Hingorani A, Jia H, Stevens P. et al. Renin-angiotensin system gene polymorphism influence blood pressure and the response to angiotensin converting enzyme inhibition. J Hypertens 1995; 13: 1602–9.
7. Sasaki M Oki T, Iuchi A. et al. Relationship between the angiotensin converting enzyme gene polymorphism and the effects of enalapril on left ventricular hypertrophy and impaired diastolic filling in essential hypertension : M-mode and pulsed Doppler echocardiographic studies. J Hypertens 1996; 14: 1403–8.
8. Moriyama T, Kitamura H, Ochi S. et al. Association of angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism with susceptibility to antiproteinuric effect of angiotensin I-converting enzyme inhibitors in patients with proteinuria. J Am Soc Nephrol 1995; 6: 1677–8.
9. Cannella G, Paoletti E, Barocci S. et al. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and reversibility of uremic left ventricular hypertrophy following long-term antihypertensive therapy. Kidney Int 1988; 54: 618–26.
10. Kohno M, Yokokawa K, Minami M. et al. Association between angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and regression of left ventricular hypertrophy in patients treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors. Am J Med 1999; 106: 544–9.
11. Rigat B, Hybert C, Alhenc-Gelas F. et al. An insertion/deletion polymorphism of angiotensin I converting enzyme accounting for half of the variance of the serum enzyme levels. J Clin Invest 1990; 86: 1343–6.
12. Furuya K, Yamaguchi E, Hirabayashi T. et al. Angiotensin-I-converting enzyme gene polymorphism and susceptibility to cought. Lancet 1994; 354.
13. Zee R, Rao V, Paster R. et al. Three candidate genes and angiotensin converting enzyme inhibitor-related cought. Hypertension 1998; 31: 925–8.
14. Benetos A, Cambien F, Gautier S. et al. Influence of the angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism on the effects of perindopril and nitrendipine on arterial stiffness in hypertensive individuals. Hypertension 1996; 28: 1081–4.
15. Todd G, Chadwick I, Higgins K. et al. Relation between changes in blood pressure and serum ACE activity after a single dose of enalapril and ACE genotype in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 1995; 39: 131–4.
16. Nakano Y, Oshima T, Watanabe M. et al. Angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism and acute response to captopril in essential hypertension. Am J Hypertens 1997; 10: 1064–8.
17. Haas M, Yilmaz N, Schmidt A. et al. Angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism determines the antiproteinuric and systemic hemodynamic effect of enalapril in patients with proteinuric renal disease. Kidney Blood Press Res 1998; 21: 66–9.
18. Van Essen G, Rensma P, Zeuw D. et al. Association between angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism and failure of renoprotective therapy.



В начало
/media/gyper/02_03/81.shtml :: Sunday, 25-Aug-2002 18:47:05 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster