Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ  
Том 08/N 4/2002 ОБЗОР

Имидазолиновые рецепторы центральной нервной системы и регуляция кровообращения


В.А.Цырлин, Н.В.Кузьменко, М.Г.Плисс

Отдел экспериментальной и клинической фармакологии НИИ кардиологии Минздрава РФ, лаборатория биофизики кровообращения Института сердечно-сосудистых заболеваний СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова

Резюме. В статье приведены сведения по история открытия, об организации и функциональной роли имидазолиновых систем мозга в регуляции кровообращения. Дан анализ данных литературы о возможных эндогенных лигандах имидазолиновых рецепторов. Приведены результаты наблюдений за изменением параметров гемодинамики и рефлекторных механизмов регуляции кровообращения при активации имидазолиновых рецепторов.
Ключевые слова: имидазолиновые рецепторы, регуляция кровообращения

Central nervous system imidazoline receptors and circulatory circulation
V.A.Tsyrlin, N.V. Kuzmenko, M.G. Pliss
Summary.
The paper presents information on the history of discovery, on the organization and a functional role of the brain imidazoline receptors. The data available in the literature on possible endogenous ligands of imidazoline receptors are analyzed. The results of monitoring of a change in hemodynamic parameters and reflectory mechanisms of circulatory regulation upon activation of imidazoline receptors are given.
Key words: circulatory, regulation, imidazoline receptors

В начале 80-х годов ХХ столетия P.Bousquet и соавт. [1, 2] обнаружили, что медленная билатеральная инъекция клонидина (гипотензивного препарата, по химической структуре являющегося производным имидазолина), в латеральное ретикулярное ядро продолговатого мозга лабораторных животных приводит к гипотензии и брадикардии, в то время как аналогичное введение a-метилнорадреналина не изменяет артериальное давление. Из этих наблюдений следовало, что селективные агонисты a2-адренорецепторов (а именно этими свойствами и обладает a-метилнорадреналин) не действуют в области латерального ретикулярного ядра продолговатого мозга, в то время как производные имидазолина вызывают гипотензию, влияя именно на эту структуру. В дальнейшем было показано [3], что не только a-метилнорадреналин, но и сам норадреналин не эффективен при введении в латеральное ретикулярное ядро. На основании собственных исследований и данных литературы некоторые авторы [4, 5] утверждают, что в латеральном ретикулярном ядре мозга крысы, быка и человека локализованы не адренорецепторы, а имидазолиновые рецепторы.
   a2-Адренорецепторы и имидазолиновые рецепторы отличаются по анатомическому распределению, молекулярным свойствам и радиолигандному связыванию [6]. Отмечена общность фармакологических свойств адрено- и имидазолинового рецепторов и высказано предположение, что открытие К-каналов клеточной мембраны агонистами a2-адренорецепторов является путем, который может участвовать и в функционировании агонистов имидазолиновых рецепторов. S.Lanier и соавт. [7] считают, что существуют минимум три субтипа так называемых имидазолин/гуанидиновых рецептивных сайтов, которые отличаются по способности связываться с лигандом, молекулярной массе и тканевому распределению. Гетерогенность имидазолиновых рецепторов выявлена и в мозге человека, что позволило определить 12 субтипов имидазолиновых рецепторов. Функционально имидазолиновые рецепторы разделяются на два типа. Для первого типа (I1) рецепторов характерно связывание с клонидином и идазоксаном, а для I2 типа– связывание с идазоксаном и отсутствие связывания с клонидином [8]. Естественно, что гипотензивный эффект клонидиноподобных групп реализуется через I1 тип рецепторов.
   Имидазолиновые рецепторы обнаружены не только на теле нервных клеток, но и в окончаниях симпатических везикул. Считается [9], что имидазолиновые рецепторы на постганглионарных симпатических нервах регулируют высвобождение норадреналина. Однако E.Schlicker и соавт. [10] отмечают, что все экзогенные лиганды имидазолиновых рецепторов обладают свойством активировать и a2-адренергические рецепторы, и способность производных имидазолина угнетать выделение норадреналина из пресинаптических окончаний не связана с активацией имидазолиновых рецепторов.
   У млекопитающих имидазолиновые рецепторы обнаружены в лимбическом и продолговатом мозге [11]. Низкая плотность имидазолиновых рецепторов обнаружена в мозжечке и спинном мозге [12].
   Попытка выяснить функциональную роль имидазолиновых рецепторов в регуляции кровообращения привела к появлению данных о том, что иммунореактивные имидазолин-подобные субстанции присутствуют в сыворотке крови человека и что у 20–30% людей, страдающих гипертонической болезнью, уровень этих субстанций выше [13].
Рис. 1. Изменение величины артериального барорецепторного рефлекса у нормотензивных крыс после введения клонидина и моксонидина в условиях покоя и эмоционального напряжения.
Ось ординат– величина барорецепторного рефлекса в мс/мм рт. ст.

 

Рис. 2. Изменение величины артериального бароцепторного рефлекса у крыс линия SHR после введения клонидина и моксинидина в условиях покоя и эмоционального напряжения.
Ось ординат – величина барорецепторного рефлекса в мс/мм рт.ст.

   Углубление представлений о структуре и функции имидазолинового рецептора интенсифицировали поиски химических соединений, которые, являясь экзогенными лигандами этих рецепторов, могли бы быть и гипотензивными соединениями. Эти поиски привели к созданию двух лекарственных препаратов– моксонидина и рилменидина и пересмотру старых представлений о причинах гипотензивного действия клонидина.
   Уже предварительные исследования показали, что локализация действия моксонидина и рилменидина аналогична клонидину. При внутривенном введении крысам линии SHR клонидин (3–30 мг/кг) и рилменидин (0,2–3 мг/кг) вызывали однотипную дозозависимую брадикардию. Динамика изменений артериального давления при воздействии этими препаратами тоже была однотипной: первоначальная гипертензия и затем снижение артериального давления в течение 3 часов [14]. У анестезированных крыс инъекция рилменидина в вентролатеральную часть продолговатого мозга (но не в ядро солитарного тракта) снижала артериальное давление [15].
   Моксонидин и рилменидин как гипотензивные средства в 7–8 раз менее активны, чем клонидин, хотя по способности вызывать брадикардию моксонидин и клонидин близки [16]. Нейрохимический анализ действия препаратов позволил заключить, что моксонидин и рилменидин влияют на центральные имидазолиновые рецепторы, в то время как клонидин – на адренергические. Способность моксонидина связывать мембранами нервных клеток вентролатерального ядра (где и локализованы имидазолиновые рецепторы) в 40 раз выше, чем клонидин [17].
   G.Head и соавт. [18, 19] отметили, что гипотензия, вызываемая рилменидином и моксонидином при внутривенном или внутримозговом введении, предотвращается идазоксаном и эфароксаном, в то время как эффект клонидина после введения антагонистов имидазолиновых рецепторов сохранялся.
   Для изучения локализации действия препаратов G.Head и соавт. [19] осуществляли их внутримозговое введение. Эксперименты показали, что рилменидин при введении в IV желудочек вызывает более сильную гипотензию, чем при внутривенном введении. Инъекция рилменидина в ростровентролатеральную часть продолговатого мозга снижала артериальное давление сильнее, чем его введение в ядро солитарного тракта. В то же время альфа-метилнорадреналин вызывал гипотензию при введении в оба участка продолговатого мозга. У бодрствующих кроликов как внутривенное, так и внутримозговое введение рилменидина тормозило электрическую активность почечного нерва, и это торможение предотвращалось идазоксаном. Д.Н.Майоров и соавт. [20] показали, что у крыс с денервацией синокаротидно-аортальной зоны при интрацистернальном введении рилменидин уменьшает электрическую активность почечного нерва, причем идазоксан предотвращал эффект рилменидина, а иохимбин не влиял на это угнетение.
   Если в отношении моксонидина и рилменидина мнение исследователей достаточно определенно, то в отношении нейрохимических механизмов действия клонидина взгляды разделяются. Большинство авторов исходят из того, что клонидин оказывает гипотензивный эффект, влияя на имидазолиновые рецепторы. P.Guyenet [21] приводит 4 довода, свидетельствующие об адренергическом механизме действия препарата:
   1) при внутривенном введении клонидина его эффект снимается блокаторами a2-адренергических рецепторов;
   2) гипотензивный эффект клонидина отсутствует у мышей с генетически дефектными a2-адренорецепторами;
   3) симпатолитический эффект клонидина постоянен в присутствии идентифицированных a2-адренергических рецепторов;
   4) лиганды имидазолиновых рецепторов без сродства к a2-адренорецепторам не вызывают гипотензии.
   Возможность влияния препаратов на оба типа рецепторов предполагают W.Hauser и соавт. [22]. Авторы считают, что гипотензивный эффект клонидина объясняется активацией имидазолиновых рецепторов в латеральном ретикулярном ядре продолговатого мозга, в то время как седативный эффект препарата– активацией a2-адренорецепторов в "голубом" пятне. F.Sannajust, G.Head [23] полагают, что гипотензивное действие препаратов, активирующих имидазолиновые рецепторы (во всяком случае у крыс), опосредуется влиянием на спинальные нейроны. J.Feldman и соавт. [24] показали, что гипотензивный эффект моксонидина и рилменидина опосредуется только при активации как имидазолиновых, так и a2-адренорецепторов. В то же время некоторые авторы [25] высказывают сомнение, что активация имидазолиновых рецепторов имеет отношение к гипотензивному эффекту препаратов.
   Только единичные исследования посвящены выяснению нейрофизиологических особенностей действия клонидина в сравнении с моксонидином и рилменидином. В опытах на бодрствующих кроликах производилось сравнение [26] действия препаратов на кардиохронотропный компонент артериального барорецепторного рефлекса в дозах, вызывающих одинаковый гипотензивный эффект. Исследования показали, что при введении препаратов в IV желудочек мозга рилменидин и клонидин увеличивали вагальный компонент рефлекса, причем это увеличение обусловлено активацией центральных адренорецепторов.
   Ряд исследований посвящен влиянию экзогенных лигандов имидазолиновых рецепторов на изменения показателей гемодинамики и электрической активности симпатических нервов в условиях стресса. S.Burke и соавт. [27] изучали изменение активности почечного нерва у кроликов при звуковых сигналах и воздействии воздухом. Авторы отметили, что рилменидин уменьшал усиление биоэлектрической активности, обусловленное воздействием воздушного потока, но не влиял на изменения, связанные со звуковым воздействием.
   У людей рилменидин не влияет на изменения гемодинамики, вызванные ментальным стрессом, и незначительно уменьшает гипертензию и тахикардию, возникающие при велоэргометрии [28].
   Анализ данных литературы показывает, что целый ряд вопросов, связанных с организацией центральных механизмов вазомоторной регуляции, не нашел должного освещения. В частности, влияние экзогенных лигандов имидазолиновых рецепторов на функционирование барорецепторного рефлекса изучено только в единичных работах [26], хотя с усилением вагального тонуса может быть связана способность моксонидина и рилменидина вызывать брадикардию. Роль имидазолиновых рецепторов в модуляции барорецепторных рефлексов при эмоциональном напряжении до настоящего времени вообще не исследовалась, хотя именно с этим механизмом связано повышение артериального давления в условиях эмоционального стресса [20, 29, 30].
   Поэтому в серии экспериментов мы провели сравнительный анализ роли имидазолиновых и a2-адренорецепторных систем в реализации сердечно-сосудистых проявлений эмоционального напряжения и уточнении нейрохимических механизмов функционирования центрального звена артериального механорецепторного рефлекса.
   Наши эксперименты проведены на нормотензивных белых крысах линии WKY и крысах со спонтанной гипертензией (линии SHR) в возрасте 18–20 нед.
   Для регистрации артериального давления и введения препаратов крысам за 2–3 дня до эксперимента в аорту (через бедренную артерию) и бедренную вену вживляли катетеры из полиэтилена высокого давления, заполненные раствором гепарина.
   В процессе наблюдений в состоянии покоя и эмоционального напряжения, вызванного условным звуковым сигналом, который в период выработки условного рефлекса подкреплялся раздражением корня хвоста, у животных регистрировали артериальное давление, межсистольный интервал и величину артериального барорецепторного рефлекса описанными ранее способами [31]. Для активации адренергических и имидазолиновых рецепторов использовали клонидин в дозе 10 мкг/кг и моксонидин в дозе 100 мкг/кг, которые вводились внутривенно в виде водных растворов.
   У бодрствующих нормотензивных крыс среднее артериальное давление составляло 85–95 мм рт. ст., межсистольный интервал – 145–160 мс, величина барорецепторного рефлекса– от 1 до 1,5 мс/мм рт. ст. У крыс со спонтанной гипертезией артериальное давление было значительно выше (среднее давление составляло 150–155 мм рт. ст.), однако межсистольный интервал не отличался от такового у нормотензивных крыс. У крыс линии SHR величина барорецепторного рефлекса была ниже, чем у нормотензивных (см. рис. 1,2).
   При звуковом сигнале латентным периодом 1–1,5 с наблюдалось повышение артериального давления. Максимальной величины гипертензия достигала через 5–7 с, и артериальное давление у крыс линии WKY составляло 105–110 мм рт. ст. У большинства животных гипертензия сопровождалась учащением сердечных сокращений.
   У крыс линии SHR в ответ на звуковой сигнал наблюдалась более выраженная эмоциональная реакция, чем у нормотензивных животных. С латентным периодом 0,5–0,7 с наблюдалось повышение артериального давления. Максимальная величина артериального давления при эмоциональном напряжении у животных линии SHR составляла 166–170 мм рт. ст. У крыс со спонтанной гипертензией повышение артериального давления сопровождалось тенденцией к укорочению межсистольного интервала.
   В момент эмоционального напряжения, сопровождавшегося максимальным подъемом артериального давления, как у нормотензивных животных, так и у крыс линии SHR происходило подавление кардиохронотропного компонента барорецепторного рефлекса (см. рис. 2).
   Ни клонидин, ни моксонидин у нормотензивных крыс в состоянии покоя достоверно не изменяли межсистольный интервал, хотя после введения препаратов наблюдалась тенденция к его укорочению. При этом оба препарата увеличивали величину барорецепторного рефлекса (см. рис. 1). У нормотензивных крыс активация имидазолиновых рецепторов не приводила и к снижению артериального давления. В то же время и клонидин, и моксонидин у нормотензивных животных снижали прессорную реакцию. При этом достоверно увеличивалась величина барорецепторного рефлекса, и его значения у ряда животных превышали таковые в состоянии покоя.
   У крыс линии SHR только моксонидин уменьшал гипертензивную реакцию, возникающую при условном сигнале. В то же время, также как у нормотензивных крыс, оба препарата увеличивали величину барорецепторного рефлекса при эмоциональном напряжении.
   Таким образом, проведенные исследования показали,что активация имидазолиновых рецепторов центральной нервной системы приводит к усилению барорецепторного рефлекса в состоянии покоя и эмоционального стресса. Известно, что тонус блуждающего нерва обеспечивается афферентацией из рефлексогенных зон высокого давления, а регуляция частоты сокращений сердца в покое осуществляется преимущественно блуждающим нервом. Именно поэтому, вероятно, усиление барорецепторного рефлекса после введения клонидина и моксонидина привело к урежению сердечных сокращений у гипертензивных крыс и возникла тенденция к этому урежению у нормотензивных животных. Возникает вопрос, в какой степени усиление артериального барорецепторного рефлекса имеет отношение к способности лекарственных соединений, активирующих имидазолиновые рецепторы, оказывать гипотензивный эффект?
   Проведенные нами исследования на крысах, которым предварительно перерезали синокаротидные и аортальные нервы, показали, что снижение артериального давления, наблюдавшиеся у крыс с интактными барорецепторными рефлексами, сохранялось после денервации у животных основных механорецепторных зон сердечно-сосудистой системы.
   Если экзогенные лиганды имидазолиновых рецепторов синтезированы и используются в клинической практике, то вопрос о эндогенных веществах, которые могли бы активировать эти рецепторы, не решен до настоящего времени. В то же время существует ряд требований [5], которым должна соответствовать структура, чтобы ее считали рецептором. К ним относятся:
   а) установленная последовательность аминокислот в специфическом рецепторном белке;
   б) эффекты активации рецептора должны быть специфическими и эти эффекты должны предотвращаться блокаторами рецептора;
   в) обязательное наличие эндогенных лигандов.
   Greney и соавт. [30] первыми выделили и описали белок из мозга человека, идентифицируемый как белок имидазолинового рецептора, и установили, что его молекулярная масса равна 43 кД. Этот белок отличается тем, что связывается с клонидином. D.Atlas [32] показал, что это вещество (названное клонидин-замещающей субстанцией) специфически связывается с a-адренергическими рецепторами мозга и тромбоцитами. В отличие от клонидина и других агонистов a2-адренорецепторов, это соединение не изменяет базальный уровень аденилатциклазы в тромбоцитах, оно термостабильно и не разрушается протеолитическими ферментами, конкурирует как с агонистами, так и с антагонистами a2-адренорецепторов и не является катехоламином [33–35].
   Исследование биологических свойств клонидин-замещающей субстанции показало, что это соединение при внутримозговом введении вызывает снижение артериального давления, причем гипотензия уменьшается, если животным предварительно разрушить латеральное ретикулярное ядро продолговатого мозга [36]. P.Bousquet и соавт. [36] высказали предположение, что клонидин-замещающая субстанция является эндогенным конкурентом клонидина. По химической структуре это соединение не является пептидом и содержит группу NH2 [37].
   Естественно, что дальнейшие изучения были направлены на выяснение биологических свойств клонидин-замещающей субстанции. В исследованиях, проведенных на разных видах животных, P.Bousquet и соавт. [38] установили, что клонидин-замещающая субстанция препятствует связыванию меченого клонидина с мембранами клеток. Аппликация соединения в латеральное ретикулярное ядро продолговатого мозга кошек– место гипотензивного действия клонидина, по мнению авторов, приводит к увеличению среднего артериального давления. Гипертензия возникает и при инфузии соединения в вертебральную артерию, причем инфузия клонидин-замещающей субстанции предотвращает гипотензивное действие самого клонидина. У крыс интрацистернальное введение клонидин-замещающей субстанции также повышает артериальное давление и предотвращает гипотензивный эффект клонидина. По результатам проведенных исследований авторы заключают, что субстанция представляет собой эндогенный некатехоламинергический лиганд рецепторов, включенных в гипотензивное действие клонидина.
   Молекула эндогенного лиганда имидазольных рецепторов содержит аминоимидазолин или гуанидиновую часть [9]. P.Bousquet и соавт. [4] считают, что эндогенным лигандом является эндазолин.
   Так как клонидин-замещающая субстанция была впервые выделена из мозга быка, были предприняты попытки идентифицировать субстанцию и в тканях человека. Она была обнаружена в сыворотке крови, моче и в цереброспинальной жидкости [37]. Согласно G.Li и соавт. [39] клонидин-замещающая субстанция по химической структуре представляет собой агматин, т.е. декарбоксилированный аргинин. Фермент, синтезирующий агматин (аргинин декарбоксилаза), присутствует в мозге. Авторы делают вывод, что именно агматин, синтезируемый локально, является эндогенным агонистом имидазольных рецепторов, некатехоламинергическим агонистом a2-адренорецепторов и может выступать в качестве нейромедиатора.
   Подробный анализ "кандидатов" на роль эндогенного лиганда, связывающегося со всеми подклассами имидазолиновых рецепторов, был проведен D.Reis, S.Regunatham [40]. Авторы отметили, что, подобно клонидину, клонидин-замещающая субстанция сокращает аорту и угнетает агрегацию тромбоцитов, действуя как агонист a2-адренорецепторов. В то же время, в отличие от клонидина, субстанция сокращает гладкие мышцы желудка и усиливает высвобождение катехоламинов из хромаффинных клеток надпочечников, т.е. вызывает эффекты, приписываемые активации имидазолиновых рецепторов. Авторы указывают, что распределение и биологические эффекты агматина и клонидин-замещающей субстанции различны. I.Piletz и соавт. [41] также считают, что агматин является эндогенным лигандом I1 рецепторов, но не клонидин-замещающей субстанцией. В дальнейшем [41, 42] заключают, что агматин является эндогенным лигандом a2-адрено- и имидазолиновых рецепторов и имеет способности эндогенного нейропередатчика. Последнее основывается на ряде признаков: агматин локально синтезируется в мозге, накапливается в нейронах с избирательным распределением в центральной нервной системе; связан с небольшими пузырьками в аксонных терминалях, которые, по крайней мере, в гиппокампе, образуют синапсы с пирамидальными клетками; высвобождается из синаптосом кальцийзависимым механизмом; может инактивироваться агматиназой в синаптосомах; может инактивироваться избирательным обратным захватом и оказывать системное действие при введении в желудочки мозга. В то же время агматин не аналогичен клонидин-замещающей субстанции и, вероятно, является одним из многочисленных лигандов имидазолиновых рецепторов. Агматин накапливается в нейронах и окончаниях аксона и высвобождается при их деполяризации.
   У бодрствующих кроликов G.Head и соавт. [43] исследовали кардиоваскулярные эффекты агматина и его взаимодействие с агонистом a2-адренорецепторов клонидином и блокатором a2-адренорецепторов 2-метоксиидазоксаном. Одновременно исследовалось взаимодействие агматина с агонистом имидазолиновых рецепторов моксонидином и антагонистом эфароксаном. Исследования показали, что введенный в IV желудочек агматин в малых дозах (0,01–10 мкг/кг) не снижает артериальное давление, но вызывает дозозависимую брадикардию. Введенный в больших дозах (100 мкг/кг) агматин повышал артериальное давление и приводил к тахикардии. Эти результаты были противоположны тем, которые наблюдались при введении клонидина и моксонидина. В случае, когда агматин (10 мкг/кг) вводили после клонидина, гипотензивный эффект последнего сохранялся, но брадикардия усиливалась. Эфароксан и 2-метоксиидазоксан в дозах, не изменяющих показатели гемодинамики, предотвращали урежение сокращений сердца, вызываемое агматином. На основании своих исследований авторы приходят к заключению, что агматин не является эндогенным лигандом имидазолиновых рецепторов. M.Sun и соавт. [44] вообще высказывают предположение, что агматин является семейством молекул.
   Агматин подвергается разрушению ферментом агматиназой в путресцин. Агматин, по-видимому, не является селективным агонистом только адренергических и имидазолиновых рецепторов, так как одновременно может блокировать глютаматные (подтип N-метил-d-аспартата) рецепторы [41]. Показано, что введение ингибиторов диамин оксидазы увеличивает концентрацию агматина [45].
   В 1981 г. H.Dabire и соавт. [46] описали вновь синтезированное соединение, по химической структуре представляющее собой (imidazolinyl-2)-2-benzodioxane 1–4 (170150). Это соединение, названное впоследствие идазоксаном, обладает способностью блокировать a2-адренорецепторы. Клонидин-замещающая субстанция конкурирует с идазоксаном за связывание с имидазолиновыми рецепторами. Доказано, что агмантин и клонидин-замещающая субстанция не только находятся в сыворотке крови, но и могут участвовать в пролиферации гладких мышц [47].
   Имеются отдельные сообщения о том, что роль имидазолиновых рецепторов в деятельности организма не ограничивается только регуляцией сердечно-сосудистой системы. По мнению J.Garcia-Sevilla и соавт. [48], депрессии, пристрастие к опиоидам, нейрогенеративные заболевания, глиальные опухоли связаны с имидазолиновыми рецепторами в мозге. В частности, при депрессии уровень имидазолинового рецепторного белка массой 45 кД (потенциального имидазолинового рецептора I типа) увеличен на 51%.
   Таким образом, функционирование мозга с участием имидазолиновых рецепторов является установленным фактом, но требуется еще много исследований для идентификации роли и места этих систем в центральной регуляции кровообращения.   

Литература
1. Bousquet P, Feldman J, Schwartz J. J Pharmacol Exp Ther 1984; 230 (1): 232–6.
2. Bousquet P, Feldman J, Bloch R, Schwartz J. Eur J Pharmacol 1981; 69 (3): 389–92.
3. Цырлин В.А., Плисс М.Г. Бюл. экспер. биол. 1985; 5: 56–9.
4. Bousquet P, Feldman J, Tibirica E. et al. Am J Med 1989б; 87 (3C): 10–3.
5. Dominiak P. Historic aspects in the identification of the I1-receptors and pharmacology of imidazolines in imidazolines and blood pressure controled. In.: Prichard BNC, Messerli FH eds. Kluwer academic publishers 1994; 21–30.
6. Lehmann J, Koenig-Berard E, Vitou P. Life Sci 1989; 45 (18): 1609–15.
7. Lanier SM, Ivkovic B, Singh I. et al. J .Biol Chem 1993; 268 (210): 16047–51.
8. Bousquet P, Dontenwill M, Greney H, Feldman J. J. Hypertens Suppl 1998; 16 (3): 1–5.
9. Dontenwill M, Bricca G, Molines A, Belcourt A. Eur J Pharmacol 1988; 149 (3): 249–55.
10. Schinkler E, Fink K, Kathmann M. et al. Neurochem Int 1997; 30 (1): 73–83.
11. Kamisaki Y, Ishikawa T, Takao Y. et al. Brain Res 1990; 514 (1): 15–21.
12. De Vos H, Bricca G, De Keyser J. et al. Neuroscience 1994; 59 (3): 589–98.
13. Dontenwill M, Tibirica E, Greney H. et al. Am J Cardiol 1994; 74 (13): 3A–6A.
14. Smitd JF, Struyker-Boudier HA. Fundam Clin Pharmacol 1991; 5 (8): 651–61.
15. Gomes RE, Ernsberger P, Feinland G, Reis DJ. Eur J Pharmacol 1991; 195 (2): 181–91.
16. Chan CK, Head GA. J Hypertens 1996; 14 (7): 855–64.
17. Ernsberger P, Damon TH, Graff LM. et al. J Pharmacol Exper Ther 1993; 264 (1): 172–82.
18. Head GA, Burke SL, Chan CK. Clin Exp Hypertens 1997; 19 (5–6): 591–605.
19. Head GA, Burke SL, Chan CK. J Hypertens Suppl 1998; 16 (3): S7–S12.
20. Майоров Д.Н., Медведев О.С. Экспер. и клин. фармакол. 1983; 56 (6): 19–21.
21. Guyenet PG. Am J Physiol 1997; 273 (5 Pt 2): 1580–4.
22. Hauser W, Gutting J, Nguyen T, Dominiak P. Ann N Y Acad Sci 1995; 763: 573–9.
23. Sannajust F, Head GA. Am J Cardiol 1994; 74 (13): 7A–19A.
24. Feldman J, Greney H, Monassier L. et al. J Auton Nerv Syst 1998; 72 (2–3): 94–7.
25. Farsang C, Kapocsi J. Brain Res Bull 1999; 49 (5): 317–31.
26. Godwin SJ, Tortelli CF, Parkin ML, Head GA. J Auton Nerv Syst 1998; 72 (2–3): 195–204.
27. Burke SL, Malpas SC, Head GA. J Auton Nerv Syst 1998; 72 (2–3): 177–86.
28. Panfilov V, Morris AD, Donelly R, Reid JL. J Cardiovasc Pharmacol 1995; 26 (Suppl. 2): 44–7.
29. Tsyrlin VA, Bershadsky BG, Bravkov MF. Pflug Arch 1983; 398: 81–7.
29. Gother M, Molderings GJ. N-S Arch Pharmacol 1991; 343 (3): 271–82.
30. Greney H, Bennai F, Molines A. et al. Eur J Pharmacol 1994; 265 (1): R1–R2.
31. Кузьменко Н.В., Плисс М.Г., Цырлин В.А. Российский физиол. журн. 2002; 88: 356–62.
32. Atlas D, Bernstein Y. Eur J Biochem 1984а; 144 (2): 287–93.
33. Atlas D, Bernstein Y. FEBS Lett 1984б; 170 (2): 387–90.
34. Atlas D, Diamant S, Fales YM, Pannell L. J Cardiovasc Pharmacol 1987; 10 (Suppl. 12): S122–S127.
35. Atlas D, Diamant S, Zonnenchein. Eur J Pharmacol 1990; 190 (1–2): 203–15.
36. Meeley MP, Ernsberg PR, Granata AR, Reis DJ. Life Sci 1986; 38 (12): 1119–26.
37. Atlas D. Ann N Y Acad Sci 1995; 763: 314–24.
38. Bousquet P, Feldman J, Atlas D. J Cardiovascular Pharmacol 1987; 6 (Suppl. 12): 176–81.
39. Li G, Regunatham S, Barrow CJ. et al. Science 1994; 263 (5149): 966–9.
40. Reis DJ, Regunatham S. Ann N Y Acad Sci 1995; 763: 295–313.
41. Piletz JE, Chikkala DN, Ernsberger P. J Pharmacol Exp Ther 1995; 272 (2): 581–7.
42. Reis DJ, Regunatham S. Ann N Y Acad Sci 1999; 881: 65–80.
43. Head GA, Chan CK, Godwin SJ. Neurochem Int 1997; 30 (1): 37–45.
44. Sun MK, Regunathan S, Reis DJ. Clin Exp Hypertens 1995; 17 (1–2): 115–28.
45. Holt A, Baker GB. Prog Brain Res 1995; 106: 187–97.
46. Dabire H, Mouille P, Andrejak M. et al. Arch Int Pharmacodyn Ther 1981; 254 (2): 252–70.
47. Molderings GJ, Gothert M. Gen Pharmacol 1999; 32 (1): 17–22.
48. Garcia-Sevilla JA, Escriba PV, Guimon J. Ann N Y Acad Sci 1999; 881: 392–409.



В начало
/media/gyper/02_04/121.shtml :: Monday, 25-Nov-2002 10:02:54 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster