Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ  
Том 08/N 4/2002 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Физиотенз – новое направление в терапии артериальной гипертонии у больных сахарным диабетом типа 2


В.В.Трусов, К.В.Аксенов

Кафедра внутренних болезней с курсом лучевых методов диагностики и лечения (зав.– проф. В.В.Трусов) Ижевской государственной медицинской академии

Резюме. Основной целью исследования была оценка антигипертензивных и органопротективных свойств моксонидина у больных сахарным диабетом типа 2. Терапию моксонидином получали 42 больных гипертонической болезнью (физиотенз) в течение 24 нед после 14-дневного плацебо-периода. Оценивали данные эхокардиографии с допплеровским анализом диастолической функции, уровень гликированного гемоглобина, инсулина плазмы и С-пептида, показатели среднедневной гликемии и инсулинорезистентности. Физиотенз обладал выраженным гипотензивным эффектом, улучшал гемодинамические показатели, состояние микроциркуляции, уменьшал инсулинорезистентность.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, инсулинорезистентность, моксонидин

Fisiotens is a new direction in the therapy for arterial hypertension in patients with type 2 diabetes mellitus V.V.Trusov, K.V.Aksenov
Summary.
The primary objective of the study was to evaluate the antihypertensive and organ-protective properties of moxonidine in patients with type 2 diabetes mellitus. Fourty two patients with hypertensive disease and type 2 diabetes mellitus received therapy with moxonidine (fisiotens) for 24 weeks after 14-day placebo use. Data of echocardiography with Doppler study of diastolic function, the levels of HbA1C, plasma insulin, C peptide, and mean daily glucose, and insulin resistance were assessed. Fisiotens showed a marked antihypertensive effect, improved microcirculation, and diminished insulin resistance.
Key words: hypertension, insulin resistance, moxonidine

Сахарный диабет (СД) и артериальная гипертония1 (АГ)– две взаимосвязанные патологии, обладающие мощным взаимоусиливающим повреждающим действием. АГ не только усугубляет клиническое течение СД, но и служит дополнительным фактором, способствующим повреждению органов-мишеней: сердца, почек, сосудов сетчатки и магистральных сосудов [1, 2]. Однако многие из современных групп гипотензивных препаратов, традиционно применяемых для коррекции артериального давления – АД (b-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, тиазидовые диуретики), способствуют усилению метаболических нарушений, инсулинорезистентности, изменяют клиническую картину гипогликемий, что ограничивает их применение у больных СД. Это обусловливает актуальность поиска новых подходов к терапии АГ у данной категории больных.
   В настоящее время доказано, что нарушение механизмов регуляции симпатической нервной системы играет существенную роль в становлении и прогрессировании АГ у больных СД [3–5]. Эффективность гипотензивных средств центрального действия, а именно a2-адреномиметиков (клофелин, клонидин), хорошо известна, но препараты данной группы имели ограниченное применение по многим причинам, в том числе из-за выраженных побочных эффектов (синдром отмены, седативное действие, сухость во рту и т. д.). В последние годы появились новые подходы к регуляции симпатической нервной системы посредством влияния на недавно открытые имидазолиновые рецепторы. Они расположены в ростральной вентролатеральной области продолговатого мозга и являются центром физиологической регуляции АД. Имидазолиновые рецепторы обнаружены также в канальцах и клубочках почек, надпочечниках, островках Лангерганса поджелудочной железы, окончаниях симпатических нервов [6–8]. Исследования в этой области позволили синтезировать лекарственные препараты нового класса – агонисты имидазолиновых рецепторов. Один из них– физиотенз (моксонидин), производимый фармацевтической компанией "Solvay Pharma". Результаты клинических исследований, проводимых за рубежом, свидетельствуют о гипотензивном и кардиопротективном эффектах препаратов данного класса [9–12]. Также имеются данные исследований о наблюдаемом снижении инсулинорезистентности [13–14].
   В связи с изложенным, представляется интерес определения эффективности препарата "Физиотенз" ("Solvay Pharma") в лечении АГ у больных СД типа 2, что и послужило целью нашего исследования.   

Материалы и методы
   
В исследование были включены 42 больных СД типа 2 (22 женщины и 20 мужчин) с АГ в возрасте от 45 до 59 лет. Среди обследованных больных I степень повышения АД наблюдали у 23 человек, II степень – у 19 человек (по классификации ВОЗ, 1999 г.). Длительность АГ колебалась от 4 до 6 лет. Все пациенты находились в компенсированном и субкомпенсированном состоянии по показателям углеводного обмена (HbA=8,32±0,68%) на фоне приема сахароснижающих препаратов (манинил 1,75 и 3,5, диабетон МВ, ново-норм, сиофор). С избыточной массой тела (индекс массы тела Кетле >25 кг/м2) наблюдали 35 (83,3%) больных. До включения в программу исследования пациенты не принимали гипотензивных препаратов либо находились на гипотензивной терапии без достаточного гипотензивного эффекта препаратами из следующих групп: b-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, диуретики. Все больные, включенные в исследование, госпитализировались в эндокринологическое отделение при городском эндокринологическом центре для первоначального обследования и в дальнейшем находились под амбулаторным наблюдением сотрудников диабетологического центра в течение 6 мес исследования. Обследуемые пациенты прошли программу обучения по курсу "Школа больных сахарным диабетом" и были мотивированы на прием препарата и соблюдение режима питания и физической активности. Перед назначением физиотенза у больных была проведена коррекция углеводного обмена. До начала лечения и после 3 и 6 мес приема препарата проводилось детальное клиническое и лабораторное обследование по специальной программе. Выполнялось 24-часовое мониторирование АД с использованием системы "Кардиотехника-4000АД". Мы анализировали средние показатели за дневные и ночные часы систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД, суточный профиль АД, индекс времени гипертензии (ИВ САД, ИВ ДАД), вариабельность АД (В САД, В ДАД), коэффициент отношения остаточного эффекта к максимальному, а также частоту сердечных сокращений (ЧСС). Изучали центральную гемодинамику при помощи эхокардиографа "ALOKA" SSD-660 (Япония) по общепринятой методике с определением общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС), фракции выброса (ФВ), скорости циркулярного укорочения волокон миокарда (Vcf), минутного объема кровообращения (МО), конечного систолического и диастолического объемов сердца (КСО, КДО), диастолической функции левого желудочка VaW% (волна А), толщины задней стенки (ТЗС) левого желудочка в диастолу, внутреннего диаметра левого желудочка (ВДЛЖ), толщины межжелудочковой перегородки (ТМЖП), относительной толщины стенки левого желудочка (ОТС).
   Анализировали показатели углеводного обмена: гликированный гемоглобин, гликемический профиль с определением амплитуды среднесуточной гликемии и гликемического показателя. Последний рассчитывали по формуле: гликемический показатель=среднесуточная гликемия+амплитуда среднесуточной гликемии/2 [15]. Показатель инсулинорезистентности (ИР) рассчитывали по формуле: ИР=инсулин(натощак) . глюкоза(натощак)/25 [15]. Определяли уровни С-пептида и инсулина в крови радиоиммунологическим методом.

Динамика цереброваскулярных расстройств на фоне терапии физиотензом.

Таблица 1. Показатели суточного профиля АД при лечении физиотензом

Показатель

До лечения

Через 12 нед

Через

Суточные

САД, мм рт. ст.

168,1±3,2

146,7±2,5**

147,4±2,1**

ДАД, мм рт. ст.

100,6±3,4

88,9±3,1*

89,4±2,3*

Дневные

САД, мм рт. ст.

175,5±4,3

154,1±2,4**

154,8±2,1**

ДАД, мм рт. ст.

105,5±4,1

94,1±2,7*

94,7±2,3*

ИВ САД, %

90,7±7,8

63,1±9,0*

62,2±9,9*

ИВ ДАД, %

82,6±6,7

48,8±8,8*

47,1±9,5*

В САД мм рт. ст.

23,3±5,3

11,2±3,1*

10,8±4,0*

В ДАД мм рт. ст.

14,1±4,8

7,6±4,4*

7,1±4,9*

Ночные

САД, мм рт. ст.

160,3±3,5

136,6±2,1**

137,2±1,8**

ДАД, мм рт. ст.

94,1±3,9

81,1±2,2*

81,6±2,5*

ИВ САД, %

97,2±2,2

65,5±5,8*

61,2±6,6*

ИВ ДАД, %

90,1±7,9

45,3±9,0*

40,4±5,9*

В САД мм рт. ст.

15,7±2,6

9,8±3,8

9,5±2,2*

В ДАД мм рт. ст.

12,3±2,0

9,5±2,5

9,1±2,9*

Примечание. *– p<0,05; **– p<0,01.

Таблица 2. Динамика типов суточных профилей АД при лечении физиотензом (в %)

Тип профиля

САД

ДАД

до лечения

после лечения

до лечения

после лечения

Dippers

31

67

28

79

Non-Dippers

62

33

60

21

Night-peakers

7

-

7

-

Over-dippers

-

-

5

-

Таблица 3. Изменение гемодинамических показателей на фоне лечения физиотензом

Показатель

До лечения

Через 24 нед

МО, л/мин

5,7±0,05

5,5±0,02

ФВ, %

62,8±1,2

70,4±1,1*

КДО, мл

177,1±2,5

151,1±2,3*

КСО, мл

98,6±2,3

83,3±2,1*

Vcf, с-1

0,93±0,03

1,03±0,02*

VaW, %

3,3±0,02

4,4±0,07*

ТЗС, мм

11,8±0,6

9,8±0,44*

ВДЛЖ, мм

54,3±1,7

50,2±0,7

ТМЖП, мм

12,8±0,2

10,6±0,1*

ОТС, %

51,2±1,2

46,6±1,8*

ОПСС, дин/см/с2

1984,5±70,0

1587,7±52,3**

ММЛЖ, г/м2

192,1±4,1

165,8±4,2*

Примечание. *– p<0,05; **– p<0,01

   Исследование липидного спектра сыворотки крови включало определение уровня общего холестерина, ТГ, ЛПВП, ЛПНП, рассчитывался индекс атерогенности (система LAB Systems).
   С помощью конъюнктивальной биомикроскопии с компьютерной обработкой изображения конъюнктивы оценивали состояние микроциркуляции по известной методике Knizely на щелевой лампе ЩЛТ-У42.
   Всем больным назначали физиотенз в дозировке 0,2 мг однократно утром. Препарат назначали после плацебо-периода в 14 дней с рекомендациями по общему режиму, диете, физической активности. Курс лечения составил 24 нед. У всех 19 пациентов с АГ II степени из-за недостаточного эффекта дозу препарата через 2 нед удвоили (0,4 мг). Также дозу препарата удвоили у 11 пациентов с АГ I степени; 12 пациентов дополнительно получали диуретики.
   Для обработки результатов исследования использовали метод вариационного анализа с определением t-критерия Стьюдента при помощи программы Excel 7.0. Данные представлены в виде M±m.   

Результаты и обсуждение
   
Анализ проведенных исследований до назначения лечения позволил выявить у всех пациентов повышение среднесуточных значений САД и ДАД. У большинства наблюдаемых больных (69%) выявлено нарушение суточного профиля АД в виде недостаточного снижения АД в ночное время, а также высокого индекса времени гипертензии. В ходе 6-месячной терапии физиотензом наблюдали снижение САД на 12,3% (р<0,01), ДАД снизилось на 11,1% (р<0,05). Отмечена достоверная положительная динамика показателей суточного профиля АД (табл. 1). При 24-часовом мониторировании АД было отмечено, что достоверное снижение АД наблюдается через 2 ч после приема препарата, а коэффициент отношения остаточного эффекта к максимальному составил 0,78.
   Отмечена положительная динамика суточных профилей АД. Через 24 нед лечения физиотензом процент Dippers увеличился, а процент Non-dippers, Over-dippers и Night-peakers уменьшился (табл. 2).
   По результатам эхокардиографического исследования выявлено, что почти у всех пациентов до лечения наблюдалась тенденция к увеличению КДО, одновременно отмечалось повышение ОПСС. При определении исходной массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) выявлялось достоверное ее повышение. На фоне приема физиотенза в течение 24 нед зафиксирована положительная динамика показателей систолической и диастолической функции левого желудочка. В частности, ФВ возросла на 12,1% (p<0,05). Общее сосудистое сопротивление и индекс периваскулярного сопротивления снижались за время наблюдения на 20,0 и 25,3% соответственно (p<0,01). КСО, составлявший до лечения 98,6 мл, уменьшился под влиянием физиотенза до 83,3 мл (16%, p<0,05), а КДО – с 177,1 до 151,1 мл (14,7%, p<0,05). Скорость циркулярного укорочения волокон миокарда возрастала на 10,7% (p<0,05). ТМЖП и ТЗД сократились на 17 и 16% соответственно. В то время как внутренний диаметр левого желудочка уменьшался лишь на 8%, ММЛЖ достоверно уменьшилась с 192,1 до 165,8 г/м2 (p<0,05). Расчетный показатель диастолической функции возрастал через 6 мес лечения физиотензом на 32% (табл. 3).
   Исходное состояние микроциркуляции у наблюдаемых больных характеризовалось наличием выраженного периваскулярного отека, липоидозом склер и липидных пузырьков. Отмечены изменения сосудистой стенки– неравномерность калибра, извилистость венул, спазм артериол (при этом соотношение артериол к венулам регистрировалось на уровне 1:4), имелись признаки ишемических полей. Скорость кровотока во всех отделах микрореологического русла была замедленной, наблюдался "сладж синдром", при этом регистрировались микроглыбки агрегатов во всех отделах реологического русла.
   После 6 мес приема физиотенза наблюдали значительное улучшение микроциркуляции. В первую очередь отмечено уменьшение периваскулярного отека, сокращение площади ишемического "запустения" перилимба. Возрастала скорость микроциркуляторного кровотока, разрешался "сладж синдром", уменьшалось число интраваскулярных агрегатов. Выраженную положительную динамику регистрировали при количественной оценке состояния микроциркуляции. Так, периваскулярный индекс уменьшился с 4,23±0,21 до 2,30±0,19 (p<0,01), индекс васкулярных изменений – с 8,41±0,45 до 5,90,39 (p<0,01), интраваскулярный индекс– с 6,87±0,35 до 4,23±0,21 (p<0,01). Улучшилось соотношение артериол к венулам, и после курса терапии физиотензом оно составляло 1:2.
   Средние показатели среднесуточной гликемии и гликемический показатель после 6 мес приема физиотенза имели тенденцию к некоторому снижению. Так, амплитуда среднесуточной гликемии изменилась с 5,45±0,22 до 4,71±0,25 ммоль/л (p>0,05), а гликемический показатель – с 12,6±0,67 до 10,1±0,48 ммоль/л (p<0,05). Терапия физиотензом сопровождалась достоверным уменьшением инсулинорезистентности по данным расчетного показателя (3,81±0,19 – 3,01±0,09, p<0,05; при норме 1,34±0,19). Отмечена некоторая положительная динамика в показателях гликированного гемоглобина (8,32±0,68% – 7,38±0,51%). Необходимо отметить, что прием физиотенза не потребовал изменения доз сахароснижающих препаратов.
   Нами не установлено статистически значимого влияния физиотенза на уровни инсулина и С-пептида, а также на показатели липидного спектра крови.
   Прием физиотенза улучшил показатели качества жизни больных СД типа 2, на основании результатов проведенного нами тестирования по вопроснику ВОЗ (вариант 1999 г.), который включает в себя 22 вопроса, позволяющих оценить работоспособность, физическую активность, психическое состояние и социальную адаптированность больного. Отмечено достоверное улучшение показателей качества жизни на фоне 6-месячной терапии физиотензом у 86,6% пациентов (p<0,05). Нами также проведена оценка индекса общего (хорошего) самочувствия по 100 балльной шкале. Так, до назначения физиотенза он составлял 38,3 балла, а после проведенного курса лечения – 65,2 балла (p<0,05).
   Прием физиотенза способствовал уменьшению явлений динамической энцефалопатии по шкале Сандоз. В ходе лечения выявлена положительная динамика параметров, характеризующих выраженность головных болей, головокружений, утомляемости. Отмечено улучшение характеристик ночного сна: сократился период засыпания, улучшилось течение сна и самочувствия после пробуждения (см. рисунок).
   В ходе исследования выраженных побочных эффектов при приеме физиотенза не наблюдали, только у 4 пациентов в первую неделю приема препарата отмечено появление сухости во рту.
   Таким образом, физиотенз обладает выраженным гипотензивным эффектом, улучшает гемодинамические показатели, состояние микроциркуляции, уменьшает инсулинорезистентность и может быть использован в качестве базового терапевтического средства коррекции АД у больных СД типа 2.   

Литература
1. Epstein M, Sowers JR. Diabetes mellitus and hypertension. Hypertension 1992; 19: 403–18.
2. Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия. М.: Универсум Паблишинг, 2000; 240 с.
3. Julius S. Autonomic system dysregulation in humen hypertension. Am J Cardiol 1991; 67 (Suppl. B): 3B–7B.
4. Wyss JM. The role of the sympathetic nervous system in hypertension. Cur Opin Nephrol Hypertens 1993; 2: 265–73.
5. Gillman MW. et al. Influence of heart rate on mortality with hypertension: The Framingham Study. Am Heart J 1993; 125: 1148–54.
6. Ernsberger B, Westbrooks KL. et al. A second generation of centrally acting anttihypertensive agents act on putative I1-imidazo-line receptors. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 20 (Suppl. 4): 1–10.
7. Ernsberger B. et al. Imidazoline I1-receptors agonists: New data on hypertension and related pathologies. 18-th Congress of the ESC.Abstracts.-Birmingham, 1996; 30–3.
8. Brigand LL, Virsolvy A. et al. Stimulation of insulin release from the MIN6 cell line by a new imidazoline compound, S-21663: evidence for the existens of a novel imidazoline site in B-cell. British J Pharmacol 1997; 122: 786–91.
9. Morris S, Reid J. Moxonidine: a review. J Hum Hypertens 1997; 11: 629–35.
10. Prichard B, Owens C. et al. Pharmacology and clinical use of moxonidine, a new centrally actting sympatholytic antihypertensive agent. J Hum Hypertens 1997; 11 (Suppl. 1): S29–S45.
11. Eichstadt H. et al. Linksventrikulare hyper-trophieregression unter einer therapie mit moxonidin. Pharmacol Ther 1991; 1: 12–7.
12. Pavenstadt H. New aspects conserning the role of catecholamines in the pathogenesis of glomerular diseases. Nephrol Dial Transplant 1998; 13: 1916–9.
13. Bousguet P. et al. Imidazoline receptors in cardiovascular and metabolic diseases. J Cardiovasc Pharmacol 2000; 35 (Suppl. 4): S21–S25.
14. Kaan E. et al. Effect of moxonidine and agmantine on glucose metabolism. Cardiovasc Risc Factors 1994; 5 (Suppl. 1): 331–8.
15. Sosenko JM, Kato M, Soto R. et al. Specific assesments of warm sensetivitrs in adult diabetic patients. Diabetes Care 1988; 11: 481–3.



В начало
/media/gyper/02_04/125.shtml :: Monday, 25-Nov-2002 10:02:54 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster