Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ  
Том 4/N 3/2002 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Показатели гемодинамики, метаболического статуса и эффективность антагониста рецепторов 1-го типа ангиотензина II диована при монотерапии артериальной гипертензии I степени у женщин репродуктивного возраста


С.А.Бойцов, С.А.Турдиалиева, Р.М.Линчак, М.А.Карпенко

Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург

Резюме. В работе представлены данные о частоте встречаемости генотипов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и рецепторов 1-го типа ангиотензина II (АТР1) при артериальной гипертензии у молодых женщин, проживающих в Северо-Западном регионе России. Описаны особенности гемодинамики и метаболизма в зависимости от варианта рассматриваемых генотипов. Кроме того приведена сравнительная оценка эффективности диована в группах больных с различным генотипом АПФ и АТР1 по критериям снижения артериального давления, уменьшения степени гипертрофии миокарда и улучшения показателей жирового обмена.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, лечение, женщины, репродуктивный возраст, диован, полиморфизм генов АПФ и АТР1.

Parameters of a hemodynamics, metabolic status and efficacy of AT1 receptor antagonist of "Diovan" in fertile women with stage Il hypertension
S.A.Boytsov, S.A.Turdialieva,R.M.Linchak, M.A.Karpenko
Military Medical Academy, St. Petersburg

Summary. The study addresses genotypes distribution of ACE and АТR1 genes in young hypertensive women living in Northwest region of Russian Federation. The features of a haemodynamics and metabolism are presented depending on genotype variant. Additionally, the comparative efficacy of Diovan (valsartan) in groups ill with different genotypes of ACE and АТR1 genes in blood pressure reduction, reversal of left ventricular hypertrophy and improvement of parameters of a lipid metabolism are shown.
Key words: arterial hypertension, treatment, fertile woman, Diovan, ACE and ATR1 genes polymorphism.

В течение последних нескольких лет во всем мире проводится интенсивная работа по изучению генетической обусловленности развития артериальной гипертензии (АГ). Идентифицирован полиморфизм десятков генов и в первую очередь основных компонентов ренин-ангиотензиновой системы (РАС), претендующих на роль генетических маркеров данного заболевания. При этом большинство исследований посвящено оценке роли I/D-полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в развитии АГ и ее клинико-морфологических проявлений [1, 2]. В некоторых работах отмечена большая частота встречаемости АГ у носителей генотипа ID и DD по сравнению с лицами, имеющими II-генотип [3, 4]. У больных АГ, обладающих DD-генотипом, были также обнаружены большая масса миокарда и толщина стенок сонных артерий, чаще диагностировалась диастолическая дисфункция левого желудочка [5–7]. Вместе с тем в последнее время многочисленные исследования свидетельствуют об отсутствии различий в распределении генотипов АПФ среди больных АГ и здоровых [2, 5, 8, 9].
   Несколько в меньшей степени при АГ изучен А/С-полиморфизм
гена рецепторов 1-го типа ангиотензина II (АТР1). Данные литературы относительно возможной роли рассматриваемого полиморфизма в возникновении АГ отличаются заметной противоречивостью. Так, в работах ряда авторов [10–12] было показано, что замена аденина на цитозин в 1166-й позиции 3’ нетранслируемой области гена ATР1 ассоциирована с АГ. В то же время в других исследованиях различий в распределении генотипов ATР1 среди пациентов с АГ и здоровых лиц не выявлено [2, 8, 13, 14]. Не менее противоречивы данные относительно взаимосвязи генотипов ATР1 и выраженности изменений со стороны органов-мишеней при АГ. При исследовании большой группы больных АГ в японской популяции было показано [15], что наличие генотипа СС гена ATР1 ассоциируется с увеличением индекса массы миокарда левого желудочка у больных АГ. В то же время существуют работы, отрицающие такую взаимосвязь [10].
   Имеющаяся противоречивость данных о частоте встречаемости различных вариантов генотипов АПФ и ATР
1, их связи с уровнем артериального давления (АД) и степенью органных поражений, по-видимому, могут быть объяснены тем, что абсолютное большинство исследований проводилось без учета клинико-патогенетических форм АГ, пола и возраста пациентов. Следует также отметить, что до настоящего времени практически не изученными остаются такие частные вопросы фармакогенетики, как оценка эффективности и безопасности того или иного фармакологического препарата в зависимости от структурного состояния генов АПФ и АТР1. Для практической кардиологии эти вопросы имеют первоочередное значение. Исследований, посвященных изучению роли полиморфизма генов АПФ и АТР1 в патогенезе АГ у лиц женского пола, особенно у женщин фертильного возраста, крайне мало.
Таблица 1. Избранные показатели суточного мониторирования АД при АГ I степени у женщин репродуктивного возраста с различными генотипами гена АПФ до и после лечения диованом

Избранные показатели

До лечения

После лечения

Достоверные различия

DD

ID

II

DD

ID

II

р<0,05

р<0,01

1

2

3

4

5

6

 

 

САДсут, мм рт. ст.

135,9±2,9

132,1±2,9

129,9±5,3

124,9±3,4

124,3±3,7

117,9±4,1

1—4

2—5,3—6

САДдн, мм рт. ст.

139,7±2,3

135,1±2,7

134,0±5,4

128,3±3,3

126,7±3,9

120,4±4,4

 

1—4,2—5,3—6

САДн, мм рт. ст.

120,6±5,9

120,0±4,2

113,5±6,4

111,6±4,4

114,5±3,4

108,3±5,2

2—5

3—6

ДАДсут, мм рт. ст.

86,2±3,0

79,8±1,9

82,8±1,5

76,0±2,2

75,1±1,8

73,4±1,8

1—3

1—4,3—6

ДАДдн, мм рт. ст.

89,4±3,0

81,9±1,8

85,6±1,6

78,1±2,3

77,3±1,8

75,7±1,8

1—2, 1—3

1—4,3—6

ВДАДсут, мм рт. ст.

14,6±0,8

12,7±0,5

16,2±1,7

13,2±1,0

11,6±0,5

11,4±1,0

2—5,3—6

 

ВДАДдн, мм рт. ст.

13,7±0,8

12,1±0,5

16,1±2,3

12,8±1,0

10,8±0,4

10,4±1,3

2—5,3—6

 

ИВСАДсут, %

43±5

37±7

36±11

23±6

25±6

19±4

 

1—4

ИВСАДдн, %

43±5

35±7

38±13

19±6

25±7

18±2

 

1—4

ИВДАДсут, %

46±9

27±5

35±5

23±5

20±3

7,6±1,1

 

1—4,3—6

ИВДАДдн, %

49±9

28±5

40±5

23±4

18±3

8±2

 

1—4,3—6

Примечание. Представлены избранные параметры СМАД, имеющие достоверные отличия.

Таблица 2. Показатели системной и внутрисердечной гемодинамики при АГ I степени у женщин репродуктивного возраста с различными генотипами гена АПФ до и после лечения диованом

Показатели

До лечения

После лечения

Достоверные различия

DD

ID

II

DD

ID

II

р<0,05

1

2

3

4

5

6

ЧCC, уд/мин

77,8±3,2

75,9±1,5

80,8±3,0

76,3±1,7

74,7±1,5

78,6±2,4

 

СИ, л/(мин б м2)

3,0±0,2

3,3±0,1

4,1±0,5

3,2±0,2

3,2±0,2

3,8±0,3

 

ОПСС, дин/(с б см-5)

1978±159

1632±89

1221±145

1643±155

1515±93

1207±128

1—2, 1—3, 2—3, 1—4

КДР, см

4,75±0,85

4,74±0,06

4,46±0,19

4,85±0,06

4,77±0,04

4,54±0,12

 

ФВ,%

66,6±1,1

66,3±1,1

66,0±2,3

66,8±1,2

68,4±1,3

68,4±3,0

 

ИММЛЖ, г/м2

107±7

108±4

112±10

100±4

98±4

102±7

 

Е/А

1,39±0,09

1,46±0,07

1,45±0,08

1,54±0,08

1,46±0,07

1,47±0,13

 

ВЗ пика Е, мс

432±50

520±27

696±93

621±48

570±36

616±76

 

ВИР, с

0,08±0,01

0,07±0,01

0,06±0,01

0,15±0,01

0,11±0,04

0,18±0,10

 

Примечание. Степень достоверности различий приведена в тексте

Таблица 3. Показатели биохимического исследования крови у женщин репродуктивного возраста при АГ I степени с различными генотипами гена АПФ до и после лечения диованом

Показатели

До лечения

После лечения

Достоверные различия

DD

ID

II

DD

ID

II

р<0,05

р<0,01

1

2

3

4

5

6

Холестерин, ммоль/л

6,94±0,24

5,71±0,22

5,28±0,50

6,62±0,18

5,51±0,19

5,32±0,49

1–2, 1–3, 4–5

 

Триглицериды, ммоль/л

1,51±0,14

1,06±0,07

1,08±0,20

0,87±0,03

0,83±0,04

0,72±0,02

1–2

1–4, 2–5

b-Липопротеиды, ед.

824±157

536±23

588±75

570±32

468±24

488±40

 

2–5

Калий, ммоль/л

4,03±0,06

4,24±0,12

4,68±0,33

4,20±0,05

4,23±0,12

4,04±0,09

1–4

 

Кальций, ммоль/л

2,20±0,03

2,17±0,03

2,31±0,07

2,38±0,03

2,35±0,03

2,30±0,04

 

1–4, 2–5

Магний, ммоль/л

0,82±0,02

0,83±0,01

0,80±0,03

0,91±0,02

0,90±0,02

0,87±0,05

2–5

1–4

Примечание. Представлены только те показатели, значения которых имели достоверную динамику.

Таблица 4. Избранные показатели суточного мониторирования АД при АГ I степени у женщин репродуктивного возраста с различными генотипами гена ATР1 до и после лечения диованом

Избранные показатели

До лечения

После лечения

Достоверные различия

АА

АС

АА

АС

р<0,05

р<0,01

1

2

3

4

САДсут, мм рт. ст.

134,9±2,7

128,9±1,8

125,9±3,2

118,5±1,9

1–2

1–3, 2–4

САДдн, мм рт. ст.

137,8±2,5

133,4±1,9

128,4±3,4

121,6±2,3

1–3

2–4

САДн, мм рт. ст.

123,1±4,1

111,2±1,9

115,7±3,2

106,3±2,3

1–2, 1–3, 2–4

 

ДАДсут, мм рт. ст.

80,0±2,7

80,6±2,0

76,9±1,3

71,5±1,8

 

1–3, 2–4

ДАДдн, мм рт. ст.

85,4±1,9

84,6±2,2

79,1±1,3

73,6±2,0

 

1–3, 2–4

ДАДн, мм рт. ст.

74,0±2,7

68,4±1,9

68,0±1,7

63,1±1,7

1–2, 1–3

2–4

ВСАДсут, мм рт. ст.

17,1±0,8

16,4±0,7

14,5±0,8

16,5±1,0

1–3

 

ВСАДдн, мм рт. ст.

16,1±0,8

14,1±1,0

13,6±0,9

15,4±1,3

1–3

 

ВДАДсут, мм рт. ст.

14,2±0,6

13,1±0,7

12,1±0,6

12,0±0,6

1–3, 2–4

 

ВДАДдн, мм рт. ст

13,8±0,7

12,2±0,7

11,3±0,6

11,5±0,6

1–3

 

ИВСАДсут, %

43±5

29±6

26±5

18±2

1–2

1–3

ИВСАДдн, %

42±5

30±6

26±6

16±3

1–3, 2–4

 

ИВДАДсут, %

37±5

27±6

19±3

18±3

 

1–3

ИВДАДдн, %

40±5

30±7

18±3

17±3

 

1–3

Примечание. Представлены избранные параметры СМАД, имеющие достоверные отличия.

Таблица 5. Показатели системной и внутрисердечной гемодинамики у женщин репродуктивного возраста с различными генотипами гена ATР1 до и после лечения диованом

Показатели

До лечения

После лечения

Достоверные различия

АА

АС

АА

АС

1

2

3

4

ЧСС, уд/мин

78,1±1,7

77,0±2,4

74,8±1,8

74,8±1,8

 

СИ, л/(мин . м2)

3,2±0,2

3,6±0,3

3,2±0,2

3,6±0,2

 

ОПСС, дин/(с . см-5)

1789±141

1478±7

1594±97

1317±86

1–3

КДР, см

4,66±0,07

4,80±0,07

4,73±0,05

4,79±0,05

 

ФВ,%

66,4±0,9

64,5±1,3

67,6±1,1

68,6±1,5

 

ИММЛЖ, г/м2

106±5

113±5

97±3

104±4

2–4

Е/А

1,51±0,06

1,34±0,07

1,50±0,06

1,46±0,09

 

ВЗ пика Е, мс

550±41

469±29

591±36

598±35

 

ВИР, с

0,07±0,002

0,07±0,006

0,13±0,04

0,14±0,07

 

Таблица 6. Показатели биохимического исследования крови при АГ I степени у женщин репродуктивного возраста с различными генотипами гена ATР1 до и после лечения диованом

Показатели

До лечения

После лечения

Достоверные различия

АА

АС

АА

АС

р<0,05

р<0,01

1

2

3

4

 

 

Триглицериды, моль/л

1,22±0,09

1,16±0,12

0,80±0,03

0,78±0,04

 

1–3, 2–4

b-Липопротеиды, ед.

648±78

574±35

505±20

495±40

1–3

 

Кальций, ммоль/л

2,26±0,03

2,15±0,04

2,36±0,02

2,33±0,04

 

1–3, 2–4

Магний, ммоль/л

0,81±0,02

0,78±0,02

0,89±0,02

0,91±0,03

1–3, 2–4

 

Примечание. Представлены только те показатели, значения которых имели достоверную динамику.

   В последние годы активно изучается новый класс антигипертензивных средств – блокаторов рецепторов к ангиотензину II. Среди них наибольший клинический опыт накоплен в отношении валсартана (диован), однако специальных исследований, направленных на выяснение эффективности этого препарата у больных с различными вариантами полиморфизма генов, не проводилось.
   Целью настоящего исследования явилось изучение взаимосвязи показателей гемодинамики и метаболического статуса при АГ I степени у женщин репродуктивного возраста с полиморфизмом генов АПФ и АТР
1 и оценка эффективности антагониста АТР1 диована в монотерапии АГ в зависимости от полиморфизма изучаемых генов.   

Материал и методы
   
Обследовано 30 женщин репродуктивного возраста (от 24 до 44 лет, в среднем 37,4±1,1 года) с АГ I степени (согласно классификации ВОЗ-МОАГ, 1999). Длительность заболевания колебалась от 3 до 12 лет (в среднем 6,0±0,8 года). По 2-этапной схеме, предложенной РКНЦ (1997 г.), у всех больных в группе был исключен симптоматический характер АГ. Всем больным был назначен блокатор ангиотензиновых рецепторов диован (валсартан, "Novartis", Швейцария) в суточной дозе 80 мг в течение 4 нед.
   Суточное мониторирование АД (СМАД) по стандартному протоколу осуществляли с помощью портативной системы ТМ-2421 (AND, Япония). Рассчитывали среднесуточные, среднедневные и средненочные показатели систолического (САДсут, САДд и САДн соответственно) и диастолического (ДАДсут, ДАДд, ДАДн соответственно) АД. Производили расчет индекса времени (ИВ – процент значений АД, превышающих днем 140 мм рт. ст. для систолического и 90 мм рт. ст. – для диастолического и ночью – 120 мм рт. ст. для систолического и 80 мм рт. ст. – для диастолического) и вариабельности АД (ВАР – стандартное отклонение от средних значений) для всех временных интервалов.
   Эхокардиографическое исследование производили на аппарате "Kontron" (Франция) с определением показателей конечного систолического (КСР) и диастолического (КДР) размеров левого желудочка, фракции выброса (ФВ) и индекса массы миокарда (ИММЛЖ) левого желудочка, соотношения пиковых скоростей наполнения левого желудочка в фазы быстрого и медленного заполнения (Е/А), а также времени замедления кровотока (ВЗ пика Е) и времени изоволюмического расслабления миокарда (ВИР) левого желудочка. Расчет показателей сердечного индекса (СИ
) и общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) осуществлялось с помощью установки "Микард" (Санкт-Петербург, Россия). Биохимическое исследование крови с определением концентраций холестерина, триглицеридов, b-липопротеидов, глюкозы, мочевины, креатинина, мочевой кислоты, калия, натрия, кальция, хлора и магния производили на аппарате "Spectrum" (США).
   Проводили генотипирование всех больных для идентификации генотипа полиморфизма генов АПФ и АТР
1. Идентификацию I/D-полиморфизма проводили методом полимеразно-цепной реакции (ПЦР), после чего полученные фрагменты подвергали электрофоретическому воздействию в полиакриламидном геле. Изучение А/С-полиморфизма гена АТР1 осуществляли путем ПЦР с последующей рестрикцией амплифицированного участка ДНК эндонуклеазой BspT I и электрофорезом в полиакриламидном геле.
   Монотерапию блокатором рецепторов ангиотензина II диованом проводили в течение 4 нед в дозе 80 мг в сутки однократно. Оценку показателей суточного мониторирования, системной и внутрисердечной гемодинамики, метаболического статуса проводили исходно и после окончания терапии.   

Результаты исследования
   
При изучении полиморфизма гена АПФ у женщин репродуктивного возраста с АГ I степени было обнаружено, что у 20% (6 человек) из них имел место генотип II, у 50% (15 человек) – генотип ID и у 30% (9 человек) – генотип DD. Соотношение частоты встречаемости аллелей I/D составило 0,47/0,53 (p>0,05). Исследование структурного состояния гена АТР
1 показало, что приблизительно с одинаковой частотой у обследуемых больных встречались генотипы АА (53% – 17 человек) и генотип АС (47% – 13 человек). Генотип СС не был выявлен ни у одной обследуемой. Соотношение частоты встречаемости аллелей А и С составило 0,77 к 0,23, что является достоверно значимым (p<0,05).
 
  После проведенного лечения препаратом "Диован" офисное систолическое АД в целом по группе снизилось со 153,6±2,3 до 133,9±2,3 мм рт. ст. (р<0,001), а диастолическое – с 96,8±1,3 до 87,1±1,2 мм рт. ст. (p<0,005). При этом нормализацию уровня АД наблюдали у 27 (90%) женщин, у 1 (3,3%) пациентки АД снизилось отчетливо, но не достигло нормальных значений, и только у 2 (6,7%) женщин отсутствовала реакция АД на препарат.
   При сравнительной оценке параметров СМАД у женщин с различными генотипами гена АПФ были получены следующие результаты. Как показано в табл. 1, до лечения значимые различия по суточному ДАД среди больных с вариантами генотипов гена АПФ были выявлены между группами DD и II генотипов (p<0,05), по дневному ДАД между группами DD и ID, DD и II генотипов (для обоих случаев р<0,01). При оценке гипотензивного эффекта диована у больных с DD и ID генотипами выявлено достоверное снижение суточного САД и ДАД. У лиц с II-генотипом также отмечено достоверное снижение суточного САД (р<0,01).
   Достоверное (р
<0,05) снижение показателей индекса времени (ИВ) АД (САДсут и САДд, ДАДсут и ДАДд) наблюдали в группе больных с DD-генотипом; ДАДсут и ДАДд в группе с II-генотипом (см. табл. 1). В группе больных лиц с ID-генотипом существенного снижения индекса времени не наблюдали.
   Наибольшая степень снижения АД была отмечена у обладателей генотипа DD, которая составила 8% для среднесуточного систолического, 12% – для среднесуточного диастолического АД и 13% – для ДАДд. Наименьшую степень снижения АД определяли у лиц с
ID-генотипом, которая составила 6% как для САД, так и для ДАД.
   Отмечено также достоверное снижение вариабельности ДАД на фоне лечения диованом у женщин с генотипами ID и II (p<0,05).
   При оценке показателей центральной гемодинамики в группах с различным генотипом АПФ достоверные различия выявлены лишь для общего периферического сопротивления (табл. 2). Наибольшие значения ОПСС были отмечены у обладателей DD-генотипа, наименьшие – у обладателей генотипа II. Лица с генотипом ID имели промежуточные значения ОПСС. После лечения достоверное снижение ОПСС отмечено лишь у больных с DD-генотипом. Достоверных различий параметров внутрисердечной гемодинамики у больных с различными генотипами АПФ как до, так и после лечения диованом обнаружено не было (p>0,05).
 
  При оценке показателей биохимического исследования крови до лечения (табл. 3) выявлены различия по уровню холестерина у лиц с генотипами DD и ID, DD и II (p<0,01), а также триглицеридов – у носителей генотипов DD и ID (p<0,05).
   После лечения диованом значимые различия были выявлены только по уровню холестерина у лиц с генотипами DD и ID (р<0,05). В группах больных с DD- и ID-генотипами отмечено достоверное снижение уровня триглицеридов (для обоих случаев р<0,01), а в группе ID — уровня
b-липопротеидов (р<0,01). В группе больных с генотипом DD выявлено значимое повышение уровня калия, магния и кальция, а в группе лиц с генотипом ID — уровня магния и кальция (для всех случаев р<0,05). Показатели, отражающие состояние углеводного, азотистого, пуринового обмена в процессе терапии диованом остались практически без изменений.
   Результаты анализа параметров суточного мониторирования АД у женщин с различными генотипами гена АТР
1 представлены в табл. 4. Было обнаружено, что до лечения у больных с генотипом АА в сравнении с больными, имеющими генотип АС гена АТР1, имелись достоверно более высокие цифры среднесуточного и ночного САД, ДАДн, а также индекса времени систолического АД (р<0,05).
   После проведенного курса лечения диованом у лиц с АА-генотипом (см. табл. 4) установлено достоверное снижение среднесуточных (р<0,01), дневных (р<0,01) и ночных (р<0,05) показателей САД и ДАД, вариабельности систолического и диастолического среднесуточного и дневного АД (для всех случаев р<0,05), а также индекса времени систолического среднесуточного (р<0,01) и дневного (р<0,05) АД, диастолического среднесуточного и дневного АД (для обоих случаев р<0,001).
   В группе больных с АС-генотипом (см. табл. 4) наиболее значимое снижение выявлено со стороны среднесуточных и дневных показателей САД и ДАД (для всех случаев р<0,001), менее значимое, но тоже достоверное со стороны параметров дневного (р<0,05) и ночного (р<0,01) САД, а также показателей вариабельности систолического суточного и индекса времени дневного САД (для обоих случаев р<0,05).
   Наибольшая степень снижения АД была отмечена у обладателей генотипа АС, которая в среднем составила 8% для САД и 12% – для ДАД против 7 и 6% соответственно у носителей генотипа АА.
   При анализе показателей центральной и внутрисердечной гемодинамики, а также параметров биохимического исследования крови до лечения диованом (табл. 5, 6) каких-либо значимых различий среди больных с исследуемыми генотипами не было выявлено. При оценке влияния терапии диованом на показатели системной и внутрисердечной гемодинамики среди больных с различными генотипами гена АТР
1 (см. табл. 5) отмечено достоверное снижение уровня ОПСС у лиц с АА-генотипом (р<0,05). В подгруппе больных с АС-генотипом после курса лечения отмечено значимое снижение ИММЛЖ (р<0,05).
   При биохимическом исследовании крови в группах больных с генотипами АА и АС (см. табл. 6) обнаружен сходный характер динамики исследуемых показателей: достоверное снижение содержания в крови триглицеридов (для обоих случаев р<0,01), повышение уровня магния
(для обоих случаев р<0,05) и кальция (для обоих случаев р<0,01). Статистически значимых изменений показателей, отражающих состояние углеводного, электролитного (натрий, хлор, калий), азотистого, пуринового обмена после лечения диованом выявлено не было.   

Обсуждение результатов
   
Анализ частоты встречаемости аллелей генов АПФ и гена АТР
1 у женщин репродуктивного возраста с АГ I степени показал, что достоверное отличие имеется только между аллелями гена АТР1. Было, в частности, обнаружено, что аллель А встречается достоверно чаще, чем аллель С (77% против 23%, р<0,05), что совпадает с данными литературы о распределении аллелей АТР1 в популяции без учета факторов пола и возраста [1, 2]. Соотношение аллелей I/D составило 47% к 53%, что достоверно не различимо и также соответствует их распределению в популяции в целом [8]. При сравнении частоты встречаемости генотипов АПФ и АТР1 у обследуемых нами пациентов и здоровых людей (по данным литературы) достоверных различий не выявлено. По-видимому, структурное состояние генов АПФ и АТР1 не оказывает существенного влияния на развитие АГ у женщин детородного возраста.
   Вместе с тем следует подчеркнуть, что практически во всех доступных нам литературных источниках в исследование включались больные как молодого возраста, так и пожилые, у которых значительно повышается вероятность вторичных механизмов формирования гипертензии (атеросклероз аорты, крупных артерий и мозговых артерий, нефросклероз), возможно, в меньшей степени зависимых от генетически предопределенной неадекватности функционирования РАС. Представляется важным проведение молекулярно-генетических исследований дифференцированно у мужчин и женщин, чего нам пока не удалось обнаружить ни в одной работе.
   В то же время проведенное исследование позволило установить
достоверные различия по показателям системной гемодинамики и метаболизма при АГ у женщин репродуктивного возраста с различными генотипами АПФ и АТР1, а также существенное отличие эффективности диована у лиц с АГ в зависимости от полиморфизма генов РАС.
   В частности, изучение показателей СМАД в группах больных АГ с различным генотипом АПФ показало, что у носителей DD-генотипа наблюдаются наибольшие значения ДАД, достоверно превышающие таковые у обладателей генотипов II и ID. Таким образом, можно заключить
, что генотип DD гена АПФ ассоциирован с более высоким уровнем ДАД у молодых женщин с АГ. В публикуемой литературе нам не встретилось работ о влиянии различных генотипов на показатели СМАД при АГ. Рассуждая о непосредственных механизмах влияния генотипов АПФ на степень гипертензии, можно предположить определенную роль в этом процессе концентрации АПФ в плазме, которая у обладателей генотипа DD в 2 раза больше, чем у лиц с генотипом II [16, 17]. Возможно, увеличение концентрации в плазме АПФ у носителей генотипа DD сопровождается и увеличением таких гормонов, как ангиотензин-1 и альдостерон, гипертензивные эффекты которых хорошо известны.
   При исследовании показателей системной и внутрисердечной гемодинамики было отмечено достоверное увеличение ОПСС у лиц с
генотипом DD по сравнению с остальными группами обследуемых. Данный факт свидетельствует о повышении тонуса гладкой мускулатуры артерий мышечного типа и, возможно, развитии гипертрофии стенки у больных с генотипом DD. Не исключено, что в этом процессе значимую роль также играет увеличение плазменной концентрации АПФ, а также ангиотензина-II и альдостерона. Однако эти предположения нуждаются в дополнительных доказательствах.
   Не было установлено сколь-либо значимых различий эхокардиографических показателей, характеризующих состояние внутрисердечной гемодинамики, у лиц с различными генотипами АПФ. Сходные результаты получены и другими исследователями [7]. В то же время N.Iwai и соавт. (1994) свидетельствуют о достоверном увеличении ИММЛЖ у больных АГ, в геноме которых присутствует генотип DD. Эти расхождения могут быть объяснены расовыми, возрастными и половыми различиями обследуемых нами и указанных авторами больных. Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что у молодых женщин с АГ, проживающих в Северо-Западном регионе России, структурное состояние гена АПФ не оказывает существенного влияния на развитие как гипертрофии, так и дисфункции левого желудочка.
   При изучении метаболического статуса у женщин установлено, что у пациентов c DD-генотипом уровень холестерина, триглицеридов, ЛПНП был достоверно выше, чем в группах ID и II. Известно, что риск развития ишемической болезни сердца и ее осложнений напрямую связан с концентрацией холестерина в крови. Выявленная ассоциация генотипа DD с такими неблагоприятными изменениями жирового обмена у женщин фертильного возраста с АГ, делают целесообразным включение лиц с указанным генотипом в группу повышенного риска развития ишемической болезни сердца, что, однако, требует своего подтверждения.
   Изучение суточного профиля АД в группах лиц с различным генотипом АТР
1 показало, что обладатели генотипа АА имеют достоверно большие значения САД и ДАД в ночное время и в целом за сутки. Индекс времени систолического АД также оказался выше у лиц с генотипом АА. Эти данные позволяют говорить о том, что носительство АА-генотипа гена АТР1 может служить достоверным маркером более высокой степени АГ у молодых женщин.
   Как известно, основные сердечно-сосудистые эффекты ангиотензина-II, в том числе сосудосуживающий и цитопролиферативный, опосредуются через его взаимодействие с рецепторами 1-го типа. Возможно, генотип АА обусловливает синтез такой структуры рецепторов, которая обеспечивает наиболее полное связывание с ним ангиотензина-II, что сопровождается максимальной эффективностью этого гормона в отношении спазма резистивных сосудов и, соответственно, более выраженным повышением АД.
   В свою очередь, в нашей работе не обнаружено взаимосвязи генотипов гена АТР
1 с показателями системной и внутрисердечной гемодинамики, а также метаболического статуса. Об отсутствии взаимосвязи какого-либо генотипа гена ATР1 и параметров внутрисердечной гемодинамики у пациентов с АГ свидетельствуют и другие исследователи [10]. При исследовании гипотензивного эффекта диована у лиц с различным генотипом АПФ было установлено, что наибольшая степень снижения как САД, так и ДАД, а также индекса времени АД отмечалась у обладателей DD-генотипа, наименьшая – у носителей генотипа II. При анализе изменений показателей системной и внутрисердечной гемодинамики на фоне монотерапии диованом отмечено достоверное снижение ОПСС только у лиц с DD-генотипом. При этом данный показатель оставался выше (хотя уже и не значимо), чем у больных с генотипами ID и II. Более выраженное снижение ОПСС у больных с генотипом DD (на 17% против 8% и 1% у носителей ID- и II-генотипов соответственно), по-видимому, объясняется более высоким его исходным значением.
   Следует отметить, что на фоне лечения диованом наблюдалась тенденция к уменьшению ИММЛЖ. Однако различия показателей ИММЛЖ до и после лечения не достигли статистической значимости.
   При анализе изменений показателей липидного спектра после монотерапии диованом отмечено достоверное снижение уровня триглицеридов и
b-липопротеидов в группах с DD- и ID-генотипами гена АПФ. Учитывая тот факт, что у пациентов с DD-генотипом исходный уровень холестерина, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) был выше, чем в группах с ID- и II-генотипами, можно предположить, что генотип DD ассоциируется с нарушением процессов синтеза и секреции липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). Так как последние являются транспортной системой для триглицеридов в организме, то их снижение в свою очередь приводит к снижению уровня триглицеридов [12, 18–20]. Оценивая показатели метаболического статуса после лечения диованом по группе в целом, отмечено достоверное снижение уровня триглицеридов и b-липопротеидов, которое, вероятно, связано с опосредованным влиянием блокаторов АТР1 на процессы липидного обмена. Наши данные совпадают с результатами исследования других авторов [21], свидетельствующими о благоприятном влиянии препарата на параметры липидного спектра. Показатели, отражающие состояние углеводного обмена в процессе терапии диованом, остались практически без изменений. К представляющими интерес данным следует отнести выявленное нами достоверное изменение концентрации кальция и магния на фоне лечения в группах с DD- и ID-генотипами. При анализе литературы нам не встретилось работ, посвященных изучению влияния различных генотипов на показатели электролитного обмена, в частности кальция и магния. Механизм этого явления неясен и требует дальнейшего изучения.
   В свою очередь, при оценках эффективности терапии диованом у больных с различным генотипом АТР
1 было отмечено достоверное снижение среднесуточных, дневных и ночных показателей САД и ДАД как в группе с
   АА-, так и в группе с АС-генотипом. При этом несколько большее снижение уровня как систолического, так и диастолического АД отмечено у носителей генотипа АС. Механизм различной эффективности диована у лиц с различным генотипом АТР
1 неясен. Можно предположить, что наличие генотипа АС (возможно, конкретно С-аллеля в геноме) сопровождается синтезом такой структуры рецепторов к ангиотензину-II, которая обеспечивает наиболее эффективное их связывание с диованом и, соответственно, наиболее полной блокадой действия ангиотензина-II. Основываясь на этих рассуждениях, можно объяснить и факт достоверного снижения индекса массы миокарда лишь у больных с АС-генотипом на фоне применения изучаемого препарата.
   Вместе с тем у обладателей генотипа АА выявлено значимое снижение ОПСС, что так же, как и у больных с генотипом DD гена АПФ, связано с большим исходным значением величины ОПСС.
   Если, как было показано выше, варианты генотипа АПФ ассоциированы с уровнем холестерина, триглицеридов, то варианты генотипа АТР
1 (по крайней мере генотипы АА и АС), по нашим данным, никак не влияют на параметры жирового, углеводного и электролитного видов обмена. Вместе с тем на фоне лечения диованом у обладетелей как генотипа АА, так и генотипа АС произошло достоверное снижение уровня триглицеридов и повышение уровня кальция. Обращает на себя внимание тот факт, что у больных с генотипом АА произошло достоверное снижение и бета-липопротеидов, а у носителей генотипа АС имелась отчетливая тенденция к уменьшению их концентрации. Все эти факты позволяют предположить, что при отсутствии влияния варианта генотипа АТР1 на параметры жирового обмена препарат "Диован" уменьшает уровень триглицеридов независимо от структурного состояния этого гена. Причем, как было уже сказано выше, это обусловлено в первую очередь влиянием на уровень бета-липопротеидов в крови.
   Относительно повышения концентрации кальция в крови у носителей обоих генотипов гена АТР
1 при лечении диованом, так же как и в случае с генотипом DD гена АПФ, механизм пока не ясен и требует дальнейшего изучения.   

Выводы
   
1. При АГ у женщин репродуктивного возраста наличие генотипа DD гена АПФ ассоциируется с достоверным увеличением показателей ИВСАД и ИВДАД, величины ОПСС и с большими уровнями холестерина, триглицеридов и ЛПНП.
   2. У молодых женщин с АГ генотип АА гена АТР
1 ассоциируется с более высоким уровнем АД и ИВСАД. При этом на показатели системной и внутрисердечной гемодинамики, а также параметры метаболизма структурное состояние гена АТР1 значимой роли не оказывает.
   3. При монотерапии АГ I степени диованом (80 мг/сут, в течение 4 нед) у женщин репродуктивного возраста наблюдается достоверная нормализация параметров СМАД, достоверное улучшение внутрисердечной гемодинамики и показателей метаболизма.
   4. Максимальная эффективность при монотерапии диованом АГ I степени у женщин репродуктивного возраста, по критериям снижения САД и ДАД, наблюдается у больных с генотипом DD гена АПФ и генотипом АС гена АТР
1; по критерию уменьшения ОПСС – у больных с генотипом DD гена АПФ и генотипа АА гена АТР1, снижения ИММЛЖ – генотипа АС гена АТР1, улучшения параметров жирового обмена – у больных с генотипом DD и ID гена АПФ и носителей генотипов АА и АС гена АТР1.   

Литература
1. Образцова Г.И, Скобелева Н.А, Волкова М.В. и др. Показатель массы миокарда левого желудочка с повышенным и нормальным уровнями артериального давления при различных генотипах ангиотензинпревращающего фермента. Артериальная гипертензия. 1996; 2
: 39–43.
2. Benetos A, Topouchian J, Ricard S. et al. Influence of angiotensin II type I receptor polymorphism on aortic stiffness in never-treated hypertensive patients. Hypertension. 1995; 26 (1): 44–7.
3. Моисеев В.С, Демуров Л.М, Кобалава Ж.Д. и др. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента у пациентов с гипертонической болезнью, гипертрофией левого желудочка и развитием инфаркта миокарда в молодом возрасте. Тер. архив 1997; 69 (7):18–22.
4. Никитин Ю.П, Малютина Г.К., Долгих М.М. и др. Гипертрофия левого желудочка: популяционное и молекулярно-генетическое исследование. Кардиология. 1999; 9: 27–32.
5. Ishigami T, Iwamoto T, Tamura K. et al. Angiotensin I converting enzyme (ACE) gene polymorphism and essential hypertension in Japan. Ethnic difference of ACE genotype. Am J Hypertens 1995; 8 (1): 95–7.
6. Iwai N, Ohmichi N, Nakamura Y. et al. DD genotype of the angiotensin – converting enzyme is a risk factor for left ventricular hypertrophy. Circulation 1994; 90: 2622–8.
7. Kupari M, Perola M, Koskinen P. et al. Left ventricular size, mass, and function in relation to angiotensin-converting enzyme gene polymorphism. Am J Physiol 1994; 1 (267): 1107–11.
8. Нефедова Ю.Б., Жукова А.В., Винник Т.А. и др. Структурные полиморфизмы генов ренин-ангиотензиновой системы и а-аддуцина в формировании наследственной предрасположенности к развитию АГ. Артериальная гипертензия 1999; 5 (1): 44.
9. Gu X, Spaepen M, Guo C. et al. Lack of association between the I/D polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene
and essential hypertension in a Belgian population. J Hum Hypertens 1994; 8: 683–5.
10. Castellano M, Muiesan M, Beschi M. et al. Angiotensin II type 1 receptor A/C 1166 polymorphism. Relationships with blood pressure and cardiovascular structure. Hypertension 1996; 28 (6): 1076–80.
11. Fan H, Li S, Gu S. et al. Association between angiotensin II type 1 receptor gene and human essential hypertension. Chung Hua I Hsuen I Chuan Hsueh Tsa-ccih. 1998; 15 (2): 101–3.
12. Wang WY, Zee RY, Morris BJ. Association of angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism with essential hypertension. Clin Genet 1997; 51 (1): 31–4.
13. Lesage S, Velho G, Vionnet N. et al. Genetic studies of the renin-angiotensin system in arterial hypertension associated with non-insulin-dependent diabetes melletus. J Hypertens 1997; 15 (6): 601–3.
14. Szombathy T, Szalai C, Katalin B. et al. Association of angiotensin II type 1 receptor polymorphism with resistant essential hypertension Clin Chim Acta 1998; 269 (1): 91–100.
15. Takami S, Katsuya T, Rakugi H. et al. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism is associated with increase of left ventricular mass but not with hypertension. Am J Hypertens 1998; 3 (1): 316–21.
16. Chiang FT, Lai ZZP, Chern TH. Lack of association of the angiotensin converting enzyme polymorphism with essential hypertension in a Chinese populationn. Am J Hypertens 1997; 10 (2): 197–201.
17. Oshima T, Nakano Y, Matsumoto T. Evaluation of angiotensin I converting enzyme gene polymorphism in patients with essential hypertension and coronary artery disease Rinsho-Byori 1997; 45 (2): 115–21.
18. Cianflone KM, Yasruel Z, Rodriguez MA. et al. Regulation of apoB secretion from HepG2 cells: evidence for a critical role for cholesteryl ester synthesis in the response to a fatty acide challenge. J Lipid Res 1990; 31: 2045–55.
19. Kasim SE, LeBouef RC, Khilnani S. et al. Mechanisms of triglyceride-lovering effect of HMG-CoA reductase inhibitors in a hypertriglyceridemic animal model the Zucker obese rat. J Lipid Res 1992; 33: 1–7.
20. Schafer EJ, Levy RI. Pathogenesis and management of lipoprotein disorders. N Engl J Med 1985; 312: 1300–10.
21. Cheung R, Lewanczuk RZ, Rogder NW. et al. The effect of valsartan and captopril on lipid parameters in patients with type II diabetes mellitus and nephropathy. Int J Clin Pract 1999; 53 (8): 584–92.



В начало
/media/gyper/02_03/90.shtml :: Sunday, 25-Aug-2002 18:47:30 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster