Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ  
Том 08/N 4/2002 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Агонист имидазолиновых рецепторов – рациональный выбор в терапии пациентов молодого возраста с артериальной гипертензией


С.Б.Шустов, А.В.Барсуков, О.О.Ливенцова, А.В.Конев, А.Н.Куликов, М.А.Ал-Язиди

Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург

Резюме. Обследовано 66 пациентов с артериальной гипертензией I степени (АГ I ст.). На основе данных суточного мониторинга АД (СМАД) больные были разделены на лиц с лабильным (ЛАГ) и стабильным (САГ) гипертензионным синдромом (ГС). В течение 4 недель проводили пероральную монотерапию моксонидином (препарат физиотенз – ФИЗ) в суточной дозе 0,2 мг. Клиническую эффективность препарата оценивали путем изучения влияния ФИЗ на суточный профиль АД, параметры 24-часовой ритмокардиограммы (РКГ), оцениваемые методом спектрального анализа.
Результаты влияния ФИЗ на параметры СМАД, РКГ суммированы следующим образом: независимо от исходной степени стабильности ГС у больных АГ ФИЗ существенно снижал абсолютные цифры систолического и диастолического АД, нагрузку АД как в дневное, так и ночное время. Степень ночного снижения АД отчетливо возрастала, а суточная вариабельность АД заметно снижалась лишь у пациентов с САГ I ст. На фоне терапии ФИЗ заметно уменьшился вклад симпатообусловленных параметров суточной РКГ в каждой из групп больных АГ, но особенно выраженно– у лиц с САГ I ст.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, физиотенз, суточный мониторинг артериального давления, спектральный анализ ритмокардиограммы

An imidazoline receptor agonist: Rational choice in the therapy of young patients with arterial hypertension
S.B. Shustov, A.V. Barsukov, O.O.Liventsova, A.V. Konev, A.N. Kulikov, M.A. Al-Yazidi

Summary. Sixty six young males with Stage 1 arterial hypertension (AH) were studied. According to 24-hour blood pressure (BP) monitoring data, they were divided into those with the labile and stable hypertensive syndrome (HS). Monotherapy with oral moxonidine (fisiotens), 0.2 mg, was performed during 4 weeks. The clinical efficacy of the agent was evaluated by studying the effect of fisiotens on the 24-hour BP profile and rhythm cardiograms (RCG) assessed by the spectral analysis. Irrespective the baseline degree of HS, the agent substantially reduced the absolute values of systolic and diastolic BP, diurnal and nocturnal BP loads. The nocturnal BP decrease increased significantly, and daily BP variations noticeably decreased only in patients with Stage 1 stable AH (SAH). With this agent, the contribution of symptom-caused parameters of daily RCG noticeably reduced in each group of patients with EH, with the maximum changes in those with Stage 1 SAH.
Key words: arterial hypertension, physiotens, 24-h blood pressure monitoring,spectral analysis of rhythmocardiogramm

Проблема повышенного артериального давления (АД) у лиц молодого возраста привлекает внимание кардиологов экономически развитых стран. Подавляющее большинство случаев эссенциальной АГ у молодых пациентов представлено мягкими формами. Сегодня общепризнанной является концепция раннего начала медикаментозной терапии АГ, особенно при наличии факторов риска заболевания, поражения органов-мишеней и так называемых ассоциированных заболеваний [1, 2]. В настоящее время практический врач располагает достаточным арсеналом гипотензивных препаратов, позволяющих добиться нормализации АД у большинства пациентов с АГ. Применительно к лицам молодого возраста особую значимость приобретает подбор оптимальной монотерапии АГ с учетом особенностей состояния гемодинамики, нейрогуморальной регуляторной системы, характера гипертензионного синдрома (ГС). В последнее десятилетие список гипотензивных препаратов пополнился новым классом соединений – агонистами имидазолиновых рецепторов, механизм действия которых заключается в угнетении симпатической активности и снижении АД за счет воздействия на центральные имидазолиновые рецепторы, расположенные в вентролатеральных отделах продолговатого мозга. Главным представителем данного класса лекарств является моксонидин. Цель настоящего исследования – оценить клиническую эффективность моксонидина (препарат физиотенз фирмы "Solvay Pharma", Германия) при АГ в зависимости от степени стабильности повышения АД в течение суток.   

Материал и методы
   
Обследовано 66 мужчин (средний возраст–26,8±2,35 лет), страдающих АГ I степени (АГ I ст.). Диагноз АГ I ст. устанавливали в соответствии с критериями ВОЗ [2]. Предварительно больным с АГ при соблюдении общегоспитального режима проводили суточный мониторинг АД (СМАД). В дневное время суток (6.15–23.00) регистрацию АД осуществляли каждые 15, а ночью (23.30–6.00)– каждые 30 мин. На основе данных СМАД определяли характер ГС. При отнесении больных в группу со стабильной (САГ, n=28) или лабильной (ЛАГ, n=38) АГ I ст. ориентировались на критерии, предложенные WB.White и соавт. (1989) [3]. ГС считали стойким при условии, если среднесуточный индекс времени (ИВ – процент измерений, превышающих 140/90 мм рт. ст. днем и 120/80 мм рт. ст. ночью) составлял не менее 50%. При ИВ АД менее 50% ГС расценивали как лабильный.
   Физиотенз (ФИЗ) назначали пациентам с АГ в течение 4 нед в суточной дозе 0,2 мг на один прием. Клиническую эффективность оценивали путем изучения влияния ФИЗ на суточный профиль АД, параметры 24-часовой ритмокардиограммы (РКГ), оцениваемые методом спектрального анализа. СМАД и запись РКГ проводили дважды: за 1–2 дня до начала приема препарата и на фоне последнего дня медикаментозной терапии. Циркадный профиль АД у обследованных лиц изучали при помощи системы "Кардиотехника-4000 АД" (фирма "ИНКАРТ", Россия). Наряду со среднесуточными, дневными, ночными величинами систолического и диастолического АД (САД и ДАД, мм рт. ст.), определяли ИВ САД, ИВ ДАД, вариабельность АД (В САД и В ДАД) и суточный индекс (СИ САД и СИ ДАД), оцениваемый по степени ночного снижения АД (СтНС АД).
   С целью изучения функционального состояния вегетативной нервной системы (ВНС) использовали метод спектрального анализа кардиоинтервалов РКГ, регистрируемой наряду с АД в течение суток. Считается твердо установленным, что колебаниям сердечного ритма свойственен периодический волновой характер. Метод спектрального анализа РКГ (САРКГ) весьма информативен в отношении изучения волн структуры ритма сердца, позволяя количественно оценить симпатические и парасимпатические влияния на миокард [4, 5]. В соответствии с преобразованием Фурье, периодика ритма сердца представлена медленными волнами (МВ) I и II порядка и быстрыми волнами Майера. МВ I порядка представляют собой сверхмедленные колебания с периодом 30–80 с, соответствуя особонизкочастотному (VLF, 0,01–0,04 Гц) диапазону спектра ритма и отражая, главным образом, выраженность симпатического тонуса. МВ II порядка, период которых составляет 10–30 с, соответствует низкочастотному диапазону (LF, 0,04–0,15 Гц), характеризуя влияние обоих звеньев ВНС на активность синусового узла. Эфферентная вагусная активность создает основной вклад в высокочастотную (НF, 0,15–0,4 Гц) область спектра сердечного ритма, представленную быстрыми (дыхательными) волнами (БВ) с периодом колебаний 2–10 с. Общая мощность спектральной кривой (Total power, TP) определяется дисперсией (мсВ) интервалов R–R. Мощность LF- и HF-диапазонов измеряли как в абсолютных величинах (мс2), так и в нормализованных единицах (L.Fnorm, H.Fnorm; %), представляющих собой соотношение абсолютной мощности каждой спектральной компоненты к общей мощности за вычетом МВ II-составляющей ритма [6]: LFnorm=LF/(TP-VLF) .100%; HFnorm=HF/(TP-VLF) .100%. Кроме того, использовали комбинированный параметр VLF/HF (усл. ед.), количественно отражающий соотношение симпатических и парасимпатических воздействий на активность синусового узла. Оценку спектральной плотности РКГ и расчет перечисленных показателей осуществляли с помощью специально разработанных компьютерных программ на базе медицинской диагностической системы "Валента" (Россия, 1995). Числовые результаты обрабатывали на персональной ЭВМ методами вариационной статистики с использованием t-критерия Стьюдента.   

Результаты и обсуждение
   
Терапия ФИЗ характеризовалась хорошей переносимостью и отсутствием каких-либо побочных эффектов у каждого из включенных в исследование пациентов.
   Характер изменений показателей СМАД у обследованных лиц на фоне приема ФИЗ отражен в табл. 1. Как следует из табл. 1, ФИЗ достоверно снижал среднесуточные и дневные величины АД у пациентов в каждой изучаемой группе (среднесуточное САД: ЛАГ I ст.– на 16%, p<0,01; САГ I ст.– на 13%, p<0,05; среднесуточное ДАД: ЛАГ I ст.– на 17%, САГ I ст.– на 19%, p<0,05; дневное САД: ЛАГ I ст.– на 14%, САГ I ст.– на 13%, p<0,05; дневное ДАД: ЛАГ I ст.– на 15%, САГ I ст.– на 19%, p<0,05). Ночные величины САД за время приема препарата также значительно уменьшились при ЛАГ и САГ (ЛАГ I ст.– на 11%, САГ I ст.– на 12%, p<0,05). Ночные величины ДАД достоверно снижались лишь при САГ I ст. (на 14%, p<0,05), при этом, у пациентов с ЛАГ I ст. этот показатель уменьшился незначительно (p>0,05). Существенные изменения среднесуточных и дневных величин ИВ АД наблюдались в период терапии ФИЗ у обследованных лиц каждой группы (среднесуточный ИВ САД: ЛАГ I ст.– на 30%, p<0,01; САГ I ст.– на 29%, p<0,05; среднесуточный ИВ ДАД: ЛАГ I ст.– на 37%, САГ I ст.– на 30%, p<0,05; дневной ИВ САД: ЛАГ I ст.– на 22%, p<0,05; САГ I ст.– на 42%, p<0,001; дневной ИВ ДАД: ЛАГ I ст.– на 26%, p<0,05; САГ I ст.– на 33%, p<0,01). Ночные значения ИВ САД при ЛАГ существенно не изменялись. Ночной ИВ САД у больных с САГ I ст. на фоне терапии ФИЗ отчетливо снизился (на 30%, p<0,01). Ночной ИВ ДАД при ЛАГ I ст. под воздействием ФИЗ значимо не изменился, а у пациентов с САГ I ст. снизился на 23% (p<0,05). Динамика вариабельности АД, отмеченная на фоне терапии моксонидином, в определенной мере оказалась связанной со степенью стабильности ГС. Так, среднесуточная, дневная, ночная величины В САД,
   В ДАД у пациентов с ЛАГ существенных изменений не претерпели, в то время как у пациентов с САГ они заметно уменьшились (среднесуточная В САД– на 32%, p<0,05; среднесуточная В ДАД – на 37%, p<0,01; дневная В САД – на 26%, p<0,05; дневная В ДАД– на 34%, p<0,01; ночная В САД – на 33%, p<0,01; ночная В ДАД – на 33%, p<0,01). СтНС АД, оцениваемая по суточному индексу АД, на фоне приема ФИЗ претерпела определенные изменения. У пациентов с ЛАГ I ст. существенных сдвигов СИ САД и СИ ДАД не наблюдалось (p>0,05). У больных САГ I ст. СИ САД и СИ ДАД увеличились достоверно (на 60 и 35%, соответственно, p<0,05). Существенных изменений ЧСС на фоне терапии ФИЗ ни в одной из групп не выявлено (p>0,05).
   Изменения показателей суточной вариабельности сердечного ритма при АГ на фоне приема ФИЗ отражены в табл. 2. Прием ФИЗ пациентами с ЛАГ и СМАГ в течение 4 нед не приводил к выраженным изменениям таких параметров суточной РКГ, как общая мощность спектра (TP), величина БВ спектра, выраженная в абсолютных и нормализованных единицах, а также комбинированный показатель VLF/HF (p>0,05). Существенное снижение величин МВ I и II порядка суточной РКГ, обусловленное назначением ФИЗ, наблюдалось в каждой группе (ЛАГ I ст.: VLF– на 26%, LF– на 22%, LFnorm– на 18%, p<0,05; САГ I ст.: VLF– на 28%, LF– на 22%, LFnorm– на 17%, p<0,05).
Таблица 1. Динамика показателей СМАД у больных с АГ на фоне терапии физиотензом (моксонидином) (М±m)

Показатель

Группы больных

ЛАГ I ст.

 САГ I ст.

до

после

до

после

Среднесуточные

САД, мм рт. ст.

140+5,81

117+5,41**

148+6,60

130+4,32*

ДАД, мм рт. ст.

84+4,30

70+3,97*

85+5,76

69+4,98*

ИВ САД, %

43,9+3,10

31,0+2,81**

66,3+6,61

47,4+4,44*

ИВ ДАД, %

23,8+3,42

14,7+1,31*

54,1+5,54

37,7+3,13*

В САД, мм рт. ст.

17,3+1,39

14,9+1,34

21,6+1,99

14,6+1,37*

В ДАД, мм рт. ст.

14,5+1,07

12,6+1,24

18,7+1,75

11,8+1,18**

СИ САД

13,4+1,24

16,4+1,61

12,6+1,23

17,6+1,44*

СИ ДАД

13,1+1,11

15,1+1,34

13,0+1,23

17,5+1,53*

Дневные

САД, мм рт. ст.

144+5,90

125+4,70*

150+5,83

131+4,62*

ДАД, мм рт. ст.

85+4,14

72+3,26*

92+5,46

75+3,63*

ИВ САД, %

43,1+2,47

33,7+2,12*

70,3+6,99

40,9+4,01**

ИВ ДАД, %

31,3+2,31

23,0+2,33*

57,5+5,62

38,7+3,24**

В САД, мм рт. ст.

17,2+1,56

15,9+1,75

26,0+2,31

19,1+1,43*

В ДАД, мм рт. ст.

15,6+1,58

12,7+1,34

20,7+2,01

13,7+1,16**

Ночные

САД, мм рт. ст.

115+5,61

102+4,36*

141+5,51

124+3,61*

ДАД, мм рт. ст.

71+3,13

66+3,36

84+3,61

73+3,32*

ИВ САД, %

38,6+3,39

34,0+3,12

64,29+6,88

35,0+3,44**

ИВ ДАД, %

34,4+3,12

30,1+3,1

50,5+3,58

39,1+3,13*

В САД, мм рт. ст.

13,1+1,48

11,1+1,12

21,3+2,3

14,2+1,57*

В ДАД, мм рт. ст.

12,5+1,25

9,43+1,10

17,7+1,63

11,8+1,33**

ЧСС среднесут., в 1 мин

70,4+3,12

69,0+3,26

74,3+3,3

68,0+3,13

Примечание. Различия между показателями СМАД у больных с АГ до и после медикаментозной терапии статистически значимы (*p<0,05; **p<0,01).

Таблица 2. Динамика показателей суточной РКГ у больных с АГ на фоне приема физиотенза (моксонидина) (М±m)

Показатель

Группы больных

ЛАГ I ст. 

САГ I ст. 

до

после

до

после

VLF (МВ I), мс2

2364+227

1749+134*

2612+252

1862+162**

LF (МВ II), мс2

664+55,3

517+33,2*

631+66,3

468+38,2**

HF (БВ), мс2

357+22,7

364+19,3

493+47,6

387+23,5

TP, мс2

3094+308

2667+265

3720+341

2849+261

LFnorm, %

56,4+2,74

46,7+2,84*

79,6+4,86

66,1+4,43*

HFnorm, %

42,5+4,65

50,9+4,31

21,2+2,06

28,3+2,70

VLF/HF, усл. ед.

6,82+0,44

4,96+0,21

5,31+0,19

4,78+0,118

Примечание. Различия между показателями суточной РКГ до и на фоне медикаментозной терапии статистически значимы (*p<0,05; **p<0,01).

   Полученные в данной работе сведения о влиянии ФИЗ на показатели суточного профиля АД в целом соответствуют результатам ряда клинических исследований, в которых была продемонстрирована достаточная гипотензивная эффективность моксонидина при АГ. По данным различных авторов [7–10], отличный или хороший гипотензивный эффект (достоверное снижение среднесуточных величин САД и ДАД) установлен у 60–80% больных с АГ при длительной монотерапии этим препаратом. Наряду с изменениями абсолютных цифр АД, в настоящем исследовании было установлено существенное ослабление среднесуточной и дневной нагрузки давлением, ассоциируемой с понятием "индекс времени", у больных с АГ I ст. независимо от исходной степени стабильности повышения АД. Наряду с выраженным в большей или в меньшей степени гипотензивным действием определенным достоинством данной группы лекарств (что также было подтверждено в нашем исследовании) является способность значимо не изменять суточную кривую цифр АД, соответствующую 24-часовому биологическому ритму [11]. Заслуживает внимания определенная селективность влияния ФИЗ на динамику ночных показателей АД у пациентов с лабильным и стабильным ГС. Так, уменьшение абсолютных ночных цифр АД, ИВ и СтНС АД было выявлено лишь у пациентов с САГ. Эти данные можно соотнести с данными других авторов [12], сообщающих о недостаточном снижении САД и ДАД в ночное время суток у части пациентов с АГ. Несмотря на имеющиеся в литературе сообщения о положительном влиянии моксонидина на суточную изменчивость цифр [6], все же важно подчеркнуть установленный факт обусловленного приемом ФИЗ уменьшения вариабельности АД у обследованных лиц с АГ и, особенно, у пациентов со стабильным ГС. Таким образом, назначение ФИЗ молодым пациентам с АГ вообще и с САГ I ст., в частности, оказывало модулирующее воздействие на показатели СМАД, с которыми ассоциируется раннее поражение органов-мишеней и неблагоприятный прогноз течения заболевания.
   В наших предыдущих работах [1, 13], в которых также использовался принцип предварительного подразделения больных АГ в зависимости от степени стабильности повышения АД в течение суток, именно у лиц со стабильным ГС выявлены важные особенности внутрисердечной, системной гемодинамики и нейрогуморальной регуляции кровообращения, позволяющие рассматривать данную категорию пациентов с АГ как наиболее неблагополучную с точки зрения раннего поражения органов-мишеней и неблагоприятного прогноза дальнейшего течения заболевания.
   Оценка суточной холтеровской записи позволяет проводить анализ вариабельности сердечного ритма в условиях естественной активности человека. Несмотря на то что функциональная активность ВНС при АГ является весьма частым объектом исследования методом спектрального анализа РКГ, данные о влиянии различных гипотензивных препаратов на показатели РКГ носят разрозненный и противоречивый характер. Применительно к агонистам имидазолиновых рецепторов сообщается об оптимальном корригирующем влиянии моксонидина (физиотенза) на повышенный тонус симпатического звена ВНС у больных АГ. На этих данных основана приоритетная роль данного класса лекарств в терапии повышенного АД у пациентов с так называемым метаболическим синдромом [14, 15]. Выявленное в настоящей работе благоприятное, а именно, ингибирующее, влияние ФИЗ на симпатообусловленные составляющие волновой структуры РКГ у пациентов как с ЛАГ I ст., так и САГ I ст. служит логичным продолжением вытекающих из комплексного исследования сведениий [13] о повышенной симпатико-адреналовой реактивности, провоцируемой различными нагрузочными тестами, у испытуемых каждой из изучавшихся групп.
   Результаты влияния ФИЗ на параметры СМАД, РКГ можно суммировать следующим образом: независимо от исходной степени стабильности ГС у больных АГ ФИЗ существенно снижал абсолютные цифры САД, ДАД, суточную нагрузку давлением. СтНС АД отчетливо возрастала, а ночная нагрузка давлением и циркадная вариабельность АД заметно уменьшались лишь у пациентов с САГ. На фоне терапии ФИЗ значительно уменьшается вклад симпатообусловленных параметров суточной РКГ у больных с АГ как с лабильным, так и стабильным ГС.   

Выводы
   
1. Монотерапия моксонидином (физиотензом) больных молодого возраста, страдающих артериальной гипертензией, способствует нормализации абсолютных цифр АД, а у пациентов со стабильным гипертензионным синдромом существенно снижает суточную вариабельность АД и увеличивает степень его ночного снижения.
   2. На фоне приема физиотенза у пациентов с артериальной гипертензией молодого возраста как с лабильным, так и стабильным гипертензионным синдромом наблюдается снижение степени ритмокардиографических признаков симпатикотонии.

Литература
1. Барсуков А.В., Конев А.В. Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 2001; 1: 89–90.
2. Guidelines Subcommittee. 1999 World Health Organization – International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension. J Hypertnens 1999; 17 (Suppl. 2): 151–83.
3. White WB, Dey HM, Schulman P. Am Heart J 1989; 113: 782.
4. Жемайтите Д.И. Зависимость результатов функционального тестирования от степени недостаточности левого желудочка сердца и локализации поражения миокарда у больных ишемической болезнью сердца//Физиология человека. 1991; 17 (1): 62–9.
5. Elghori TL, Japunzic N, Grichois ML. et al. Arch nalat coeur et vouss 1990; 83 (8): 1665–8.
6. Ольбинская Л.И., Боченков Ю.В. Экспер. и клин. фармакол. 1999; 62 (2): 54–60.
7. Небиеридзе Д.В., Бритов А.Н., Апарина Т.В. и др. Кардиология. 1999; 39 (1): 14–8.
8. Тхостова Э.Б., Прошин А.Ю., Белоусов Ю.Б. Клин. фармакол. и терапия. 1998; 70 (1): 36–8.
9. Kraft K, Vetter H. J Cardiovasc Pharmacol 1994; 24 (6): S29–S33.
12. Low-Kroger A, Rosenthal J. Практикующий врач. 1996; 4 (7): 21–4.
10. Kuppers HE, Jager BA, Luszick JL. et al. J Hypertens 1997; 15 (12): 93–7.
11. Заславская Р.М., Комаров Ф.И., Шакирова А.Н. и др. Клин. мед. 2000; 78 (4): 62–6.
12. Шустов С.Б., Барсуков А.В., Богатова Г.П., Конев А.В. Артериальная гипертензия. 2000; 6 (1): 65–70.
13. Научный симпозиум "Метаболический синдром. Новые подходы к лечению". Кардиология. 2000; 40 (1): 77–80.
14. Соколова Л.А., Русанов О.А., Винник Т.А. и др. Артериальная гипертензия. 2000; 6 (1): 58–61.



В начало
/media/gyper/02_04/128.shtml :: Monday, 25-Nov-2002 10:02:55 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster