Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ  
Том 4/N 3/2002 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Влияние длительной терапии телмисартаном на структурнофункциональное состояние миокарда: связь с I/D–полиморфизмом генаангиотензинпревращающего фермента


А.О.Конради, И.О.Киселев, Н.И.Усачев, А.Н.Крутиков, О.И.Яковлева, Е.В.Полуничева, О.А.Овчинникова, А.В.Панов

Институт сердечно-сосудистых заболеваний СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова

Резюме. Целью настоящего исследования явился анализ влияния длительной терапии новым антагонистом рецепторов к ангиотензину II телмисартаном на структурно-функциональное состояние миокарда у больных гипертонической болезнью (ГБ) и зависимости данного эффекта от структурного полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).
В открытое неконтролируемое исследование было включено 35 больных ГБ без сопутствующей патологии. Больным была назначена терапия телмисартаном ("прайтор", "GSK", Великобритания) в дозе 40–80 мг в сутки в течение 24 нед. В окончательный анализ вошли 29 пациентов, у которых был завершен полный курс лечения. Структурно-функциональное состояние миокарда оценивали методом эхокардиографии одним и тем же исследователем, который был "ослеплен" в отношении периода исследования (Vingmed CFM 800). Определение массы миокарда левого желудочка в М-режиме сопровождалось оценкой состояния диастолической функции по трансмитральному кровотоку. Все пациенты были генотипированы в отношении I/D-полиморфизма гена АПФ. На фоне терапии отмечено достоверное снижение массы левого желудочка со 140,4±48,6 до 128,7±40,6 г/м
2 (p<0,05), что сопровождалось улучшением показателей диастолической функции. При этом в группе ID-генотипа уменьшение гипертрофии было более существенным по сравнению с группами II и DD (p<0,05). Таким образом, длительная терапия телмисартаном сопровождается улучшением структурно-функционального состояния миокарда, что более выражено у больных с ID-генотипами гена АПФ.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, гипертрофия левого желудочка, телмизартан, генетика, I/D-полиморфизм гена АПФ

Effects of long-term telmisartan treatment on cardiac remodelling in hypertensive patients: relation
to I/D polymorphism of ACE gene.
A.O. Conrady, I.O. Kiselev, N.I. Usatchev, A.N. Kruticov, O.I. Iakovleva, E.V. Polunicheva, O.A. Ovchinnicova,
A.V. Panov
Cardiovascular research institute of Pavlov Medical University St.Petersburg, Russia.

Summary. The aim of the present study was to assess changes of cardiac structure and function after six month treatment with telmisartan in patients with essential hypertension (EH) and its relation to ACE gene I/D-polymorphism. 35 patients with EH without concomitant diseases were included in the study. An open uncontrolled design of the study was implied. Telmisartan (Pritor, GSK, UK) was administrated in initial dose of 40 mg and later titrated if necessary up to 80 mg for 24 weeks. 29 patients, who did not need adjunctive therapy and treated without protocol deviations were included into final analysis. Left ventricular structure and function were studied initially and at the end of treatment period echocardiographically (Vingmed CFM 800) by the same physician, who was blinded. The estimation of left ventricular mass index (LVMI) using M-Mode mode combined with pulsed Doppler for the measurement of diastolic function parameters were used. Subjects were genotyped for I/D polymorphism of ACE gene. LVMI decreased from 140,4±48,6 to 128,7±40,6 g/m2 (p<0.05). The left ventricular hypertrophy regression (LVH) was accompanied by an improvement of diastolic function. Patients with ID genotype of ACE gene had a greater reduction of LVMI compared to II and DD ones (p<0.05). The data of the present study indicate that long-term effective antihypertensive treatment with telmisartan can lead to regression of LVH. Patients with ID genotype are likely to show a more significant LVMI reduction.
Key words: hypertension, left ventricular hypertrophy, telmisartan, genetics, I/D-polymorphism of ACE gene
Введение
   
Блокаторы рецепторов к ангиотензину II, являясь одним из относительно новых классов антигипертензивных препаратов, уже заняли определенную лидирующую позицию в лечении артериальной гипертензии (АГ), что связано прежде всего с их хорошей эффективностью и оптимальной переносимостью. Среди препаратов этой группы наибольший интерес в плане улучшения качества контроля заболевания и повышения комплаентности к лечению привлекают длительно действующие препараты [1, 2]. Кроме того, накапливается все больше данных о перспективе использования данной группы препаратов у больных с сопутствующими факторами риска и осложнениями АГ, что связывают с более полной блокадой ренин-ангиотензиновой системы (РАС) при их применении [3]. В этом аспекте наиболее важным представляется влияние на поражение органов-мишеней, в первую очередь сердца. Блокаторы рецепторов к ангиотензину II сегодня самым активным образом изучаются в отношении влияния на конечные точки и параллельно в плане воздействия на ремоделирование сердца как "суррогатной" точки в лечении АГ [4]. Ряд данных свидетельствует о том, что блокирование эффектов ангиотензина II может обеспечивать дополнительные преимущества этой группе препаратов в реализации кардиопротективного действия [3, 5].
   Влияние антигипертензивной терапии на выраженность сердечно-сосудистого ремоделирования, в частности гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ), зависит от многих факторов. С одной стороны, антигипертензивный эффект и возможности блокирования трофических влияний – симпатическую стимуляцию и РАС – обусловливают большую степень регресса ГЛЖ, равно как и длительность лечения [6]. С другой стороны, исходное состояние сердца и особенности пациента, в том числе генетическая предрасположенность, могут оказывать действие на значимость данных эффектов лечения. Так, в некоторых исследованиях эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в отношении уменьшения ГЛЖ и изменения параметров диастолической функции у больных гипертонической болезнью (ГБ) зависела от генотипа АПФ
[7, 8]. Больные, имеющие генотип DD и, соответственно, более высокий уровень АПФ, оказались относительно резистентны в плане возможности уменьшения массы миокарда. В то же время блокаторы рецепторов к ангиотензину II, обладающие сходным механизмом действия, также могут быть эффективны не в равной степени у пациентов с различным генотипом АПФ. Однако в данном случае прямая блокада рецепторной передачи гипертрофического сигнала, сопряженная с одновременным блокированием АПФ-независимых путей образования ангиотензина II, может быть, напротив, способом преодоления такой "резистентности".
   Целью настоящего исследования явился анализ влияния длительной терапии новым антагонистом рецепторов к ангиотензину II телмисартаном на структурно-функциональное состояние миокарда у больных ГБ и зависимости данного эффекта от структурного полиморфизма гена АПФ.   

Материал и методы
   
В исследование было включено 35 больных ГБ. Критериями включения служили возраст старше 20 лет, уровень артериального давления (АД) более 140/90 мм рт. ст. и менее 190/110 мм рт. ст. Предшествовавшую терапию антигипертензивными препаратами отменяли за 14 дней до начала исследования. Больных, получавших ранее терапию ингибиторами АПФ или блокаторами ангиотензина II, в исследование не включали. Критериями исключения были вторичная артериальная гипертензия, сахарный диабет, другие заболевания сердечно-сосудистой системы, оказывающие влияние на структурно-функциональное состояние миокарда, злоупотребление алкоголем, а также обструктивные заболевания желчевыводящих путей. Больных женского пола предупредили о возможных последствиях при наступлении беременности и включали только при использовании надежных методов контрацепции.
   Больным назначали терапию телмисартаном ("Прайтор", "GSK", Великобритания) в открытом неконтролируемом исследовании в первоначальной дозе 40 мг в сутки. Через 4 нед при отсутствии достижения целевого уровня АД (менее 140/90 мм рт. ст.) дозу увеличили до 80 мг в сутки. Дальнейшее титрование дозы и назначение сопутствующей терапии не предусматривалось. Общая длительность терапии составила 24 нед.   

Эхокардиография
   
Эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) проводили на аппарате "Vingmed CFM-800" (Норвегия), датчик 3,25 МГц в М-модальном и двухмерном режиме в стандартных эхокардиографических позициях. Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) вычисляли на основании показателей его длины и толщины по короткой оси из парастернального доступа по формуле R.Devereux и N.Reicheck [9]. Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) рассчитывали как отношение ММЛЖ/ППТ, где ППТ – площадь поверхности тела. За нормальные значения ИММЛЖ принимали цифры менее 134 г/м
2 для мужчин и менее 110 г/м2 для женщин [10].
   Оценку трансмитрального кровотока проводили в режиме импульсного допплера из верхушечной четырехкамерной позиции. Из параметров, характеризующих диастолическую функцию, оценивали: максимальную скорость потока в фазу раннего наполнения (Е), максимальную скорость кровотока в фазу позднего наполнения (А), их соотношение (Е/А), время изоволюмического расслабления левого желудочка (ВИВР). Признаками нарушения диастолической функции считали увеличение ВИВР более 100 мс и/или уменьшение соотношения Е/А менее 1,0. Для проведения дифференциального диагноза типов нарушений диастолической функции проводили исследование кровотока в легочных венах. Все исследования проводили в одной и той же клинической лаборатории кровообращения СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова и оценивали одним и тем же исследователем. При выполнении измерений исследователь был "слеп" в
отношении оценки первичных/повторных эхокардиограмм.   

Определение структурного полиморфизма генов
   
Кровь для генетического анализа забирали в пластиковые пробирки, содержащие 0,2 мл раствора ЭДТА и центрифугировали при частоте 3000 оборотов в минуту для получения периферических лейкоцитов. Амплификацию ДНК производили на термоциклере MJ Research, Inc. Реакционная смесь объемом 30 мл включала 1,8 мкл геномной ДНК, 15 нг каждого праймера соответствующей пары, 250 мкМ смеси дезоксинуклеотидтрифосфатов, 5
0 мМ хлорида калия, 10 мM Трис-HCl, pH 8,4, 1,5 мM хлорида магния, 5% диметилсульфоксида и 1 ЕД Tag ДНК-полимеразы. После денатурации образцов при 95°С в течение 5 мин выполняли 35 циклов ПЦР, состоящих из 1 мин денатурации при 95°С, 1 мин отжига и 1 мин синтеза при 72°С, с последующим синтезом при 72°С в течение 7 мин. Температура отжига для амплификации участка 16-го интрона гена АПФ составляла 60°С. Для амплификации I/D-полиморфизма гена АПФ использовали праймеры, фланкирующие полиморфный участок в 16-м интроне, и праймер, специфичный для I аллеля. ПЦР-продукты визуализировали в ультрафиолетовом свете после электрофореза в 6% полиакриламидном геле и окрашивания бромидом этидия.   

Статистическая обработка
   
Статистический анализ проводили при помощи программы Statistica 5,0 для Windows. Данные приведены в виде средних±s. Оценку достоверности различий между группами проводили при помощи непараметрического критерия Мана-Уитни, различия в одной группе в разных точках – по критерию Вилкоксона. Равновесие Харди–Вейнберга и частоту встречаемости генотипов оценивали по методу c2. При p<0,05 различия считали статистически достоверными.
   Исследование выполнено в соответствии с требованиями GCP, и его проведение одобрено этическим комитетом по вопросам кардиологии, эндокринологии и гематологии СПбГМУ им.акад.И.П.Павлова. Пациенты давали письменное информированное согласие на участие в исследовании.   

Результаты
   
Исходные клинические данные и эхокардиографические параметры обследованной группы приведены в табл. 1. ГЛЖ определена у 22 (76%) пациентов. Начиная с 4-й недели 28 пациентов получали дозу 80 мг; у 6 больных достаточной была доза 40 мг/сут; 1 больная была исключена из исследования через 4 нед в связи с развитием гипотонии. 1 пациентка была исключена через 16 нед в связи с отсутствием эффекта и необходимостью сопутствующей терапии; 2 пациента выбыли из исследования по собственному желанию. Окончательному анализу было подвергнуто 29 пациентов, у которых было произведено 2 ЭхоКГ с хорошим качеством изображения, позволяющим выполнить измерения с достаточной степенью точности и которые закончили полный курс лечения в соответствии с протоколом. В дальнейшем все данные приведены для данной группы больных
   В целом нормализация АД была достигнута у 19 (65,5%) больных. Остальные пациенты продолжали участие в исследовании, не достигнув целевого АД. Специфических побочных эффектов терапии зарегистрировано не было, включая кашель.
   Распределение генотипов гена АПФ и характеристика групп с различными генотипами приведены на рисунке и в табл. 2. Как видно из представленных данных, уровень АД и исходное состояние миокарда в группах с различным генотипом существенно не различались. Распределение генотипов соответствовало равновесию Харди–Вейнберга, а частота встречаемости аллелей была аналогична таковой в других популяциях Европы и Северной Америки [11].
   Изменения структурно-функционального состояния миокарда на фоне 6 мес терапии также приведены в табл. 2 (итоговый столбец). Как видно из представленных данных, при длительной терапии отмечено существенное уменьшение ИММЛЖ. Данный эффект был достигнут за счет уменьшения толщины стенок левого желудочка при практически не изменившемся конечно-диастолическом размере.
   Следующим этапом исследования явился анализ динамики структурных изменений левого желудочка в группах с различным генотипом АПФ. В табл. 2 приведены сравнительные данные динамики ЭхоКГ-показателей в группах больных с генотипами II, ID и DD соответственно. Достоверное снижение выраженности гипертрофии миокарда
было достигнуто только в группе генотипа ID, тогда как в группе генотипа DD снижение массы миокарда было минимальным. Кроме того, в группе с генотипом DD у 1 пациентки отмечено существенное нарастание массы миокарда (на 12%) при удовлетворительном контроле АД, а у 1 пациента значения ИММЛЖ практически не изменились.
   Данные корреляционного анализа показали, что уменьшение массы миокарда было связано с исходными его значениями (r=0,26, p<0,05), в меньшей степени зависело от динамики систолического АД (r=0
,17, p<0,05) и совсем не зависело от изменения уровня диастолического АД. Однако при анализе групп с различными генотипами было выявлено, что зависимость процента снижения массы миокарда от исходного ее значения была наиболее существенна в группе с генотипом ID (r=0,74, p<,01), менее выражена в группе с генотипом II (r=0,54, p<0,05) и отсутствовала в группе с генотипом DD.
   При этом в группе с генотипом ID степень регресса ГЛЖ не зависела от степени снижения АД, а в группе с генотипом II отмечена существенная зависимоcть от снижения АД (r=0,41 для систолического АД), тогда как в группе с генотипом DD эта зависимость была менее выражена (r=0,21, p<0,05).   

Таблица 1. Клиническая и ЭхоКГ характеристика обследованной группы

Показатель

М±s

Возраст, лет

55±7

Длительность ГБ, лет

8±2

АД, мм рт. ст.

173±21/104±8

ИМТ, кг/м2

26±6

ТЗСЛЖ, см

1,16±0,26

ТМЖП, см

1,13±0,25

КДРЛЖ, см

5,07±0,34

ИММЛЖ, г/м2

142,1±23,6

ВИВР, мс

123±9

Е, м/с

0,78±0,20

A, м/с

0,81±0,17

Е/А

0,97±0,23

Примечание. Здесь и в табл. 2: ИМТ – индекс массы тела; ТЗСЛЖ – толщина задней стенки левого желудочка; ТМЖП – толщина межжелудочковой перегородки; КДРЛЖ – конечный диастолический размер левого желудочка.

Динамика индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) при длительной терапии телмисартаном в группах больных с различным генотипом АПФ.

 

 

Таблица 2. Динамика параметров гемодинамики и данных ЭхоКГ на фоне терапии телмисартаном в группах с различным генотипом АПФ

Параметр

АПФ

Всего

DD

ID

II

Возраст, лет

58±6

54±10

51±7

54±9

АДс исходное, мм рт. ст.

175±19

175±19

170±27

174±21

АДд исходное, мм рт. ст.

105±7

104±6

103±8

104±7

АДс на неделе 4, мм рт. ст.

154±14

153±18

152±21

153±17

АДд на неделе 4, мм рт. ст.

95±7

92±8

93±9

93±8

АДс на неделе 24, мм рт. ст.

149±19

150±17

146,3±24

149±19

АДд на неделе 24, мм рт. ст.

94±8

92±6

90±10

92±8

КДРЛЖ, см

4,82±0,28

5,13±0,34

5,14±0,34

5,04±0,35

КДРЛЖ через 24 нед, см

4,75±0,20

4,99±0,27

5,08±0,37

4,93±0,30

ЗСЛЖ, см

1,17±0,36

1,14±0,13

1,17±0,39

1,15±0,27

ТЗСЛЖ через 24 нед, см

1,20±0,42

1,08±0,13

1,10±0,31

1,11±0,27*

ТМЖП, см

1,21±0,31

1,14±0,24

1,08±0,15

1,15±0,25

ТМЖП через 24 нед, см

1,23±0,37

1,11±0,25

1,05±0,17

1,13±0,28

ИММЛЖ, г/м2

148,5±64,3

139,0±34,9

133,4±51,2

140,4±48,6

ИММЛЖ через 24 нед, г/м2

140,8±62,2

124,0±23,7*

125,3±44,5

128,7±40,6*

ВИВР, мс

121±27

124±20

125±21

123±23

ВИВР через 24 нед, мс

113±24

112±19*

113±19

112±20*

Е/А

0,87±0,14

0,94±0,22

1,10±0,13

0,96±0,20

Е/А через 24 нед

1,03±0,20

1,06*±0,26

1,16±0,25

1,08±0,23*

Примечание. *p<0,05; АДс – систолическое АД; АДд – диастолическое АД; ЗСЛЖ – задняя стенка левого желудочка.

Обсуждение
   
Антагонисты рецепторов к ангиотензину II появились в клинической практике чуть более 10 лет назад и имеют достаточно короткую историю применения. Тем не менее сегодня ряд данных, в первую очередь результаты исследования LIFE [4], создали предпосылки к тому, что вскоре эти препараты, по-видимому, займут лидирующие позиции в лечении АГ. Помимо влияния на жесткие конечные точки, такие как летальность, частота инсультов и острых случаев ишемической болезни сердца (ИБС), при оценке эффективности антигипертензивной терапии сегодня большое внимание уделяется влиянию на структурно-функциональные параметры сердца, в частности ГЛЖ, которая является независимым прогностическим фактором [12, 13]. Пока нет убедительных данных о том, что какие-либо препараты обладают преимуществами в плане действия на ГЛЖ, но, учитывая бесспорную роль ангиотензина II в становлении и прогрессировании ГЛЖ, антагонисты рецепторов к данному стимулятору клеточного роста представляются одной из наиболее перспективных в этом отношении групп препаратов. Среди представителей данного класса более всего изучено влияние на структуру и функцию сердца лозартана, а также некоторых более новых препаратов – ирбесартана, кандесартана. В работе Cuspidi и соавт. показана большая активность лозаратана в сравнении с верапамилом по влиянию на массу миокарда при одинаковой степени снижения АД [14], в исследованиях Thurmann и соавт. [5] валсаран показал существенные преимущества в сравнении с атенололом. Что касается телмисартана, то в отношении данного препарата есть лишь экспериментальные свидетельства эффектов на ГЛЖ, а клинические исследования в этом аспекте находятся в процессе выполнения. Высокий интерес именно к этому препарату продиктован имеющимися данными о его большей антигипертензивной активности в сравнении с лозартаном и валсартаном [15–17]. Полученные в ходе данного исследования результаты свидетельствуют об отчетливом снижении ММЛЖ при длительной терапии телмисартаном больных ГБ. Однако представленное исследование не ставило своей целью выявить преимущества данного препарата в сравнении с другими и носило характер простого открытого исследования, что не позволяет проводить сравнение эффективности с другими препаратами. Тем не менее выявленное уменьшение массы миокарда на 8,6% сравнимо с действием других препаратов при данном сроке лечения.
   Основной целью проведенного исследования явилась попытка проанализировать влияние генетической предрасположенности на возможность регресса ММЛЖ. Результаты данной работы свидетельствуют о том, что наиболее существенная динамика выраженности гипертрофии произошла в группе больных с генотипом ID. При этом динамика ИММЛЖ в группах генотипов DD и II практически не различалась. Следует отметить, что в группе II не было случаев парадоксального нарастания массы миокарда, что отмечено в группе DD. Полученные результаты могут быть объяснены с тех позиций, что больные с генотипом ID имеют промежуточный уровень АПФ в крови и средний уровень активности РАС [18]. Больные с генотипом DD имеют более резистентную гипертрофию миокарда, что уже было показано в проведенных ранее исследованиях [7, 8] и может быть связано с повышенной активностью РАС, блокада которой не приводит к существенному снижению выраженности гипертрофии, поскольку у данных пациентов ГЛЖ существует длительно и менее подвержена регрессу. Кроме того, в обследованной группе исходный уровень массы миокарда в группе генотипа DD был выше. Напротив, в группе с генотипом II РАС может иметь меньшее значение в патоненезе ГЛЖ, поэтому у данных больных при блокировании эффектов ангиотензина II не происходит столь значимого снижения массы миокарда. Это подтверждается тем, что в группе генотипа ID отмечена выраженная корреляция между степенью
снижения ИММЛЖ и его исходным уровнем, тогда как в группе DD такой связи выявлено не было и в группе с генотипом II она была меньше.   

Ограничения исследования
   
Наиболее существенным недостатком работы является небольшой размер выборки, что, однако, было допустимо с точки зрения выполнения пилотного исследования. Малый объем выборки сказался прежде всего на размере групп – дизигот по аллелям I- и D-АПФ, которые встречаются в популяции реже, чем гетерозиготы. Кроме того, наблюдался достаточно большой разброс данных по массе миокарда: в исследовании были испытуемые с очень выраженной ГЛЖ и без таковой. Поэтому интерпретацию полученных данных, безусловно, следует производить с осторожностью. Достоверность изменений массы миокарда в группе генотипа ID может
быть связана прежде всего с большей численностью группы и меньшим разбросом данных. Для подтверждения выявленной тенденции необходимы дальнейшие исследования в больших группах. Еще одним существенным недостатком работы было отсутствие контроля за концентрацией ангиотензина II и АПФ, что могло бы пролить свет на взаимоотношения между активностью компонентов РАС, ее генотипом и эффективностью лечения гипертрофии.   

Литература
1. Smith DH, Matxek KD, Kempthorne-Rawson J. Dose response and safety of telmisart
an in patients with mild to moderate hypertension. J Cliin Pharmacol 200; 40: 1380–9.
2. Burnier PA, Weber MA. The comparative pharmacology of angiotensin II receptor antagonists. Blood Pressure 2000, Suppl 1: 6–12.
3. McInnes GT. Clinical potential: angiotensin converting enzyme inhibitor of angiotensin II antagonist? J Hypertension 2001; Suppl 1: S61–S69.
4. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995–1003.
5. Thurmann PA, Kenedi P, Schmidt A et al. Influence of the angiotensin II receptor antagonist valsartan on left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension. Circulation 1998; 98: 2037–42.
6. Devereux RB, Okin PM, Roman MJ. Left ventricular hypertrophy as a surrogate end-point in hypertension. Clin Exp Hypertens 1999; 21: 583–93.
7. Sasaki M Oki T, Iuchi A. et al. Relationship between the angiotensin converting enzyme gene polymorphism and the effects of enalapril on left ventricular hypertrophy and impaired diastolic filling in essential hypertension: M-mode and pulsed Doppler echocardiographic studies. J Hypertens 1996; 14:1403–8.
8. Kohno M, Yokokawa K, Minami M et al. Association between angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and regression of left ventricular hypertrophy in patients treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors. Am J Med 1999; 106: 544–9.
9. Devereux R.B., Reicheck N. Echocardiographic determination of left ventricular mass in men. Circulation 1977; 55: 613–8.
10. Levy D, Savage DD, Garrison RJ. et al. Echocardiographic criteria for the left ventricular hypertrophy: the Framingham Heart Study. Am J Cardiol 1987; 59: 956–60.
11. Staessen JA, Ginocchio G, Wang JG. Genetic variability in the renin-angiotensin system: prevalence of alleles and genotypes. J Cardiovasc Risk 1997; 4: 5–6, 401–22.
12. Agabiti-Rosei E, Muiesan ML. Hypertensive left ventricular hypertrophy: pathophysiological and clinical issues. Blood Pressure 2001; 10: 288–98.
13. Shmeider RE, Messerly FH. Hypertension and the heart. J Hum Hypertens 2000; 14: 597–604.
14. Cuspidi C, Lonati L, Sampieri L. et al. Effects of losartan on blood pressure and left ventricular mass in essential hypertension. High Blood Pressure Cardiovascular Prev 1998; 7: 75–9.
15. Malliot JM, Siche JP. Lacourciere and the Telmisartan Blood Pressure Monitoring Group. ABPM comparison of the antihypertensive profiles of the selective angiotensin II receptor antagonists telmisartan and losartan in patients with mild-to-moderate hypertension. J Hum Hypertens 1999; 13: 657–64.
16. Littlejohn TW. ABPM comparison of telmisartan and valsartan in patients with mild-to-moderate hypertension. J Hypertens 2000; 18 (Suppl. 2): S97.
17. Neutrel JM. Ambulatory blood pressure monitoring to assess the comparative efficacy and duration of action of a novel new angiotensin II receptor blocker – telmisartan. Blood Pressure 2000; Suppl 1: 27–33.
18. Rigat B, Hybert C, Alhenc-Gelas F. et al. An insertion/deletion polymorphism of angiotensin I converting enzyme accounting for half of the variance of the serum enzyme levels. J Clin Invest 1990; 86: 1343–6.



В начало
/media/gyper/02_03/95.shtml :: Sunday, 25-Aug-2002 18:47:37 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster