Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ  
Том 4/N 3/2002 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Влияние генотипа белков ренинангиотензинового каскада на структурно-функциональное состояние миокарда у спортсменов


А.В.Соболева, И.О.Киселев, О.Г.Рудоманов, Д.В.Захаров, А.О.Конради, Е.В.Шляхто

Институт сердечно-сосудистых заболеваний Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова

Резюме. В работе изучено влияние полиморфизма генов ренин-ангиотензинового каскада на показатели структуры и функции миокарда у спортсменов, тренирующих качество выносливости. У 35 обследованных определены генотипы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), ангиотензиногена (АТГ), гена рецептора ангиотензина II первого типа. Проводили эхокардиографическое исследование и определяли показатели физической работоспособности у спортсменов. Показано, что в большей степени структурные и функциональные изменения миокарда у спортсменов зависят от варианта генетического полиморфизма АПФ. У спортсменов, имеющих генотип DD, наблюдали более высокий уровень диастолического давления, больший индекс массы миокарда и более низкие показатели его функции, чем у спортсменов с генотипами II и ID. Установлено, что показатели физической работоспособности у спортсменов не связаны с вариантами генотипов исследуемых генов.
Ключевые слова: гипертрофия левого желудочка, спортивное сердце, полиморфизм генов, ренин-ангиотензиновая система.

The association of reninangiotensin system gene polymorphism with cardiac structure and function in athletes.
A.V. Soboleva, I.O. Kiselev, O.G. Rudomanov, D.V. Zakharov, A.O. Conrady, E.V. Shlyakhto
Institute of Cardiovascular Diseases, Acad. I.P. Pavlov Saint-Petersburg State Medical University

Summary. The study addresses the association of genetic polymorphism of reninangiotensin system proteins with cardiac structure and function in endurance athletes. 35 athletes were genotyped for I/D polymorphism of ACE gene, angiotensinogene gene (ATG) and type 1 receptor for angiotensin II. Echocardiography was performed and physical tolerability tested. Cardiac structural and functional parameters were shown to depend on ACE gene polymorphism. Athletes with DD genotype had higher levels of diastolic blood pressure, left ventricular mass index, and altered left ventricular function compared to ID ones. At the same time, athletic performance was not related to the studied genes structure.
Key words. Left ventricular hypertrophy, athletes’ heart, gene polymorphism, reninangiotensin system.

Введение
   
Несмотря на то, что так называемое спортивное сердце изучается уже более ста лет, включая несколько десятилетий использования ЭхоКГ, еще остается множество нерешенных вопросов, касающихся его формирования. Изменения в сердце атлета, безусловно, связаны с физическими нагрузками, однако при одном и том же уровне и типе тренировок у некоторых спортсменов морфологические изменения миокарда более выражены. В связи с этим нельзя исключить вклад генетического компонента в характер и степень этих изменений [1–4].
   В истории спортивной медицины по вопросу роли наследственности в развитии изменений в сердце имели место различные точки зрения. S.Henschen [5] отмечал, что увеличение сердца у лыжных гонщиков происходит исключительно под воздействием спортивных тренировок. При этом W.Osler [6] исключал возможность стать “великим бегуном или гребцом” без врожденного большого сердца. В последние годы появилось множество работ в данной области [1, 2, 7, 8], посвященных молекулярно-генетическим аспектам гипертрофии миокарда. Однако характер влияния генетического полиморфизма отдельных генов на состояние сердечно-сосудистой системы спортсменов изучен недостаточно, а имеющиеся данные нередко противоречивы. В то же время значение дискуссии по поводу влияния генетических особенностей на сердце атлета очевидно для спорта. Если "сердце спортсмена" – это преимущественно генетически обусловленные изменения, то потенциально возможен ранний отбор спортсменов – кандидатов для спортивных побед [9].
   Существуют работы, результаты которых свидетельствуют о генетическом влиянии на максимальные аэробные способности, которые у атлетов значительно выше, чем в контрольной группе [7, 10]. Возможно, что гипертрофия миокарда, развивающаяся в результате постоянных тренировок, может быть зависима от генетических различий, детерминирующих реакции уровня артериального давления (АД) на тренировки [11, 12], что определяет развитие и степень гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). Роль генетических факторов в возникновении и прогрессировании ГЛЖ активно изучается. Получены данные о связи ГЛЖ при артериальной гпертонии (АГ) и гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) с генотипами белков ренин-ангиотензиновой системы (РАС) [13, 14]. Известно, что гипертрофия обусловлена большим числом факторов роста, эндокринными и нейрогуморальными влияниями, такими как инсулин, катехоламины, предсердный натрийуретический пептид, эндотелин, а также активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Повышенный уровень АТГ приводит к увеличению концентрации ангиотензина (АТ) II. Основные физиологические эффекты АТ II связаны с контролем АД, участием в регуляции мышечного тонуса сосудов, продукции альдостерона, высвобождения катехоламинов, а также и в ростовых процессах [15]. Так как АТ II является мощным ростовым фактором, то увеличение его уровня может приводить к развитию гипертрофии миокарда [16]. Эффекты же АТ II, как вазоконстрикторный, так и пролиферативный, опосредуются через взаимодействие с рецепторами АТ II первого типа (рецАТII).
   Целью настоящего исследования явилось изучение влияния ДНК-полиморфизмов генов РАС на структуру и функцию миокарда спортсменов.   

Материал и методы
   
В исследование включено 35 спортсменов. Среди обследованных было 15 женщин и 20 мужчин в возрасте от 16 до 30 лет (средний возраст 21,2±3,1 года). Стаж занятий спортом составил 12,3±2,9 года (от 7 до 19 лет). Все спортсмены преимущественно тренировали качество выносливости и являлись стайерами. При этом распределение их по видам спорта было следующим: плавание – 19, лыжные гонки – 8, гребля – 8 спортсменов. В момент обследования все находились в подготовительном периоде тренировочного процесса. Обследованные в основном имели высокий уровень спортивного мастерства. Из них мастеров спорта международного класса (МСМК) было 18, мастеров спорта (МС) – 9, кандидатов в мастера спорта (КМС) – 8.
   По результатам проведенного клинического минимума обследования все спортсмены были признаны практически здоровыми. 

Таблица 1. Характеристика обследованных спортсменов

Показатель

М±s

Пределы колебаний

Возраст, лет

21,1±3,9

16–30

Масса тела, кг

69,9±11,5

49–90

Индекс массы тела, кг/м2

21,7±2,6

19,3–25,6

Рост, см

181,3±9,5

164–196

ППТ, м2

1,86±0,19

1,52–2,57

ЧСС, ударов в 1 мин

62±8

40–88

АД систолическое, мм рт. Ст.

114,9±12,2

90–125

АД диастолическое, мм рт. ст.

74,0±8,7

55–85

Таблица 2. Распределение структурных полиморфизмов генов ренин-ангиотензиновой системы в группе спортсменов

Ген

Варианты полиморфизма

Число спортсменов

абс.

%

АПФ

II

7

20

ID

16

45,7

DD

12

34,3

АТГ

GG

9

25,7

АG

14

40

АА

12

34,3

РецАТII

АА

24

68,6

АC

11

31,4

CC

0

0

Таблица 3. Показатели структурно-функционального состояния миокарда и гемодинамики у спортсменов в зависимости от генотипа АПФ

Показатель

Генотипы

р*

р**

 

II

ID

DD

Возраст, лет

20,0±2,8

20,1±3,4

21,7±5,1

   

Стаж, лет

13,0±2,1

12,0±2,1

13,8±3,0

   

ППТ, м2

1,7±0,2

1,8±0,2

1,9±0,2

   

ЧСС, ударов в 1 мин

59,0±8,6

63,0±11,9

63,0±8,8

   

САД, мм рт. ст.

117,5±10,2

110,0±11,7

116,6±14,5

   

ДАД, мм рт. ст.

70,4±7,1

72,5±6,0

78,3±6,1

0,023

0,002

ММЛЖ, г

204,6±45,9

247,7±40,6

246,4±44,8

0,078

0,046

ИММЛЖ, г/м2

111,9±16,2

123,7±24,1

139,1±14,9

0,004

0,0001

ЛЖд, см

5,31±0,43

5,55±0,40

5,53±0,21

 

0,05

ЛЖс, см

3,46±0,46

3,52±0,21

3,86±0,20

0,034

0,07

ЗС, см

0,88±0,08

0,99±0,09

0,95±0,11

 

0,048

МЖП, см

0,91±0,11

0,92±0,10

0,98±0,14

 

0,07

ФВ,%

71,0±6,0

72,4±5,5

65,7±4,8

0,016

0,013

ФУ,%

35,0±4,4

35,1±4,0

30,0±3,3

0,019

0,014

Е, м/с

1,04±0,06

1,08±0,10

0,82±0,16

0,002

0,0001

ВЗ пика Е, мс

140±50

170±40

200±30

 

0,07

Е/А

2,43±0,60

2,04±0,60

1,83±0,60

 

0,03

КДО/ММЛЖ, мл/г

0,58±0,07

0,58±0,08

0,42±0,07

0,005

0,0006

Примечание. р – достоверность различий между лицами с генотипами II и DD; * – р получен при проведении t-теста;
** – при расчете р использовалось присвоение веса переменным в зависимости от пола; при р>0,08 табличные значения пропущены. САД – систолическое артериальное давление, ДАД – диастолическое артериальное давление, ЛЖд – размер левого желудочка в диастолу, ЛЖс – размер левого желудочка в систолу, ФУ – фракция укорочения, КДО – конечный диастолический объем.

Таблица 4. Показатели структурно-функционального состояния миокарда у спортсменов с наличием аллеля G и без него в генотипе АТГ

Показатель

Спортсмены с генотипами GG и AG

Спортсмены с генотипом АA

р

ИММЛЖ, г/м2

121,30±21,20

118,80±20,50

0,021

ЛЖд, см

5,45±0,35

5,37±0,40

0,009

МОК, л/мин

5,04±1,16

4,81±1,21

0,0018

КДО, мл

123,2±26,1

115,0±27,3

0,028

Примечание. МОК – минутный объем кровообращения.

Идентификация структурных полиморфизмов генов РАС
   
Геномная дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) обследуемых была выделена из лейкоцитов периферической крови и амплифицирована в ходе цепной полимеразной реакции (ПЦР) на термоциклере MJ Research (MJ Research Inc.). Выделение ДНК проводили согласно стандартному фенолхлороформному методу [17, 18].
   Определение генотипов АПФ проводили с помощью ПЦР с фланкирующими праймерами в два этапа. Для первоначального генотипирования спортсменов использовали праймеры, предложенные B.Rigat и соавт. [19]. Для предотвращения неправильного генотипирования из-за предпочтительной амплификации аллеля D [20, 21] проводили регенотипирование неамплифицированных образцов с DD-генотипом с праймерами, специфичными для аллеля I [20, 22]. В результате регенотипирования выяснилось, что в двух случаях первоначальное определение генотипа как DD было неверным, и эти лица являлись гетерозиготами с ID-генотипом.
   Амплификацию участка гена АТГ, содержащего позицию – 6, проводили со специфичными для G- и А-аллелей праймерами. В последующем проводили рестрикцию ПЦР продукта эндонуклеазой.
   Для идентификации А1166Ц-полиморфизма гена   рецАТII использовали метод, предложенный A.Hingorani и M.Brown [23]. Проводили ПЦР с соответствующими праймерами с последующим рестрикционным анализом. По присутствию после рестрикции фрагментов ПЦР-продукта различной длины определяли вариант структурного полиморфизма гена (гомозиготы АА и CC или гетерозиготность).   

Эхокардиография
   
Эхокардиографическое (ЭхоКГ) исследование проводили на аппарате Vingmed CFM-800 (Норвегия), датчик 3,25 МГц в М-модальном и двухмерном режимах в стандартных ЭхоКГ-позициях.
   Толщина стенок левого желудочка (ЛЖ) и размеры полостей сердца определяли из парастернальной позиции. Индекс массы миокарда (ММ) ЛЖ (ИММЛЖ) рассчитывали как отношение ММЛЖ/ППТ, где ППТ – площадь поверхности тела, рассчитываемая по формуле D.Dubois и F.Dubois [24]. За нормальные значения ИММЛЖ были приняты цифры менее 134 г/м2 для мужчин и менее 110 г/м2 для женщин [25].
   Относительную толщину стенок (ОТС) ЛЖ определяли по формуле: ОТС=(МЖП+ЗС)/ЛЖ, где МЖП – межжелудочковая перегородка, ЗС – задняя стенка.
   Для оценки сократительной функции использовали фракцию выброса (ФВ), рассчитываемую по Simpson.
   Всем обследуемым также проводили допплеровское исследование в импульсном режиме. Оценку трансмитрального кровотока проводили в режиме импульсного допплера из верхушечной четырехкамерной позиции, аортальный кровоток оценивали при помощи постоянно-волнового допплера. Из параметров, характеризующих диастолическую функцию, оценивали: максимальную скорость кровотока пика Е (Е), максимальную скорость кровотока пика А (А), их соотношение (Е/А), время замедления кровотока пика Е (ВЗ пика Е), время изоволюмического расслабления (ВИВР) – время от закрытия аортального клапана до открытия митрального. Признаками нарушения диастолической функции считали: ВИВР более 100 мс; Е/А менее 1,0; ВЗ пика Е – более 240 мс.
   Ударный объем (УО) рассчитывали как скоростно-временной интеграл общего аортального потока к площади аортального отверстия. Минутный объем кровообращения определяли как произведение УО на частоту сердечных сокращений (ЧСС), определяемую при ЭхоКГ. Сердечный индекс (СИ) рассчитывали как отношение сердечного выброса к ППТ.   

Определение физической работоспособности
   
Для расчета показателей физической работоспособности использовали пробу с физической нагрузкой, которую проводили на вертикальном велоэргометре фирмы "Simens-Elema" после 20-минутного отдыха в положении сидя. Велоэргометрию (ВЭМ) выполняли как непрерывную ступенчато возрастающую пробу с исходной мощносттью 50 Вт и последующим ее увеличением на 50 Вт на каждой ступени. Длительность одной ступени составляла 3 мин. Измерение АД методом Короткова производили до начала ВЭМ, в конце 3-й минуты каждой ступени нагрузки, на 1-й минуте восстановительного периода и далее через 2 мин до восстановления исходного АД. Нагрузку прекращали при достижении спортсменом субмаксимальной ЧСС или использовали общепринятые в клинической кардиологии критерии прекращения пробы с нагрузкой [26]. В качестве показателей физической работоспособности использовали суммарную мощность выполненной работы (мощность нагрузки на каждой ступени умножали на длительность ее выполнения; затем данные суммировались) и пороговую мощность нагрузки (мощность последней ступени нагрузки). Пороговой считали мощность той ступени, нагрузка на которой продолжалась не менее 2 мин до прекращения пробы. В работе использованы эти показатели работоспособности, так как они позволяют учитывать как субмаксимальную ЧСС, так и максимальную мощность выполненной нагрузки. Дополнительно рассчитывали время выполнения нагрузки, а также время восстановления ЧСС и АД.
   Так как для пловцов нагрузка на велоэргометре не является привычной, в результате чего приводит к заниженным результатам, при оценке их работоспособности дополнительно использовали специальный компьютеризированный диагностический стенд, наиболее точно моделирующий условия выполнения плавательных движений. При работе на тренажере спортсмен находится на специальной плавательной подставке и выполняет гребковые движения руками различными способами плавания. В работе использовали получаемые с помощью данного стенда показатель физической работоспособности PWC170 и пульсовую стоимость работы. Пульсовую стоимость работы определяли как разность между ЧСС в конце работы и исходной ЧСС.
   В настоящей работе физическую работоспособность спортсменов различных видов спорта не сравнивали между группами. Полученные данные использовали при корреляционном анализе для выявления зависимости других показателей от уровня физической работоспособности.   

Статистическая обработка результатов исследования
   
Статистическую обработку полученных данных производили на компьютере IBM PC P-III c использованием статистического пакета "Statistica v5.5a" с применением метода корреляционного анализа. В случаях, когда распределение значений переменных отличалось от нормального, и при малых выборках использовали непараметрические критерии (критерий Вальда-Вольфовича для независимых переменных). В ряде случаев для сравнения выборочных средним значениям переменных присваивались веса. Данные приведены как М±s, где М – среднее значение, s – стандартное отклонение от среднего. Различия между группами считали статистически достоверными при р<0,05.   

Результаты
   
Характеристика обследованной группы спортсменов представлена в табл. 1.
   Результаты генотипирования обследованных спортсменов представлены в табл. 2.
   Распределение генотипов соответствовало равновесию Харди–Вейнберга. В распределении генотипов I/D-полиморфизма гена АПФ аллель I выявлен у 42,9% спортсменов, аллель D – у 57,1%. Частота аллеля G в генотипе гена АТГ у спортсменов составила 45,7%, а аллеля А – 54,3%. В распределении генотипов А1166Ц-полиморфизма гена рецАТII среди спортсменов частота нормального аллеля А составила 84,3%, а мутантного C – 15,7%.
   Среди представителей различных вариантов генотипов были спортсмены с разными уровнями спортивного мастерства. По этому признаку группы достоверно не различались. Проведено сопоставление структурно-функциональных показателей миокарда и гемодинамических характеристик спортсменов с различными вариантами полиморфизма каждого исследуемого гена. Выявлено, что в большей степени на структуру и функцию миокарда оказывал влияние вариант полиморфизма гена АПФ.
   Основные клинико-инструментальные характеристики спортсменов с различными генотипами АПФ представлены в табл. 3.
   Из представленных данных видно, что достоверных различий в возрасте, спортивном стаже, антропометрических показателях и уровнях ЧСС и САД при различных генотипах не было. Однако ДАД у спортсменов с генотипом DD было достоверно выше. У этих же лиц были больше значения ИММЛЖ, ЛЖс и отношения КДО/ММЛЖ. Величина последнего в большей мере была зависима от ММЛЖ (наблюдали тенденцию к ее увеличению у спортсменов при расчете р без учета пола). Кроме того, некоторые показатели, характеризующие функцию миокарда, также имели достоверные различия в группах с генотипами II и DD. Спортсмены с генотипом II имели большие значения ФВ и ФУ, а также показателя пиковой скорости кровотока в раннюю диастолу (Е).
   Так как многие показатели структурно-функционального состояния миокарда различаются у мужчин и женщин, для оценки достоверности различий между этими показателями при различных вариантах генотипа АПФ использовали метод с присвоением показателям весов в зависимости от пола. При этом все вышеописанные различия сохранились в основном с большей достоверностью различий. Кроме того, при такой оценке дополнительно выявлена достоверность различий показателей ЛЖд, ЗС, МЖП, а также и других характеристик диастолической функции – показателей Е/А и ВЗ пика Е. Значения перечисленных морфометрических показателей при DD-генотипе были больше, а диастолическая функция в целом снижена. Гипертрофию ЛЖ при DD-генотипе наблюдали в 44% случаев, при ID – в 33%, а у обладателей генотипа II – в 30%.
   Следует отметить, что, несмотря на некоторые различия структурно-функционального состояния миокарда у спортсменов при отдельных вариантах генотипа АПФ, показатели физической работоспособности при этом достоверно не отличались.
   С помощью непараметрического критерия Вальда-Вольфовича выявлена достоверность различий некоторых показателей гемодинамики и структурно-функционального состояния миокарда у спортсменов с наличием в геноме АПФ аллеля D и без такового. При этом выявлены увеличение ММЛЖ, ИММЛЖ, размера полости ЛЖ, ПЖ, толщины МЖП, ВИВР, а также АД и ЧСС у носителей аллеля D. Напротив, УО в покое, СИ и скорость быстрого наполнения ЛЖ (Е) и Е/А в этой группе были ниже. При проведении корреляционного анализа внутри описываемых групп обнаружена взаимосвязь между САД в покое и показателями структуры миокарда у имеющих аллель I. Коэффициенты корреляции были следующие: r=0,67, р<0,03 для ММЛЖ; r=0,61, р<0,05 для ЗСд; r=0,63, р<0,05 для МЖПд. При этом ММЛЖ также зависела от САД на высоте нагрузки (r=0,72, р=0,02). ИММЛЖ был связан только с систолическим АД в конце нагрузки (r=0,69, р<0,03), а также с CИ (r=0,64, р<0,05). Подобных взаимоотношений не наблюдали в группе спортсменов с наличием аллеля D. При этом у них показатели ИММЛЖ и МЖПд были зависимы от возраста (r=0,50 и r=0,48 соответственно, р<0,05). У лиц с генотипом DD величина ММЛЖ зависела также от стажа занятий спортом (r=0,85, р<0,02).
   Показатели структуры и функции миокарда практически не зависели от структурного полиморфизма двух других исследованных генов. Так, значения этих показателей достоверно не различались в группах с гомозиготными генотипами гена АТГ по аллелям А и G. Однако были выявлены большие значения скорости пика Е при генотипе АG этого гена (р<0,05) по сравнению с АА и GG вариантами (1,03±0,11, 0,86±0,21 и 0,91±0,13 м/с соответственно). Кроме того, при применении непараметрического критерия Вальда-Вольфовича выявлены различия некоторых показателей в группах с наличием аллеля G и без такового (табл. 4).
   Из представленных данных видно, что наличие в генотипе гена АТГ аллеля А не приводило к увеличению ИММЛЖ и размера полости ЛЖ. При этом МОК был выше у лиц с аллелем G в генотипе.
   Так как среди обследуемых не было лиц с гомозиготным генотипом СС гена рецАТII, проводили сравнение показателей структурно-функционального состояния миокарда и гемодинамики в группах с генотипами АА и АС. Выявлено увеличение размера ЛЖ в диастолу у спортсменов с АА вариантом полиморфизма (5,52±0,20 см и 5,26±0,22 см соответственно, р<0,05).
   Таким образом, полученные данные подтверждают влияние ДНК-полиморфизмов генов РАС на показатели структурно-функционального состояния миокарда спортсменов, а также на показатели гемодинамики. При этом в большей степени это касается гена АПФ.   

Обсуждение
   
На сегодняшний день широко обсуждается роль генетических факторов в развитии ГЛЖ у больных эссенциальной гипертензией и при некоторых других заболеваниях [13, 14]. Поиск причин возникновения неравнозначных изменений миокарда у спортсменов при сходных нагрузках, а также факторов, стимулирующих рост сердца и останавливающих его при достижении определенных границ, заставил исследователей также обратиться к генетике. Несмотря на то что T.Adams и соавт. [27], исследуя близнецов, заключили, что влияние внешних факторов более весомо при формировании размеров сердца, чем генетическое влияние, в настоящее время адаптационные изменения в сердце спортсмена не могут быть объяснены лишь увеличенной работой сердца. Сегодня становится очевидным, что степень и характер изменений сердечно-сосудистой системы (ССС) на фоне занятий спортом зависят как от интенсивности, длительности и характера физических нагрузок, так и от генетических факторов.
   Увеличение ММЛЖ имеет генетическую предрасположенность и у здоровых лиц, что может объяснить причину того, что не у всех спортсменов в процессе тренировок появляется ГЛЖ [28]. В работе H.Montgomery и соавт. [29] были получены данные о роли уровня АПФ и предсердного натрийуретического пептида в развитии миокардиальной гипертрофии в группе здоровых лиц, имеющих физические нагрузки. Показано, что при оценке I/D-полиморфизма гена АПФ в группе с аллелем D (особенно с генотипом DD) было значительное повышение ММЛЖ по сравнению с носителями аллеля I. В группе с генотипом DD также был повышен уровень натрийуретического гормона. Большая ММЛЖ зафиксирована у спортсменов с генотипом DD и в исследовании B.Jelakoviz и соавт. [8]. В другом исследовании показано, что генетические особенности оказывают большее влияние на толщину стенок ЛЖ и в меньшей степени на его диаметр [30]. Тем не менее существуют исследования, в которых не выявлена связь между полиморфизмом АПФ генотипа и ММЛЖ у спортсменов [1,31]. По данным M.Kupari [32], у здоровых людей, не занимавшихся спортом, ММЛЖ не зависела от варианта генотипа АПФ. Таким образом, генотип DD сегодня рассматривается как возможный фактор риска развития ГЛЖ, в том числе и у спортсменов, но для того, чтобы сделать окончательный вывод о причастности данного полиморфного маркера к развитию гипертрофии, необходимы дальнейшие исследования.
   Изучение возможного влияния I/D-полиморфизма гена АПФ на величину ММЛЖ проводили исходя из данных о способности АТ II стимулировать рост кардиомиоцитов [33,34] и взаимосвязи уровней АТ II и АПФ в крови с массой миокарда [35]. Так как уровень АД влияет на ММЛЖ, а активность АПФ в плазме при наличии генотипа DD выше, чем при других его вариантах, то предполагалось, что у лиц с DD-генотипом существует предрасположенность к развитию ГЛЖ через повышение АД. Однако в большинстве работ по влиянию I/D-полиморфизма гена АПФ на развитие АГ такой связи выявлено не было как у лиц с повышенным, так и с нормальным АД [36, 37]. В то же время отдельные исследователи получали данные о более высоких уровнях АД у лиц с определенным вариантом генотипа. B.Jelakoviz [8] выявил у спортсменов с DD-генотипом более высокое систолическое АД в ночное время, чем при II-генотипе.
   В настоящем исследовании при изучении влияния полиморфизма гена АПФ на структуру и функцию миокарда спортсменов выявлено влияние присутствия аллеля D в генотипе на увеличение ММЛЖ, ИММЛЖ, размера полости ЛЖ, а также снижение диастолической и систолической функций. При этом носители аллеля D имели более высокие уровни АД и ЧСС. У спортсменов, имеющих в генотипе аллель I, повышение систолического АД в большей степени влияло на формирование ГЛЖ, включая ММЛЖ и толщину стенок миокарда. В литературе существуют противоположные данные, полученные при обследовании подростков [38]. Авторами показана корреляция между уровнем САД и величиной ММЛЖ только у лиц, обладающих генотипом DD. У лиц с генотипом DD в нашем исследовании масса миокарда и ИММЛЖ были больше, чем у обладателей генотипа II, и зависели от возраста и спортивного стажа. При этом уровень ДАД у этих спортсменов был также выше, что согласуется с данными литературы [8]. В указанном исследовании получены результаты, свидетельствующие о большей массе миокарда у спортсменов с генотипом DD.
   В работах по изучению I/D-полиморфизма гена АПФ у спортсменов отмечается более частая встречаемость аллеля I по сравнению с контрольной группой лиц, не занимающихся спортом [8, 10, 33]. M.Winnicki и соавт. [39] показали, что больные гипертонической болезнью (ГБ), имеющие аллель I в генотипе, обладали большей способностью к физической активности. Среди же лиц с низкой физической работоспособностью преобладали пациенты с DD-генотипом. Предполагается связь присутствия аллеля I с физической работоспособностью, в частности, и у спортсменов. Так как высокая максимальная аэробная способность зависит и от высоких УО и сердечного выброса (СВ), то унаследованные большие размеры сердца могут способствовать повышению максимального потребления кислорода (МПК) [40]. Показано и значительное генетическое влияние на уровень МПК [41].
   В настоящей работе не было зафиксировано более часто встречающегося генотипа II среди спортсменов, как это показано в работе B.Jelakoviz и соавт. [8]. Распределение генотипов у атлетов в нашем исследовании соответствовало распределению у лиц, не занимающихся спортом в вышеуказанной работе. Так как существует межпопуляционная вариабельность частоты встречаемости генотипов, целесообразно подобное сравнение внутри одной популяции. При сопоставлении полученных результатов с данными отечественных исследователей [38], касающихся генотипа АПФ у здоровых подростков, не занимающихся спортом, у обследованных нами спортсменов отмечена большая частота гетерозигот по гену АПФ (генотип ID) за счет уменьшения частоты генотипа II. В отличие от данных литературы о большей физической работоспособности у спортсменов с II-генотипом [39] в нашем исследовании при различных вариантах генотипа АПФ показатели физической работоспособности достоверно не различались, что совпадает с рядом других данных [42].
   Кроме влияния полиморфизма гена АПФ на ГЛЖ исследуются и возможные ассоциации генотипов других генов с ММЛЖ, в частности генов ангиотензиногена (АТГ) и рецАТII, гена эндотелиальной синтазы окиси азота. L.Hein и соавт. [43] в своем исследовании показали, что повышенная экспрессия рецАТII у трансгенных мышей приводит к появлению выраженной гипертрофии миокарда. Клинические исследования проведены в отношении больных с эссенциальной гипертензией и ГКМП. Результаты исследования A.Ishanov и соавт. [16] позволили сделать вывод о влиянии полиморфизма гена АТГ на развитие гипертрофии при ГКМП. В других исследованиях А/С 1166-полиморфизм гена рецАТII был ассоциирован с развитием ГБ, инфаркта миокарда и гипертрофии миокарда [44–46], а также с увеличением размеров ЛЖ [47]. При этом литературные данные о генетическом обследовании спортсменов на предмет изучения полиморфизма вышеуказанных генов и его влияния на структурно-функциональные особенности сердечно-сосудистой системы у атлетов крайне малочисленны. В работе J.Karjalainen и соавт. [1] показано влияние полиморфизма гена АТГ на степень выраженности ГЛЖ, независимое от уровня АД, у спортсменов, тренирующих качество выносливости. Гомозиготный генотип ТТ ассоциировался с большей ММЛЖ, чем гомозиготный генотип ММ по позиции М235Т гена АТГ. Это было справедливо в отношении обоих полов. Взаимосвязи же степени ГЛЖ и полиморфизма гена рецАТII в этом исследовании не было найдено.
   Между тем, по мнению некоторых авторов, генетические факторы не столь важны для объяснения изменений в сердце атлета, в частности, гипертрофии эксцентрического типа [27]. Предполагается, что они практически не играют роли при формировании различий внутреннего диаметра полости ЛЖ при тренировках выносливости. Различия же в толщине стенки у спортсменов и не занимающихся спортом лиц могут быть в большей мере определены генотипом [40]. Однако в настоящем исследовании получены данные о влиянии на размер ЛЖ полиморфизма всех трех исследуемых генов. ЛЖ был больше при генотипе GG гена АТГ, АА-генотипе гена рецАТII и генотипе DD гена АПФ. В работе выявлено в целом большее влияние полиморфизма гена АПФ на структуру и функцию миокарда спортсменов по сравнению с другими генами, что согласуется с некоторыми данными литературы [48].
   Различия результатов работ, посвященных анализу влияния полиморфизма гена АПФ на формирование спортивного сердца, могут быть объяснены неодинаковыми контингентами обследуемых, представляющих разные виды спорта, а также небольшими выборками. Необходимы дальнейшие исследования для уточнения характера генетических влияний на адаптацию сердца спортсменов к физическим нагрузкам.   

Литература
1. Karjalainen J, Kujala UM, Stolt A. Angiotensinogen gene M235T polymorphism predicts left ventricular hypertrophy in endurance athletes J Am Coll Cardiol 1999; 34 (Suppl. 2): 494–9.
2. Lewis JF. Considerations for racial differences in the athlete’s heart. Cardiol Clin 1992; 10: 329–33.
3. Lewis JF, Maron BJ, Diggs JA. et al. Preparticipation echocardiographic screening for cardiovascular disease in large predominantly black population of collegiate athletes Am J Cardiol 1989; 64: 1029–33.
4. Maron BJ. Structural features of the athlete heart as defined by echocardiography. J Am Coll Cardiol 1986; 7: 190–203.
5. Henschen S. Skilanglauf und Skiwettlauf. Eine medizinische Sportstudie. Mitt Med Klin Upsala (Jena). 1899.
6. Osler W. The Principles and Practices of Medicine. New York. Appleton 1982.
7. Fagard R, Bielen E, Amery A. Heritability of aerobic power and anaerobic energy generation during exercise J Appl Physiol 1991; 70: 357.
8. Jelakoviz B, Kuzmaniz D, Miliciz D. et al. Influence of angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and circadian blood pressure changes on left ventricle mass in competitive oarsmen J Hypertens 2000; 18 (Suppl. 2): S208.
9. Rost R. The athlete’s heart Cardiol Clin 1997; (Suppl. 3): 493–512.
10. Alvarez R, Terrados N, Ortolano R. et al. Genetic variation in the renin- angiotensin system and athletic performance Eur J Appl Physiol 2000; 82: 117–20.
11. McAdoo WG, Weinberger MH, Miller JZ. et al. Race and gender influence hemodynamic responses to psychological and physical stimuli J Hypertens 1990; 8: 961–7.
12. Walker AJ, Bassett DR, Duey WJ. et al. Cardiovascular and plasma catecholamine responses to exercise in blacks and whites J Hypertens 1992; 20: 542–8.
13. Bugaisky LB, Gupta M, Lak R. Cellular and molecular mechanisms of cardiac hypertrophy. The heart and cardiovascular system Eds. Tozzard HA. et al. New York, 1991; 2: 1621–40.
14. Leenen FH. Left ventricular hypertrophy in hypertensive patients Am J Med 1989; 86: 63–5.
15. Timmermans PB, Wong PC, Chiu AT. et al. Angiotensin II receptors and angiotensin II receptor antagonists Pharmacol Rew 1993; 45: 205–51.
16. Ishanov A, Okamoto H, Yoneya K. et al. Angiotensinogen gene polymorphism in Japanese patients with hypertrophic cardiomyopathy Am Heart J 1997; 133: 184–9.
17. Blin N, Stafford DW. A general method for isolation of high molecular weight DNA from eukaryotes Nucleic Acid Res 1976; 3: 2303.
18. Sambrook J, Fritsch EF, Maniatis T. Molecular cloning: A Laboratory manual (2nd ed., book 2) Cold Spring Harbor, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989.
19. Rigat B, Hubert C, Corvol P, Soubrier F. PCR detection of the insertion/deletion polymorphism of the human angiotensin–converting enzyme gene (DCP1) (dypeptidyl carboxypeptidase 1) Nucleic Acids Res 1992; 20: 1433.
20. Odawara M, Matsunuma A, Yamashita K. Mistyping frequency of the angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and circadian blood pressure changes on left ventricle mass in competitive oarsmen J Hypertens 2000; 18 (Suppl. 2): S208.
9. Rost R. The athlete’s heart Cardiol Clin 1997; (Suppl. 3): 493–512.
10. Alvarez R, Terrados N, Ortolano R. et al. Genetic variation in the renin- angiotensin system and athletic performance Eur J Appl Physiol 2000; 82: 117–20.
11. McAdoo WG, Weinberger MH, Miller JZ. et al. Race and gender influence hemodynamic responses to psychological and physical stimuli J Hypertens 1990; 8: 961–7.
12. Walker AJ, Bassett DR, Duey WJ. et al. Cardiovascular and plasma catecholamine responses to exercise in blacks and whites J Hypertens 1992; 20: 542–8.
13. Bugaisky LB, Gupta M, Lak R. Cellular and molecular mechanisms of cardiac hypertrophy. The heart and cardiovascular system Eds. Tozzard HA. et al. New York, 1991; 2: 1621–40.
14. Leenen FH. Left ventricular hypertrophy in hypertensive patients Am J Med 1989; 86: 63–5.
15. Timmermans PB, Wong PC, Chiu AT. et al. Angiotensin II receptors and angiotensin II receptor antagonists Pharmacol Rew 1993; 45: 205–51.
16. Ishanov A, Okamoto H, Yoneya K. et al. Angiotensinogen gene polymorphism in Japanese patients with hypertrophic cardiomyopathy Am Heart J 1997; 133: 184–9.
17. Blin N, Stafford DW. A general method for isolation of high molecular weight DNA from eukaryotes Nucleic Acid Res 1976; 3: 2303.
18. Sambrook J, Fritsch EF, Maniatis T. Molecular cloning: A Laboratory manual (2nd ed., book 2) Cold Spring Harbor, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989.
19. Rigat B, Hubert C, Corvol P, Soubrier F. PCR detection of the insertion/deletion polymorphism of the human angiotensin–converting enzyme gene (DCP1) (dypeptidyl carboxypeptidase 1) Nucleic Acids Res 1992; 20: 1433.
20. Odawara M, Matsunuma A, Yamashita K. Mistyping frequency of the angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and an improved method for its avoidance Human Genet 1997; 100: 163–6.
21. Shanmugam V, Sell KW, Saha BK. Mistyping ACE heterozygotes PCR methods. Appl 1993; 3: 120–1.
22. Fogarty DG, Maxwell AP, Doherty CC. et al. ACE gene typing Lancet 1994; 343: 851.
23. Hingorani A, Brown M. A simple molecular assay for the C1166 variant of the angiotensin II type 1 receptor gene Biochem Biophys Res Commun 1995; 213: 725–9.
24. Dubois D, Dubois F. A formula to estimate approximate surface area if height and weight are known Arch Intern Med 1916; 17: 863–71.
25. Devereux RB, Lutas EM, Casale PN. et al. Standardization of M-mode echocardiographic left ventricular anatomic measurements J Am Coll Cardiol 1984; 4: 1222–30.
26. Виноградова Т.С. Инструментальные методы исследования сердечно-сосудистой системы. М, 1989.
27. Adams TD, Yanowitz FG, Fisher AG. et al. Heritability of cardiac sizes: An echocardiographic and electrocardiographic study of monozygotic and dizygotic twins Circulation 1985; 71: 39.
28. McCann GP, Muir DF, Hillis WS. Athletic left ventricular hypertrophy. Long-term studies are required. Eur Heart J 2000; 21: 351–3.
29. Montgomery HE, Clarkson P, Dollery CM. et al. Association of angiotensin-converting enzymes gene I/D polymorphism with change in left ventricular mass in response to physical training. Circulation 1997; 96 (Suppl. 7): 741.
30. Bielen E, Fagard R, Amery A. The inheritance of left ventricular structure and function assessed by imaging and Doppler echocardiography Am Heart J 1991; 121: 1743.
31. Diet F, Graf C, Mahnke N. et al. ACE and angiotensinogen gene genotypes and left ventricular mass in athletes Eur J Clin Invest 2000; 31: 836–42.
32. Kupari M, Perola M, Koskinen P. et al. Left ventricular size, mass, and function in relation to angiotensin-converting enzyme gene polymorphism. Am J Physiol 1994; 267: 1107–11.
33. Geenen DL, Malhotra A, Scheuer J. Angiotensin II increases cardiac protein synthesis in adult rat heart Am J Physiol 1993; 265: 238–43.
34. Schunkeri H, Sadoshima J, Cornelius T. et al. Angiotensin II-induced growth in isolated adult rat hearts. Circ Res 1995; 76: 489–97.
35. Harrap S, Dominiczak A, Fraser R. et al. Plasma angiotensin II, predisposition to hypertension, and left ventricular size in healthy young adults Circulation 1996; 93: 1148–54.
36. Gu X, Spaepen M, Guo C. et al. Lack of association between the I/D polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene and essential hypertension in Belgian population J Hum Hypertens 1994; 8: 683–5.
37. Harrap S, Davidson H, Commor M. et al. The angiotensin I converting enzyme gene and predisposition to high blood pressure Hypertension 1993; 24: 455–60.
38. Образцова Г.И., Скобелева Н.А., Волкова М.В. и др. Показатель массы миокарда левого желудочка у подростков с повышенным и нормальным уровнями артериального давления при различных генотипах ангиотензинпревращающего фермента Артериальная гипертензия. 1996; 2: 39–42.
39. Winnicki M, Accurso V, Hoffmann M. et al. The association between physical activity and angiotensin-converting enzyme gene polymorphism in hypertensive patients. J Hypertens 18 (Suppl. 2): S146.
40. Fagard RH. Impact of different sports and training on cardiac structure and function Cardiol Clin 1997; 15 (Suppl. 3): 397–412.
41. Osborne G, Wolfe LA, Buggraf GW. et al. Relationships between cardiac dimensions, anthropometric characteristics and maximal aerobic power (VO2-max) in young men. Int J Sports Med 1992; 13: 219.
42. Rankinen T, Wolfarth B, Simoneau JA. et al. No association between the angiotensin-converting enzyme ID polymorphism and elite endurance athlete status J Appl Physiol 2000; 88: 1571–5.
43. Hein L, Stevens M, Barch G. et al. Overexpression of angiotensin AT1 receptor transgene in the mouse myocardium produces a lethal phenotype associated myocyte hyperplasia and heart block Proc Natl Acad Sci 1997; 94: 6391–6.
44. Benetos A, Topouchian J, Ricard S. et al. Influence of angiotensin II type 1 receptor polymorphism on aortic stiffness in never treated hypertensive patients Hypertension 1995; 26: 44–7.
45. Osterop A, Koffland M, Sandkuijl L. et al. AT1 receptor A/C polymorphism contributes to cardiac hypertrophy in subjects with hypertrophic cardiomyopathy Hypertension 1998; 32: 825–30.
46. Wang WY, Zee RY, Morris BJ. Association of angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism with essential hypertension Clin Genet 1997; 51: 31–4.
47. Takami S, Katsuya T, Rakugi H. et al. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism is associated with increase of left ventricular mass but not with hypertension Am J Hypertens 1998; 11: 316–21.
48. Nagashima J, Musha H, Takada H. et al. Influence of angiotensin-converting enzyme gene polymorphism on development of athlete’s heart. Clin Cardiol 2000; 23: 621–4.



В начало
/media/gyper/02_03/99.shtml :: Sunday, 25-Aug-2002 18:47:50 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster