Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ  
Том 4/N 3/2002 РЕДАКЦИОННАЯ СТАТЬЯ

Телмисартан – новый блокатор рецепторов ангиотензина II


Б.Б.Бондаренко, Ю.Б.Зима

НИИ кардиологии Минздрава РФ, Санкт-Петербург

Telmisartan: a novel angiotensin II receptor blocker
B.B. Bondarenko, Y.B. Zima
Research Institute of Cardiology, Ministry of Health of the Russian Federation, St. Petersburg

По мере детализации значимости ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и собственно ангиотензина II (АТ II) для формирования и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний (так называемых cardiovascular continuum) необходимость противодействия патологическим эффектам АТ II стала общепризнанной и рассматривается в числе определяющих в современной клинической кардиологии. Убедительно продемонстрирована перспективность применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) при лечении артериальной гипертензии (АГ), сердечной недостаточности (СН), диабетической нефропатии (микроангиопатии) для противодействия структурно-функциональным изменениям (ремоделированию) сердечно-сосудистой системы и почек при АГ, инфаркте миокарда, кардиомиопатиях, сахарном диабете, нефропатиях различной природы.
   Эффекты использования ИАПФ связываются с нарушением образования АТ II и вследствие этого взаимодействия его с рецепторами подтипа АТ1, стимуляция которых определяет вазоконстрикцию, активацию факторов роста, воздействующих на кардиомиоциты, сосудистую стенку, почечный мезангий, нейроны головного мозга, ферментативную активность клеток печени. В то же время многолетний опыт применения ИАПФ и углубленного изучения РААС привел к заключению о целесообразности поиска новых фармакологических подходов для блокирования эффектов АТ II. Основными аргументамии при этом были следующие:
   1. Образование АТ II из АТ I возможно и без участия АПФ (кининазы II) под влиянием таких факторов, как химаза, кафепсин G, почечная карбоксипептидаза, эндотелиальная пептидилдипептидаза, вклад которых в образование АТ II в отдельных органах и плазме неодинаков. Именно с этим связывается “ускользание” ряда больных со временем от воздействия ИАПФ, отсутствие подчас зависимости эффекта последних от применяемой дозы.
   2. АПФ – неспецифический фермент, т.е. ему несвойственна селективность эффекта. Наряду с участием в превращении АТ I в АТ II он влияет на биосинтез и катаболизм брадикинина, субстанции Р, тахикинина, простагландинов, приводя к повышению их уровней в плазме и активности [1]. С увеличением активности калликреин-кининовой системы при терапии ИАПФ связывается, в частности, развитие таких побочных явлений, как сухой кашель и ангионевротический отек.
   3. Ингибиторы АПФ, препятствуя образованию АТ II, нарушают стимуляцию не только рецепторов подтипа АТ1, но и АТ2, связь АТ II с которыми согласно экспериментальным данным сопровождается эффектами, противоположными тем, что наблюдаются при стимуляции АТ1, – вазодилатацией, уменьшением апоптоза, активацией регенерации тканей [2, 3]. Согласно P.Qohike и соавт. [4] ингибиция рецепторов АТ1 при одновременной стимуляции рецепторов подтипа АТ2 сопровождается "комплементарным эффектом" – увеличением степени вазодилатации и уменьшением степени развития в тканях изменений, обусловленных влияниями факторов роста.
   Все сказанное в конечном итоге привело к открытию блокаторов рецепторов АТ II. Первым из них был синтезированный в 1982 г. саралазин, пептидный антагонист, представляющий в настоящее время лишь исторический интерес. Дальнейшие работы в данном направлении определили создание целого ряда непептидных антагонистов рецепторов АТ II. Рост их числа в арсенале лекарственных средств за последние годы обусловлен стремлением к получению препарата, блокирующего действие АТ II независимо от механизмов его образования, с максимальным сродством (афинностью) и избирательностью (селективностью) действия в отношении рецепторов подтипа АТ1, обеспечивающего максимально выраженную (полную) их блокаду по сравнению с ИАПФ без сопутствующего увеличения активности брадикинина и других субстанций, в синтезе и метаболизме которых участвует АПФ, при возможной одновременной стимуляции рецепторов АТ2. Важными требованиями к новым препаратам были и увеличение их биодоступности, периода полужизни, обеспечивающих однократный прием в сутки, и стойкий фармакодинамический эффект между приемами.
   Телмисартан (Т) – патентованное название "Прайтор" ("Pritor") относится к числу последних непептидных антагонистов (блокаторов) рецепторов АТ II. Он обладает непосредственным эффектом, т.е. не является пролекарством, высокоселективен и конкурентен по отношению к рецепторам подтипа АТ1. Его метаболиты фармакологически неактивны. Он превосходит по липофильности кандесартан, ирбесартан, валсартан и активный метаболит лозартана. По сравнению с ними он медленнее диссоциирует с АТ1-рецепторами.
   Фармакодинамические характеристики Т, полученные in vitro и в экспериментах на животных, суммированные М.Sharpe и соавт. [5], свидетельствуют, что Т свойственен селективный и абсолютный блокирующий АТ1–рецепторы эффект, продемонстрированный на "мембранных препаратах" из легких, почек и мозгового слоя надпочечников крыс. По степени блокады АТ1-рецепторов легких и коркового слоя почек крыс Т почти в 8 раз превосходит лозартан. Кроме того, установлено, что Т противодействует констрикции колец аорты, индуцируемой введением в среду АТ II, в изолированной почке крыс увеличивает перфузионный ток, скорость мочеотделения и клубочковой фильтрации, не блокируемые применением индометацина, усиливает диуретический эффект фуросемида. Не обнаружено сродства Т к рецепторам подтипа АТ2, аденозина (А1, А2), адренергическим (a1, a2, b1, b2), допаминергическими (D1, D2), эндотелина (ЕТА), гистаминовым (Н1), мускариновыми (М1, М2, М3), серотонинергическими, нейрокинина (NK1, NK2) и нейропептида V.
   В опытах на животных были продемонстрированы следующие его эффекты:

   Фармакодинамические характеристики Т у людей изучались как в норме, так и при различных патологических состояниях. На 36 здоровых добровольцах в ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования показано, что Т в дозах 20, 40 и 80 мг снижает провоцируемое внутренним введением АТ II увеличение уровня АД и ЧСС. Снижение диастолического АД (ДАД) более чем на 25% было отмечено через 0,3–1,1 ч и сохранялось 26,9–40,5 ч. При этом на протяжении первых 4 ч наблюдалось дозозависимое увеличение в плазме концентрации АТ II и активности ренина (АРП), в течение 3 ч – объема мочеотделения и экскреции натрия и калия с мочой.
   У больных с АГ антигипертензивный эффект Т не сопровождался увеличением ЧСС, но сочетался при применении Т в течение 4 нед с независимым от дозы достоверным ростом АРП и АТ II при снижении уровня альдостерона в плазме [6, 7]. При АГ, как и у здоровых лиц, в первые 3 дня назначения Т в дозе 40 и 80 мг регистрировали увеличение экскреции натрия без существенного изменения экскреции калия. При длительном назначении 40 мг в день Т больным АГ в сочетании с сахарным диабетом наряду со снижением уровней систолического АД (САД), ДАД и общего периферического сопротивления (ОПС) констатировано увеличение через 3–4 нед лечения податливости артерий, а 9-месячное лечение Т больных АГ сопровождалось регрессией массы умеренно гипертрофированного левого желудочка в среднем на 9,8% [8, 9].
   У больных с сердечной недостаточностью III и IV функционального класса при назначении Т в дозах 10–80 мг выявили дозозависимое снижение уровня среднего АД, давления заклинивания в легочных капиллярах, САД, ДАД и среднего давления в легочной артерии при отсутствии изменений ЧСС, давления в правом предсердии, величины сердечного индекса, сердечного выброса, ОПС и концентрации норадреналина в плазме. При этом у них, как и у здоровых лиц и больных АГ, регистрировали увеличение АРП и содержания АТ II наряду со снижением уровня альдостерона в плазме [10].
   При исследовании фармакокинетики Т установлена дозозависимость биодоступности препарата, метаболизму которого свойственен фономен "первого прохождения" через печень. При приеме Т вместе с пищей его биодоступность снижается на 6% и 20% при дозах Т 40 и 100 мг соответственно, что не имеет существенного клинического значения.
   Уровень Т в плазме у отдельных лиц может варьировать: при внутривенном введении Т в дозах 10–120 мг пропорционально им увеличиваются показатели концентрации препарата в плазме – Сmax и AUC. При пероральном приеме Т такая закономерность отсутствует. Постоянная концентрация Т в плазме достигается через 5–7 дней его применения. При исследовании в сроки от 7 до 29 дней лечения Т в дозах от 40 до 120 мг минимальная концентрация его в плазме (Сmin) была стабильной.
   Т свойственна высокая степень распределения в тканях (Vd), достигающая 160–510 л. Показана способность его связывания не только с альбуминами, но в какой-то степени с гликопротеинами, g-глобулином, липопротеинами и эритроцитами. Судя по величине Vd и клиренсу Т, связь его с белками плазмы клинически не значима.
   Метаболизм Т происходит в печени с образованием неактивного метаболита, экскреция осуществляется с желчью через кишечник [11].
   У больных с почечной недостаточностью не установлено клинически существенных изменений фармакокинетических характеристик Т, требующих коррекции дозировки при нарушении функции почек. В то же время при нарушении функции печени период полужизни и биодоступность Т увеличиваются, что требует учета при использовании Т у данной категории больных [12].   

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
   
Так как метаболизм Т происходит без участия изоэнзимов цитохрома Р-450 возможность его взаимодействия с препаратами, метаболизируемыми данным образом, исключается. Назначение Т больным, получавшим варфарин, не отразилось на величине международного нормализованного отношения (МНО). Хотя у здоровых добровольцев было обнаружено некоторое увеличение концентрации дигоксина на фоне приема Т, это не нашло подтверждения в исследовании, выполненном у больных с СН. Не установлено влияния Т на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, ибупрофена, глибенкламида, парацетамола и гидрохлортиазида.   

Терапевтическая эффективность телмисартана
   
Наибольший опыт к настоящему времени накоплен по лечению Т больных с АГ. К 2001 г. закончено 20 исследований, в которые в общей сложности было включено 6944 больных [5, 13]. С антигипертензивной целью Т назначали в дозах 40, 80, 120 мг. Все исследования были рандомизированными, многоцентровыми, часть из них носила двойной слепой характер. Эффективность Т сопоставляли с плацебо, амлодипином (5–10 мг), атенололом (50–100 мг), эналаприлом (5–20 мг), лизиноприлом (10–40 мг), лозартаном (50 мг), валсартаном (80 мг). При недостаточной эффективности монотерапии ко всем перечисленным препаратам добавляли гидрохлортиазид. В эти исследования были включены больные с мягкой и умеренной АГ, которых было большинство, с тяжелой АГ и изолированной систолической АГ, различного пола и возраста, расовой принадлежности, с нормальной и нарушенной функцией почек. Во всех исследованиях констатирован гипотензивный эффект Т, не уступающий по выраженности регистрируемому при лечении вышеперечисленными препаратами сравнения.
   Суточное мониторирование АД выявило, что Т по ряду характеристик превосходит другие блокаторы рецепторов подтипа АТ1 [13, 14]. Так называемое конечное/пиковое соотношение для уровней САД и ДАД при применении Т в дозах 40 и 80 мг составляло 71%/71% и 81%/75% соответственно, для лозартана (50 мг) – 54%/62%, валзартана (80 мг) – 60%/62%. В указанных дозах Т превосходит указанные препараты и по влиянию на вариабельность почасовых колебаний АД в течение его многосуточного мониторирования. Установлено, что по сравнению с амлодипином в дозах 5–10 мг Т в дозах 40–80 мг обеспечивает лучший контроль АД в ночное время и в течение последних 4 ч суточного периода после приема препаратов. У больных с тяжелой АГ назначение Т в дозе 80–160 мг в комбинации с 25 мг гидрохлортиазида и 5 мг амлодипина сопровождалось таким же эффектом, как при комбинации последних двух препаратов с 20–40 мг эналаприла: уровни САД и ДАД снижались в сопоставляемых группах на 32,4/24,5 мм рт. ст. и 31,5/23,8 мм рт. ст. соответственно [15, 16].
   Существенный положительный эффект ИАПФ и большинства антагонистов рецепторов АТ II на "конечные точки" у больных АГ, сахарным диабетом типа 2 с наличием и без нефропатии послужил основанием для начатого в 2000 г. 5-летнего исследования DETAIL ("Diabetics Exposed to Telmisartаn and Enalapril", "Лечение больных диабетом Т и эналаприлом"), результаты которого планируется получить в 2004 г. В него для сопоставления эффективности лечения Т и эналаприлом в дозах 80 и 20 мг соответственно включено 272 больных сахарным диабетом с нефропатией в сочетании с АГ и без нее, альбуминурией менее 1000 мкг/мин и уровнем креатинина менее 140 ммоль/л. Результаты будут оценены по динамике изменений скорости клубочковой фильтрации и протеинурии.
   Очередное крупномасштабное исследование Т стимулировали результаты исследования НОРЕ, в котором продемонстрировано достоверное снижение при лечении рамиприлом (более чем на 20%) числа "конечных точек" (инфаркта миокарда, мозгового инсульта и внезапной смерти) и смертности даже независимо от степени снижения уровня АД у больных кардиологического профиля. Эти данные явились основанием для заключения о перспективности блокирования эффектов РАС для вторичной профилактики.
   ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) – глобальное исследование Т, в том числе в комбинации с рамиприлом, на конечные точки), которое планируется завершить в 2005 г. В него рассчитано включить до 33 тыс. больных, что обеспечит анализ на протяжении более 100 тыс. пациенто-лет наблюдения. Оба препарата используются в оптимальных дозах: Т – 80 мг, рамиприл – 10 мг.
   Не менее важным с клинических позиций представляется исследование TRANSEND (Telmisartan Randomized аssessment Study in ACE-1 intolerant subjects with cardiovascular Disease) – рандомизированное исследование Т у сердечно-сосудистых больных с непереносимостью к АПФ, в котором эффект 80 мг Т сопоставляется с эффектом плацебо у 5000 больных, лишенных возможности лечения ИАПФ из-за побочных эффектов последних.
   Т свойственна хорошая переносимость [17]. По суммарным данным 27 исследований, в которые были включены 1554 больных с АГ, получавших Т более 1 года, побочные эффекты были крайне редкими, маловыраженными и послужили причиной прекращения лечения Т лишь в 2,8% случаев, тогда как в группе "плацебо" (1758 больных) эта цифра составила 6,1%. Ангионевротический отек был зарегистрирован только у 1 больного. Сухой кашель, являющийся обычно причиной отмены ИАПФ, отмечен при лечении Т в 1,6% случаев с частотой, аналогичной таковой в группе "плацебо". Возникновение побочных эффектов не зависело от дозы препарата, пола, возраста и расовой принадлежности больных. Не выявлено влияния Т и на какие-либо лабораторные показатели.   

Заключение
   
Т – один из последних появившихся в распоряжении врачей блокаторов (антагонистов) рецепторов АТ II. По сравнению с другими препаратами данной группы его характеризуют наибольшие специфичность в отношении подтипа рецепторов АТ1, период полувыведения, обеспечивающий стойкий антигипертензивный эффект в течение суток при одноразовом приеме в дозе 40–80 мг. Т отличает хорошая переносимость – частота побочных эффектов аналогична таковой в плацебо-группах. Он положительно влияет на качество жизни больных АГ, принимавших его длительное время. При необходимости усиления антигипертензивного действия у больных с умеренной и тяжелой АГ препарат может комбинироваться с гидрохлортиазидом, антагонистами кальциевых каналов, ИАПФ. Показано положительное влияние Т на функциональное состояние почек у больных АГ и сахарным диабетом типа 2 с нефропатией.   

Литература
1. Dzau VJ. Molecular biology of angiotensin II biosynthesis and receptors. Can J Cardiol 1995; 8 (Suppl. F): 21F–26F.
2. Unger Th. Pharmacological properties of angiotensin II antagonists: examining the therapeutic implications. JRAAS 2001; 2 (Suppl. 2): S4–S7.
3. Oliverio MI, Coffman TM. Angiotensin II receptors: new targets for antihypertesive therapy. Clin Cardiol 1997; 20 (1): 3–6.
4. Gohike P, Pees C, Unger Th. AT2 receptor stimulation increases aortic cyclic GMP in SHRSR by a kinin-dependent mechanism. Hypertension 1998; 31: 349–55.
5. Sharpe M, Jarvis B, Goa KL. Telmisartan. A review of its use in hypertension. Drugs 2001; 61 (10): 1501–29.
6. Neutel JM, Smith DHG. Dose response and antihypertensive efficacy of the AT1 receptor antagonist telmisartan in patients with mild to moderate hypertension. Adv Ther Jul/Aug; 15: 206–17.
7. Smith DHG, Matzek KM, Kempthorne-Rawson J. Doses response and safe of telmisartan in patients with mild to moderate hypertension. J Clin Pharmacol 2000; 40 (7): 1380–90.
8. Mattioli AV, Fortanesi L, Vandeli R. et al. Regression of left ventricular hypertrophy on serial echocardiography in patients treated with telmisartan. Am J Hypertens 2001; 14 (4, 2): 116A.
9. Asmar R. Effects of telmisartan on arterial distensibility and central blood pressure in patients with mild to moderate hypertension and Type 2 diabetes mellitus. JRAAS 2001; 2 (Suppl. 2): 8–11.
10. Parker AB, Azevedo ER, Baird MG et al. Assessment of haemodynamic response in patients with congestive heart failure to telmisartan. Am Heart J 1999; 138 (5, 1): 843–8.
11. Stangier J, Su C-APF, Bricki R. et al. Pharmacokinetics of single-dose telmisartan 120 mg given during and between hemodialysis in subjects with severe renal insufficiency, comparison with healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2000; 40 (8): 1365–72.
l2. Stangier J, Su C-APF, Schondorfer G. et al. Pharmacokinetics and safety of intravenous and oral telmisartan 20 mg and 120 mg in subject with hepatic impairment compared with healthy volunteers. J Clin Pharmacol 40: 1365–72.
13. Weber M. Angiotensin II receptor blockers and cardiovascular out-comes: the evidence now and in the future. JRAAS 2001; 2 (Suppl. 2): 12–6.
14. Song JC, White CM. Pharmacologic. pharmacokinetic and therapeutic differences omong angiotensin II receptor antagonists. Pharmacotherapy 2000; 20 (2): 130–9.
15. Lacourciere Y, Lenis J, Orchard R. et al. A comparison of the efficacies and duration of action of the angiotensin II receptor blocker telmisartan and amlodipine. Blood Press Monit 1998; 5 (5): 295–302.
16. Neutel JM, Smith DHG, Reilly PA. The efficacy and safety of telmisartan compared to enalapril in patients with severe hypertension. Int J Clin Pract 1999; 53 (1): 175–8.
17. Boehringer Ingelheim. Micardis: product monograph. 2nd ed. 2000.



В начало
/media/gyper/02_03/82.shtml :: Sunday, 25-Aug-2002 18:47:10 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster