Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ  
Том 4/N 3/2002 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы и гена эндотелиальной NO-синтазы и макрососудистые осложнения при сахарном диабете типа 2


Ю.В.Котовская*, Ж.Д.Кобалава*, Т.В.Сергеева*, В.В.Носиков**, В.С.Моисеев*

*Кафедра внутренних болезней и фармакотерапии Российского университета дружбы народов,**Государственный научный центр РФ 'ГосНИИгенетика', Москва

Резюме. Целью исследования явился анализ взаимосвязи геномов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), рецепторов к ангиотензину II, а также полиморфизма гена эндотелиальной NO-синтазы в развитии макрососудистых осложнений диабета у больных сахарным диабетом (СД) типа 2 и артериальной гипертензией (АГ). В исследование включали больных с СД типа 2 и АГ, у которых впервые развились инфаркт миокарда (n=53) или острое нарушение мозгового кровообращения (n=50). Анализ ДНК полиморфизмов проводили общепринятым методом с использованием полимеразной цепной реакции с последующей рестрикцией продукта эндонуклеазами. Проведенное исследование показало, что развитие инфаркта миокарда у больных с СД типа 2 и АГ ассоциировано с полиморфизмом гена АТ1-рецептора ангиотензина II и 4a/4b полиморфизмом гена NOS3, при этом в качестве маркеров повышенного риска выступают аллели С и 4а и генотипы СС, 4a/4b и 4а/4а. Для риска инсульта у этой категории больных продемонстрирована ассоциация с 4a/4b полиморфизмом гена NOS3 (маркер риска аллель 4а и генотипы 4a/4b и 4а/4а). В то же время аллель I и генотип II полиморфизма гена АПФ играют защитную роль в отношении развития инфаркта миокарда и инсульта у больных с СД типа 2 и АГ.
Ключевые слова: сахарный диабет, артериальная гипертензия, генетика, макрососудистые осложнения

Renin-angiotensin system genes and NOS3 gene polymorphisms and cardiovascular complications in type 2 diabetes mellitus.
Yu.V. Kotovskaya, Zh.D. kobalava, T.V.Sergeyeva, V.V.Nosikov, V.S.Moiseyev
Department of Internal Medicine and Pharmacotherapy, Russian University of Peoples’ Friendship
“GosNIIgenetika” State Research Center of the Russian Federation, Moscow

Summary. The study addresses association of vascular complications of type 2 diabetes mellitus and structural polymorphism of ACE gene, AT1R gene, ATG gene and NOS3 gene. Patient with type 2 DM were included with previous first MI (n=53) or stroke (n=50). A positive association of AT1R gene polymorphism and myocardial infarction (MI) was observed as well as relation of 4a/4b polymorphism of NOS3 gene with both stroke and MI. At the same time, I allell and II genotype of ACE gene seems to be protective against cardiovascular complications.
Key words: diabetes mellitus, hypertension, vascular complications, genetics

Макроангиопатии – наиболее частые сосудистые осложнения у больных сахарным диабетом (СД) типа 2. В России у 50% больных СД типа 2 отмечается ишемическая болезнь сердца (ИБС), у 18% – инфаркт миокарда (ИМ), у 10% – инсульт, у 88% больных имеется артериальная гипертония (АГ) [1, 2]. Патогенез диабетической макроангиопатии сложен и детерминирован рядом генов, в том числе генами, ответственными за синтез компонентов ренин-ангиотензиновой системы (РАС). К основным компонентам РАС относятся ангиотензиноген (AТГ), ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) и сосудистый рецептор 1-го типа ангиотензина II (AT1Р). Внутри их генов найдены многочисленные полиморфные маркеры, многие из которых использованы в генетическом анализе наследственных заболеваний.
   Для I/D-полиморфизма гена АПФ имеются данные об ассоциации с АГ, ИМ и гипертрофией левого желудочка: существенное повышении частоты встречаемости генотипа DD и снижении доли генотипа II у больных по сравнению с контролем в ряде популяций, включая и русскую [3–8].
   Для гена АТГ описано 15 различных полиморфных состояний, из них наиболее активно исследованы два: замена треонина на метионин в 235-м (М235Т) и 174-м (Т174М) положениях аминокислотной последовательности [9–11]. Семейный анализ и популяционные исследования показали сцепление молекулярных вариантов АТГ, несущих треонин-235 и метионин-174, с АГ у представителей разных рас [9–15]. В московской популяции выявлена связь между полиморфизмом Т174М гена АТГ и развитием АГ, ИМ и гипертрофической кардиомиопатии. При этом аллель М и генотип ММ усиливали риск развития сердечно-сосудистой патологии, тогда как аллель Т и генотип ТТ, наоборот, проявляли защитное действие [16–18].
   В 3'-нетранслируемой области гена AT1Р, находящегося на хромосоме 3q21-q25, расположен полиморфный маркер А1166С, основанный на вариабельности оснований А (аденина) и С (цитидина) в 1166-м положении нуклеотидной последовательности гена [19]. Имеются данные о существенном увеличении содержания аллеля, несущего в положении 1166 цитидин у больных АГ [19,20].
   Получены данные о наличии ассоциации между полиморфизмом гена AT1Р и АГ в московской популяции, причем аллель А и генотип АА ослабляют риск раннего развития АГ, а аллель С и остальные варианты генотипов, напротив, способствуют этому [21]. Вариабельный участок A1166C может синергически взаимодействовать с полиморфизмом типа I/D гена АПФ, усиливая риск возникновения ИМ у носителей генотипа DD [22].
Таблица 1. Характеристика группы контроля и больных СД и АГ, перенесших ИМ или ОНМК

Показатель (средний ± S.D.*)

Контроль (n=52)

ИМ (n=53)

ОНМК (n=50)

Пол (м/ж)

22/30

12/41

13/37

Возраст (лет)

64,4±7,3

67,2±8,2

66,3±7,6

Длительность АГ (лет)

15,3±6,8

16,2±10,7

14,1±7,5

Длительность СД (лет)

12,3±6,6

12,6±7,5

11,3±7,3

Систолическое АД (мм рт. ст.)

164,4±9,3

158,3±8,4

161,2±9,6

Диастолическое АД, (мм рт. ст.)

93,8±8,6

92,1±7,6

91±8,4

Индекс массы тела (кг/м2)

27,5±3,7

27,7±4,2

28±4,3

*S.D. – стандартное отклонение

Таблица 2. Сравнительный анализ распределения частот (%) аллелей и генотипов I/D-полиморфизма гена АПФ в группах наблюдения

Генетический маркер

Контроль (n=52)

ИМ (n=53)

ОНМК (n=50)

частота

р

RR

частота

р

RR

Генотип II

19,2

3,8

0,01297

0,20

14,3

0,38356

0,73

Генотип ID

61,5

64,2

0,47012

1,12

48,6

0,16478

1,68

Генотип DD

19,2

32,1

0,09965

1,94

37,1

0,05443

2,43

Аллель I

50,0

35,8

0,97914

0,56

38,6

0,11473

0,63

Аллель D

50,0

64,2

0,97914

1,78

61,4

0,11473

1,58

Таблица 3. Сравнительный анализ распределения частот (%) аллелей и генотипов гена AТГ в группах наблюдения

Генетический маркер

Контроль (n=52)

ИМ (n=53)

ОНМК (n=50)

частота

р

RR

частота

р

RR

Генотип ТТ

66,2

60,4

0,80581

0,78

60,0

0,80172

0,76

Генотип ТМ

25,7

32,1

0,83867

1,36

28,6

0,71222

1,17

Генотип ММ

8,1

7,5

0,59175

0,96

11,4

0,82173

1,51

Аллель Т

79,1

76,4

0,74395

0,86

74,3

0,83179

0,76

Аллель М

20,9

23,6

0,74395

1,17

25,7

0,83179

1,31

Таблица 4. Сравнительный анализ распределения частот (%) аллелей и генотипов гена AТ1Р в группах наблюдения

Генетический маркер

Контроль (n=52)

ИМ (n=53)

ОНМК (n=50)

частота

р

RR

частота

р

RR

Генотип АА

65,4

34,0

0,01365

0,37

50,0

0,08481

0,54

Генотип АС

26,9

49,1

0,01609

2,56

40,0

0,11697

1,78

Генотип СС

7,7

17

0,12509

2,3

10,0

0,47492

1,33

Аллель А

78,8

58,5

0,00116

0,8

70,0

0,09864

0,63

Аллель С

21,2

41,5

0,00116

2,61

30,0

0,09864

1,59

Таблица 5. Сравнительный анализ распределения частот (%) аллелей 4a/4b полиморфизма гена NOS3 в группах наблюдения

Генетический маркер

Контроль (n=52)

ИМ (n=53)

ОНМК (n=50)

частота

р

RR

частота

р

RR

Генотип 4а/4a

2,4

11,1

0,10656

4,43

19,6

0,00113

8,25

Генотип 4a/4b

33,7

60,0

0,00370

2,89

52,9

0,02217

2,24

Генотип 4b/4b

63,9

28,9

0,00014

0,2

27,5

0,00004

0,22

Аллель 4a

19,3

41,1

0,00018

2,90

46,1

<0,00001

3,54

Аллель 4b

80,7

58,9

0,00018

0,34

53,9

<0,00001

0,28

   Оксид азота (NO) – эндотелиальный фактор релаксации [23] – играет важную роль в регуляции тонуса кровеносных сосудов (вазодилатация) и тромбогенеза [24]. Снижение содержания NO ведет к нарушению нормальной деятельности сосудов и вазомоторики, усилению процессов тромбообразования и атерогенеза [25,26]. NO вырабатывается из L-аргинина при участии фермента NO-синтазы [27]. Известно три формы данного фермента, кодируемые разными генами [28]. Эндотелиальная NO-синтаза является продуктом гена NOS3, расположенного на хромосоме 7q36 [29]. Среди генов, кодирующих NO-синтазу, наиболее вероятным кандидатом на участие в развитии сердечно-сосудистых заболеваний является именно ген NOS3.
   В интроне 4 данного гена расположен минисателлит ecNOS4a/4b, насчитывающий два аллеля, которые состоят из 4 (аллель 4а) или 5 (аллель 4b) тандемных повторов размером 27 п. н. [30]. В популяции аллель с пятью повторами встречается значительно чаще, чем с четырьмя. У лиц, гомозиготных по редкому аллелю, повышен уровень нитратов и нитритов в крови, напрямую связанный со скоростью выработки NO эндотелием сосудов, что свидетельствует о потенциальной генетической роли генотипа 4а/4а как фактора риска развития атеросклероза и заболеваний, приводящих к нарушению нормальной выработки NO [31, 32].
   Целью настоящей работе явилось изучение ассоциации полиморфизма вышеупомянутых генов с развитием сердечно-сосудистых осложнений при СД типа 2 в московской популяции.   

Материалы и методы
   
В исследование включены больные с СД типа 2 и АГ, у которых впервые развились ИМ (n=53) или острое нарушение мозгового кровообращения – ОНМК (n=50), госпитализированные в терапевтические, кардиологические и неврологические отделения и блоки интенсивной терапии городской клинической больницы №
64 г. Москвы (табл. 1). Группу контроля, сопоставимую по численности, возрасту, полу, длительности СД и АГ, составили 52 больных, не имеющих сердечно-сосудистых осложнений.
   Геномную ДНК из венозной крови обследуемых выделяли с помощью метода фенол-хлороформной экстракции. В работе использовали термостабильную ДНК-полимеразу Taq и рестриктазу Ncol, полученные от НПО "Биотех" (Москва), рестриктазу BstDEI – от НПО "Сибэнзим" (Новосибирск). Олигонуклеотидные праймеры получены от НПО "Синтол" (Москва).
   Амплификацию полиморфного участка генов АПФ, АТГ, АТ1Р и ecNOS4a/4b гена NOS3 проводили с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) на амплификаторе РНС-2 ("Techne", Великобритания) или PolyChainll ("Polygen", Германия). Продукты ПЦР разделяли методом электрофореза в 2% агарозном геле. Гель окрашивали бромистым этидием.
   Наблюдаемые частоты встречаемости генотипов исследованных локусов проверяли на отклонение от равновесия Харди–Вейнберга по критериям c2 и G-статистики с помощью программы RхС (Rows x Columns
) на основе алгоритма, описанного ранее [33]. Сравнение распределения частот аллелей и генотипов в группах обследованных проводили с использованием точного критерия Фишера. Статистически достоверными считали различия при р<0,05. Относительный риск (RR – Relative Risk) вычисляли по формуле [34]:
   RR=(a+0,5)x(d+0,5)/(b+0,5) x (c+0,5), где а – число больных с наличием и b – с отсутствием данного аллеля среди больных, с и е – число здоровых с наличием и отсутствием данного аллеля соответственно; параметр 0,5 в этой формуле используется как поправка на малочисленность выборки. При RR=1 – нет ассоциации, RR>1 рассматривали как положительную ассоциацию заболевания с аллелем или генотипом ("фактор риска") и RR<1 – как отрицательную ассоциацию ("фактор устойчивости
").   

Результаты
   
Наблюдаемое распределение частот встречаемости генотипов изученных генов во всех группах обследованных больных соответствовало равновесию Харди–Вейнберга (c2=0,2229–1,9129 при р=0,4000–0,9120, G-статистика = 0,2230–1,9348 при р=0,3860–0,9120).
   По сравнению с группой контроля в группе с ИМ частота аллеля I была несколько снижена (35,8% против 50%), а частота аллеля D, наоборот, повышена (64,2% против 50%), хотя обнаруженная разница не являлась статистически достоверной (табл. 2). Выявлена достоверная разница между частотами генотипа II в этих двух группах. В группе с ИМ отмечается значительное снижение частоты встречаемости этого генотипа по сравнению с контролем (3,8% против 19,2%, р=0,0129), что можно расценивать как защитное действие аллеля I и генотипа II к развитию ИМ у больных с СД типа 2 и АГ (RR=0,56 и RR=0,2 соответственно).
   При сравнении распределения аллелей гена АПФ в группе с ОНМК и контрольной группой также отмечается снижение частоты встречаемости аллеля I в группе перенесших ОНМК (38,6% против 50%) и незначительное увеличение частоты встречаемости аллеля D (61,4% против 50%). Обращает на себя внимание близкая к достоверной разница в распределении генотипа DD с повышением его содержания в группе перенесших ОНМК (37,1% против 19,2%; р=0,054). Наличие данного генотипа может являться фактором риска развития ОНМК у больных СД типа 2 и АГ (RR=2,43). Также отмечается несущественное снижение частоты встречаемости генотипов I/I и I/D в данной группе по сравнению с контролем (14,
3% против 19,2% и 48,6% против 61,5% соответственно).
   Во всех исследованных нами группах больных генотип ТТ гена АТГ существенно преобладал, тогда как гомозиготы ММ встречались редко (табл. 3). Сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов гена АТГ в трех группах больных не выявил статистически достоверных различий. По-видимому, полиморфизм Т174М не влияет на возникновение сердечно-сосудистых осложнений у больных СД типа 2.
   При изучении частоты встречаемости аллелей А1166С полиморфизма
гена АТ1Р у больных с ИМ показаны достоверные (р<0,01) изменения в сравнении с контрольной группой (табл. 4): доля аллеля А понижена (58,5% против 78,8%), а содержание аллеля С, наоборот, увеличено (41,5% против 21,2%). У этих больных также достоверно уменьшается встречаемость гомозигот АА (34% против 65,4%; р<0,02), тогда как доля других генотипов возрастает, причем изменение частоты встречаемости гетерозигот АС носит достоверный характер (49,1% против 26,9%; р<0,02).
   У больных с СД типа 2 с ОНМК по сравнению с группой контроля не выявлено достоверных различий в частотах встречаемости аллелей гена рецептора ангиотензина II.
   При изучении частот встречаемости аллелей 4a/4b полиморфизма гена NOS3 отмечено преобладание гомозигот 4b/4b, в то время как у пациентов, перенесших ИМ, наиболее часто встречались гетерозиготы 4а/4b (табл. 5). Доля гетерозигот 4а/4b в группе с ИМ возрастала в 1,8 раза, а содержание гомозиготы 4b/4b уменьшалось в 2,2 раза. Данные различия носили высокодостоверный характер. В группе с ИМ также происходил рост встречаемости гомозигот 4а/4а (в 4,4 раза), причем это изменение было близко к достоверному (р=0,05162). Существенный характер носило и перераспределение аллелей: доля аллеля 4а возрастала в 2,2 раза на фоне соответствующего уменьшения встречаемости другого аллеля. Таким образом, была обнаружена ассоциация 4a/4b полиморфизма гена NOS3 с ИМ у больных СД типа 2 и АГ. Аллель 4b и гомозиготность по нему связаны с пониженным риском инфаркта, аллель 4а (RR=2,90) и генотипы 4a/4b (RR=2,8
9) и 4а/4а (RR=4,43), напротив, являются маркерами риска.
   В группе перенесших ОНМК наблюдали достоверное возрастание частоты аллеля 4а (в 2,4 раза) и генотипа 4а/4а (в 8,2 раза) при соответствующем уменьшении содержания аллеля 4b (в 1,5 раза) и гомозигот 4b/4b (в 2,3 раза). Доля гетерозигот у больных достоверно увеличивалась в 1,6 раза (см. табл. 5). Следовательно, для полиморфного маркера ecNOS4a/4b в гене NOS3 обнаружена сильная ассоциация с развитием ОНМК у больных СД типа 2 в московской популяции. Аллель 4а (RR=3,54) и генотипы 4a/4b (RR=2,24) и 4а/4а в особой степени (RR=8,25) являются выраженными маркерами риска, а носительство аллеля 4b (RR=0,28) и 4b/4b (RR=0,22), наоборот, сцеплено со сниженным риском данного заболевания.   

Обсуждение
   
Ключевая роль в сложном и гетерогенном патогенезе макрососудистых осложнений СД типа 2 принадлежит дисфункции РАС и эндотелия, что объясняет интерес к изучению генетических детерминант функционирования этих систем. Внутри их генов-кандидатов выявлены многочисленные полиморфные маркеры, для многих из которых продемонстрирована ассоциация с развитием осложнений АГ и СД типа 2.
   Проведенное нами исследование подтвердило защитную роль аллеля I и генотипа II в отношении развития ИМ и инсульта у этой категории больных
, что соответствует результатам ранее проведенных аналогичных исследований [3, 22].
   Связь Т174М полиморфизма гена АТГ с риском развития АГ и сердечно-сосудистых осложнений неоднозначна. Наше исследование не выявило достоверных различий в распределении частот аллелей и генотипов гена АТГ в группах больных с ИМ и инсультом по сравнению с группой контроля, что позволяет предполагать отсутствие ассоциации между Т174М полиморфизмом гена АТГ и возникновением сердечно-сосудистых осложнений у больных СД типа 2.
   Полученные данные свидетельствуют о наличии сильной ассоциации между А1166С полиморфизмом гена АТ1Р и развитием ИМ у больных метаболическим вариантом АГ в московской популяции. Аллель А и генотип АА ослабляют риск ИМ (RR=0,38 и =0,37 соответственно), тогда как аллель С (RR=2,61) и остальные варианты генотипов, напротив, способствуют этому. Следует отметить, что предохраняющая роль аллеля А и гомозигот по нему выражена сильнее, чем предрасполагающее действие аллеля С и содержащих его генотипов. В то же время не выявлено достоверных различий в частотах встречаемости аллелей гена рецептора у больных, перенесших ОНМК, по сравнению с группой контроля. Наши данные соответствуют результатам зарубежных исследований, также обнаружившим связь между полиморфизмом А1
166С и ИМ. У пациентов с АГ, несущих генотип СС, обнаружено утолщение стенки аорты и повышенное содержание холестерина в крови – факторы, способствующие развитию артериального атеросклероза и тем самым увеличивающие риск ИМ [35, 36]. Во французской популяции описан синергизм взаимодействия между генами AT1Р и АПФ, заключающийся в возрастании риска ИМ у гомозигот DD (ген АПФ) при переходе от генотипа АА к СС [22]. В Норвегии показано усиление риска ИМ у мужчин с избыточной массой тела и повышенным уровнем аполипопротеина в крови, гомозиготных по аллелю С [37]. У французов-носителей генотипа СС также отмечено усиление риска развития коронарного атеросклероза и болезни коронарных сосудов сердца [8, 38]. В ряде исследований показано отсутствие ассоциации гена рецептора с ИМ [39–43]. Наличие столь противоречивых данных можно объяснить различиями в критериях отбора и формирования групп сравнения, в разной степени учитывающих влияние негенетических факторов, национальными особенностями, а также сложным характером развития сердечно-сосудистых осложнений АГ. По всей видимости, в разных популяциях вклад тех или иных компонентов РАС в предрасположенность к развитию осложнений АГ различен.
   Для 4a/4b полиморфизма гена NOS3 нами была обнаружена сильная ассоциация с развитием инфаркта миокарда и ОНМК у больных СД типа 2 и АГ, при этом маркерами риска являются аллель 4а и генотипы 4a/4b и 4а/4а, а аллель 4b и гомозиготность по нему связаны со сниженным риском. Результаты ассоциативного анализа в зарубежных популяциях однозначно свидетельствуют о наличии связи между геном эндотелиальной NO-синтазы и ИМ, при этом генотип 4а/4а сцеплен с повышенным риском патологии [30].
   Таким образом, проведенное исследование показало, что развитие ИМ у больных с СД типа 2 и АГ ассоциировано с полиморфизмом гена АТ1-рецептора ангиотензина II и 4a/4b полиморфизмом гена NOS3, при этом в качестве маркеров повышенного риска выступают аллели С и 4а и генотипы СС, 4a/4b и 4а/4а. Для риска инсульта у этой категории больных продемонстрирована ассоциация с 4a/4b полиморфизмом гена NOS3 (маркер риска аллель 4а и генотипы 4a/4b и 4а/4а). Аллель I и генотип II полиморфизма гена АПФ играют защитную роль в отношении развития ИМ и инсульта у больных с СД типа 2 и АГ.   

Литература
1. Дедов И.И. Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения. Сахар. диабет .....; 1: 7–18.
2. Сунцов Ю.И., Дедов И.И., Кудрякова С.В. Государственный регистр сахарного диабета: эпидемиологическая характеристика инсулиннезависисимого сахарного диабета. Сахар. диабет. .....; 1: 41–3.
3. Демуров Л.М., Чистяков Д.А., Чугунова Л.А. и др. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента у пациентов с гипертонической болезнью, гипертрофией левого желудочка и развитием инфаркта миокарда в молодом возрасте. Молекуляр. биология. 1997; 31 (1): 59–62.
4. Чистяков Д.А., Демуров Л.М., Кондратьев Я.Ю. и др. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента при артериальной гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваниях в московской популяции. Молекуляр. биология. 1998; 32 (3): 4
10–5.
5. Jalil JE, Piddo AM, Cordova S. et al. Prevalence of the angiotensin I converting enzyme insertion/deletion polymorphism, plasma angiotensin converting enzyme activity, and left ventricular mass in a normotensive Chilean population. Am J Hypertens 1999; 12: 697–704.
6. Oren I, Brook JG, Gershoni-Baruch R. et al. The D allele of the angiotensin-converting enzyme gene contributes towards blood LDL-cholesterol levels and the presence of hypertension. Atherosclerosis 1999; 145: 267–71.
7. Pfohl M, Koch M
, Prescod S. et al. Angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism, coronary artery disease and myocardial infarction. An angiographically controlled study. Eur Heart J 1999; 20: 1318–25.
8. Rigat В, Hubert С, Alhenc-Gelas F. An insertion-deletion poly
morphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels. J Clin Invest 1990; 86: 1343–6.
9. Caulfield M, Lavender P, Farral M. et al. Linkage of the angiotensinogen gene to essential hypertension. N Engl J Med 1994; 330: 1629–33.
10. Hixson JE, Powers PK. Detection and characterization of new mutations in the human angiotensinogene gene (AGT). Hum Genet 1995; 96: 110–2.
11. Isa MN, Boyd E, Morrison N. et al. Assignment of the human angiotensinogen gene to chromosome Iq42-q43 by nonisotopic in situ hybridization. Genomics 1990; 8: 598–600.
12. Caulfield M, Lavender P, Newell-Price J. Linkage of the angiotensinogen gene locus to human essential hypertension in African Caribbeans. J Clin Invest 1995; 96: 687–9
2.
13. Fornage M, Turner SТ, Sing СF, Boerwinkle E. Variation at the M235T locus of the angiotensinogene gene and essential hypertension: a population-based case-control study from Rochester, Minnesota. Hum Genet 1995; 96: 295–301.
14. Jeunemaitre X, Soub
rier F, Kotelevtsev YV. et al. Molecular basis of human hypertension: role of angiotensinogen. Cell 1992; 71: 169–80.
15. Nishiuma S, Kario K, Kayaba K. et al. Effect of the angiotensinogen gene Met235Thr variant on blood pressure and other cardiovascular r
isk factors hi two Japanese populations. J Hypertens 1995; 13: 717–22.
16. Чистяков Д.А., Туракулов Р.И., Моисеев С.В. и др. Полиморфизм Т174М гена ангиотензиногена связан с гипертонической болезнью в московской популяции. Молекуляр. биология. 1999; 33 (4
): 592–4.
17. Чистяков Д.А., Туракулов РЖ, Терещенко С.Н. и др. Полиморфизм Т174М гена ангиотензиногена и сердечно-сосудистые патологии в московской популяции. Генетика. 1999; 35 (8): 1160–4.
18. Шадрина М.И. Изучение генетических факторов риска ишемической болезни сердца. Дис. .... канд. биол. наук. М.: ИМГ, 1997.
19. Hingorani AD, Brown MJ. A simple molecular assay for the 1166 variant of the angiotensin П type 1 receptor gene. Biochem Biophys Res Commun 1995; 231: 725–9.
20. Gemill RM, Drabkin HA. Report
of the Second International Workshop on human chromosome 3 mapping. Cytogenet Cell Genet 1991; 57: 162–6.
21. Чистяков Д. А., Кобалава Ж.Д., Терещенко С. Н. и др. Полиморфизм гена сосудистого рецептора ангиотензина П сердечно-сосудистых заболеваниях. Тер.
архив. 2000; 76 (4): 30–5.
22. Tiret L, Bonnardeaux A, Poirier O. et al.. Synergistic effects of angiotensin-converting enzyme and angiotensin-П type 1 receptor gene polymorphisms on risk of myocardial infarction. Lancet 1994; 344: 910–3.
23. Palmer RMJ,
Ferrige AG, Moncada S. I Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor. Nature 1987; 327: 524–6.
24. Moncada S, Palmer RMJ, Higgs EA. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology. Pharmacol Re
v 1991; 43: 109–42.
25. Cooke JP, Tsao P. Cellular mechanisms of atherogenesis and the effects of nitric oxide. Curr Opin Cardiol 1992; 7: 799–804.
26. Davis GK, Roberts DH. Molecular genetics of the renin-angiotensin system: implications for angiotensin П
receptor blockade. Pharmacol Ther 1997; 75: 43–50.
27. Palmer RM, Rees DD, Ashton DS, Moncada S. L-Arginine is the physiological precursor for the formation of nitric oxide in endothelium-dependent relaxation. Biochem Biophys Res Commun 1988; 153: 1251–6.
28. Knowles RG, Moncada S. Nitric oxide synthases in mammals. Biochem J 1994; 298: 249–58.
29. Nadaud S, Bonnardeaux A, Lathrop M, Soubrier F. Gene structure, polymorphism and mapping of the human endothelial nitric oxide synthase gene. Biochem Biophys Re
s Commun 1994; 198: 1027–33.
30. Wang XL, Sim AS, Badenhop RF. et al. A smoking-dependent risk of coronary artery disease associated with a polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene. Nat Med 1996; 2: 41–5.
31. Tsukada Т, Yokoyama K, Aral
T. et al. Evidence of association of the ecNOS gene polymorphism with plasma NO metabolite levels in humans. Biochem Biophys Res Commun 1998; 245: 190–3.
32. Wang XL, Mahaney MC, Sim AS. et al. Genetic contribution of the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene to plasma nitric oxide levels. Arterioscler Thromb Vase Biol 1997; 17: 3147–53.
33. Roff DA, Bentzen P. The statistical analysis of mitochondrial DNA polymorphisms: x2 and the problem of small samples. Mol Biol Evol 1989; 6: 539–45.
34. Th
omson G. A review of theoretical aspects of HLA and disease associations. Theor Popul Biol 1981; 20: 168.
35. Berge KE, Bakken A, Bohn M. et al. A DNA polymorphism at the angiotensin П type 1 receptor (AT1R) locus and myocardial infarction. Clin Genet 199
7; 52: 71–6.
36. Benetos A, Gautier S, Ricard S. et al. Influence of angiotensin-converting enzyme and angiotensin П type 1 receptor gene polymorphisms on aortic stiffness in normotensive and hypertensive patients. Circulation 1996; 94: 698–703.
37. Amant С, Натоn М, Banters С. et al. The angiotensin П type 1 receptor gene polymorphism is associated with coronary artery vasoconstriction. Am J Cardiol 1997; 29: 486–90.
38. Jeunemaitre X, Ledru F, Battaglia S. et al. Genetic polymorphisms of the renin- angiot
ensin system and angiographic extent and severity of coronary artery disease: the CORGENE study. Hum Genet 1997; 99: 66–73.
39. Badenhop RF, Wang XL, Wicklen DE. Angiotensin-converting enzyme genotype in children and coronary events in their grandparents. C
irculation 1996; 93: 2092–6.
40. Castellano M, Muiesan ML, Beschi M. et al. Angiotensin П type 1 receptor A/C1166 polymorphism. Relationships with blood pressure and cardiovascular structure. Hypertension 1996; 28: 1076–80.
41. Hamon M, Amant C, Banters C
. et al. Association of angiotensin converting enzyme and angiotensin П type 1 receptor genotypes with left ventricular function and mass in patients with angiographically normal coronary arteries. Heart 1997; 77: 502–5.
42. Van Geel PP, Pinto YM, Buikema
H, van Gilst WH. Is the Al 166C polymorphism of the angiotensin П type 1 receptor involved in cardiovascular disease? Eur Heart J 1998; 19: 13–7.
43. Zedda N, Onni S, Angius A. et al. Does a genetic predisposition for infarction expansion exist? Evaluation
of genetic polymorphisms of the renin-angiotensin system H Cardiologia 1997; 42: 281–5.



В начало
/media/gyper/02_03/86.shtml :: Sunday, 25-Aug-2002 18:47:18 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster