Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ  
Том 08/N 4/2002 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Роль имидазолиновых рецепторов в функционировании центрального звена дуги артериального механорецепторного рефлекса


Н.В.Кузьменко, М.Г.Плисс, В.А.Цырлин

Отдел экспериментальной и клинической фармакологии НИИ кардиологии Минздрава РФ, лаборатория биофизики кровообращения Института сердечно-сосудистых заболеваний СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова

Резюме. Цель настоящей работы– выяснение роли имидазолиновых рецепторов в функционировании центрального звена дуги барорецепторного рефлекса.
Проведенные исследования показали, что у интактных крыс активация a2-адренорецепторов и имидазолиновых рецепторов усиливает хронотропный компонент артериального барорецепторного рефлекса. Усиление барорефлекса, обусловленное активацией имидазолиновых рецепторов, не сопровождается у крыс снижением артериального давления. У крыс с перерезанными синокаротидными и аортальными нервами одновременная активация a2-адренорецепторов и имидазолиновых рецепторов приводит к снижению артериального давления, в то время как избирательная активация только имидазолиновых рецепторов не приводит к гипотензии.
Сделано заключение об участии имидазолиновых рецепторов в функционировании кардиохронотропного компонента барорецепторного рефлекса.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, барорецепторный рефлекс, имидазолиновые рецепторы

Role of imidazoline receptors in the functioning of the central link of the arterial mechanoreceptor reflex arch
N.V. Kuzmenko, M.G. Pliss, V.A. Tsyrlin

Summary. The aim of the present study was to elucidate a role of imidazoline receptors in the functioning of the central link of the baroreceptor reflex arch.
Experiments have indicated that activation of
a2-adrenoblockers and imidazoline receptors in intact rats enhances the chronotropic component of arterial baroreceptor reflex. Enhanced barorelex caused by the activation of imidazoline receptors was not followed by a decrease in blood pressure in the rats. In rats with cut sinocarotid and aortic nerves, a simultaneous activation of a2-adrenoblockers and imidazoline receptors results in lowered blood pressures while selective activation of only imidazoline receptors does not induce hypotension. It is concluded that imidazoline receptors are involved in the functioning of a cardiochronotropic component of baroreceptor reflex.
Key words: arterial hypertension, baroreceptor reflex, imidazoline receptors.

Нейрохимическая организация центрального звена дуги артериального механорецепторного рефлекса до настоящего времени не установлена. Известно, что тонус блуждающего нерва обеспечивается прежде всего афферентацией из областей высокого давления [1–3], а активация a2-адренорецепторов ядра солитарного тракта, где локализованы вторичные афферентные нейроны дуги механорецепторного рефлекса, усиливает артериальный барорецепторный рефлекс и вызывает гипотензию и брадикардию [4]. Увеличение барорефлекса и урежение сердечных сокращений после введения лигандов адренергических рецепторов позволяет предположить участие этих систем в рефлекторной регуляции кровообращения. В то же время, активация имидазолиновых рецепторов мозга также приводит к развитию брадикардии [5], хотя введение агонистов имидазолиновых рецепторов в ядро солитарного тракта не снижает артериальное давление [6]. Выяснение роли имидазолиновых рецепторов в функционировании барорефлекса и явилось целью настоящей работы. Произведено сопоставление изменений величины барорецепторого рефлекса при активации имидазолиновых рецепторов центральной нервной системы в условиях покоя и эмоционального напряжения, артериального давления и периода сердечных сокращений при активации имидазолиновых рецепторов у животных с выключенным артериальным барорецепторным рефлексом.   

Материал и методы
   
Опыты проведены на 11 беспородных нормотензивных белых крысах с интактными механорецепторными рефлексами и 9 крысах с деафферентацией синокаротидных и аортальной зон. Масса животных составляла 210–260 г, возраст – 18–20 нед.
   Для регистрации артериального давления и введения препаратов крысам за 2–3 дня до эксперимента в аорту (через бедренную артерию) и бедренную вену вживляли катетеры из полиэтилена высокого давления диаметром 0,5–0,6 мм (Курганский комбинат медполимеров "Синтез"), заполненные раствором гепарина ("Гедеон Рихтер") в концентрации 500 ме/мл.
   У животных в состояниях покоя и эмоционального напряжения, вызванного условным звуковым сигналом, регистрировали артериальное давление (тензодатчик артериального давления МНПП "Сампо"), межсистольный интервал и величину артериального барорецепторного рефлекса. Артериальное давление и межсистольный интервал регистрировали с помощью автоматической установки. Установка включала датчик артериального давления и 10-разрядный аналого-цифровой преобразователь с IBM-совместимым компьютером. Пользовательская программа [7] позволяла с точностью до 1 мм рт. ст. определять среднее за сердечный цикл артериальное давление и с погрешностью меньше 2 мс вычислять межсистольный интервал в диапазоне изменений от 100 до 360 мс.
   Для тестирования барорецепторного рефлекса и оценки его кардиохронотропного компонента искусственно (на 30–50 мм рт. ст.) повышалось артериальное давление (мезатон в дозе 0,03–0,1 мг/кг внутривенно), что позволяло измерять величину барорецепторного рефлекса в области, соответствующей линейному участку кривой, описывающей изменения межсистольного интервала при искусственном подъеме артериального давления [1, 7].

Рис. 1. Изменение хронотропного компонента артериального барорецепторного рефлекса после введения клонидина (А) и моксонидина (Б).
Ось ординат– изменение величины рефлекса в %.
1– до введения, 2 – после введения препаратов.
*– p<0,05.

Рис. 2. Изменения периода сердечных сокращений (МСИ) и артериального давления (АД) у крысы с денервацией механорецепторных зон при аверсивном эмоциогенном воздействии (длительность звонка отмечена линией) до (слева) и после (справа) введения клонидина.


   Отрицательное эмоциональное состояние у крыс вызывалось резким звуковым сигналом (звонком) в течение 15–30 с, который в период обучения животных сочетался с болевым раздражением корня хвоста (электрическая стимуляция параметрами: 30 cтим/с, 1 мс, 2–3,5 мА, 10 с). Первоначально подбирали пороги стимуляции корня хвоста для возникновения поведенческих реакций и соответствующих первоначальных изменений артериального давления и межсистольного интервала. Для подкрепления условного раздражителя использовали стимуляцию корня хвоста с интенсивностью 6 порогов, вызывающую у крыс генерализованную реакцию с писком, вращением, грызением электродов. Сочетание звонка с болевым раздражением (звонок начинался на 15 с раньше стимуляции) повторялось 3 раза. В процессе обучения регистрировались изменения гемодинамики и оценивалась величина барорецепторного рефлекса только на условный раздражитель.
   Для активации адренергических и имидазолиновых рецепторов использовались клонидин в дозе 10 мкг/кг и моксонидин в дозе 100 мкг/кг, которые вводили внутривенно в виде водных растворов. Моксонидин для внутривенного введения получали превращением основания в форму солянокислой соли с последующим замещением сильной щелочью и образованием основной формы в смеси с хлоридом натрия. Субстанцию моксонидина в виде порошка растворяли в смеси равных объемов 1N HCL и буфера с последующим титрованием NaOH до pH 7.0.
   Статистическую обработку данных проводили с помощью оценки достоверности различий средних тенденций по критерию Стъюдента, парному тесту Вилкоксона с использованием стандартных программ на ЭВМ.   

Результаты исследования
   
Изменение параметров гемодинамики и барорецепторного рефлекса у крыс с интактными механорецепторными рефлексами до и после активации a2-адрено- и имидазолиновых рецепторов. Среднее артериальное давление у животных составляло 85–95 мм рт. ст., межсистольный интервал – 150–160 мс. После введения мезатона наблюдался подъем артериального давления, приводящий к развитию брадикардии. Тангенс угла наклона регрессионной кривой, отражающий зависимость между артериальным давлением и изменением межсистольного интервала и являющийся количественной характеристикой хронотропного компонента артериального барорецепторного рефлекса [1, 7], составлял 1,48±3,8 мс/мм рт. ст.
   В период действия условного раздражителя наблюдалось повышение артериального давления. Прессорная реакция у ряда животных состояла из двух волн и достигала величины 15–17 мм рт. ст. Повышение артериального давления у большинства животных сопровождалось тенденцией к укорочению межсистольного интервала.
   В момент эмоционального напряжения, сопровождавшегося максимальным подъемом артериального давления, происходило подавление кардиохронотропного компонента барорецепторного рефлекса и его величина составляла 0,89±0,4 мс/мм рт. ст. (в сравнении с состоянием покоя p<0,05).
   Ни клонидин, ни моксонидин не изменяли межсистольный интервал, но достоверно усиливали артериальный барорецепторный рефлекс (рис. 1). Клонидин снижал исходное артериальное давление на 14±1,2%, в то время как моксонидин не вызывал гипотензии.
   Как клонидин, так и моксонидин (хотя и в меньшей степени) достоверно уменьшали прессорную реакцию, возникающую при эмоциональном напряжении. При этом увеличивался барорецепторный рефлекс и его значения у ряда животных превышали таковые в состоянии покоя. После введения клонидина барорефлекс вырос на 45±12%, моксонидина– на 37±6% (р<0,05). При этом величина межсистольного интервала не изменялась ни в том, ни в другом случае.
   Изменение параметров гемодинамики у крыс с денервацией механорецепторных зон до и после активации a2-адрено- и имидазолиновых рецепторов. Среднее артериальное давление у крыс после денервации механорецепторных зон колебалось в пределах 70–120 мм рт. ст. со средними значениями 105±10,9 мм рт. ст. Межсистольный интервал составлял 153,8±10,6 мс. Стойкого повышения артериального давления через 3–18 сут после денервации механорецепторов не наблюдалось.
   При условном эмоциогенном воздействии (звонке) у крыс с деафферентированными механорецепторными зонами дуги аорты и каротидных синусов возникала гипотензия, сопровождавшаяся тахикардией и в ряде опытов выраженной аритмией (рис. 2). Гипотензивные ответы сохранялись в течение всего периода наблюдений (до 18 дней).
   Клонидин снижал исходное артериальное давление и вызывал урежение сокращений сердца у животных с денервацией основных механорецепторных зон (p<0,05), в то время как моксонидин достоверно не изменял этих показателей.
   Анализ изменений депрессорных реакций при эмоциональном напряжении после введения клонидина показал, что препарат достоверно не изменял сдвигов артериального давления (см. рис. 2). Если до введения клонидина падение артериального давления в ответ на условный сигнал составляло 26±8,6 мм рт. ст., то после введения клонидина – 22±12 мм рт. ст. Степень тахикардии, обусловленная эмоциональным стрессом у крыс с деафферентацией дуги аорты и каротидных синусов, также не изменялась под действием препарата.
   Моксонидин также не влиял на величину депрессорных ответов при эмоциональном напряжении.   

Обсуждение
   
Известно, что клонидин активирует как a2-адренергические, так и имидазолиновые рецепторы в центральной нервной системе, в то время как моксонидин– преимущественно имидазолиновые рецепторы [8–10]. Активация адренергических систем приводит к увеличению барорецепторного рефлекса [4]. В наших исследованиях наблюдалось увеличение барорецепторного рефлекса после введения обоих препаратов, что позволяет сделать заключение об участии как адренергических, так и имидазолиновых рецепторов в функционировании дуги барорецепторного рефлекса.
   Проведенные наблюдения показали, что клонидин снижает исходное артериальное давление и в условиях интактных аортальных и синокаротидных нервов, и после денервации основных механорецепторных зон. Эти данные позволяют предположить, что снижение артериального давления после активации a2-адренорецепторов мозга не связано с усилением артериального барорецепторного рефлекса. Это предположение подтверждается и серией опытов с введением моксонидина. Как показали наши эксперименты, усиление механорецепторного рефлекса, обусловленное активацией имидазолиновых рецепторов, не сопровождается гипотензией. Это не соответствует данным литературы [11] о том, что у крыс с денервированными синокаротидной и аортальной зонами интрацистернальное введение агониста имидазолиновых рецепторов уменьшает электрическую активность почечного нерва.
   Известно, что эмоциональное напряжение сопровождается подавлением функции артериального механорецепторного рефлекса и это подавление является одной из причин повышения артериального давления в условиях эмоционального напряжения. У животных, лишенных механорецепторных рефлексов, артериальное давление при негативном эмоциогенном воздействии не повышается до тех пор, пока не начинает восстанавливаться барорефлекс [12, 13]. Падение артериального давления у животных с деафферентацией основных механорецепторных зон сердечно-сосудистой системы при негативном эмоциональном стрессе также описано в литературе [12–15].
   Основываясь на результатах проведенных экспериментов об устойчивости депрессрных ответов к введению клонидина и моксонидина, можно сделать заключение, что в реализации депрессорных реакций, обусловленных у животных с денервированными основными механорецепторными зонами негативным эмоциогенным воздействием, активация адренергических и имидазолиновых рецепторов не имеет существенного значения.

Литература
1. Бравков М.Ф., Бершадский Б.Г. Физиол. журн. СССР. 1978; 64: 475–82.
2. Eckberg DL. Circul Res 1980; 47: 208–16.
3. Kendrick E, Oberg B, Wennergren G. Acta physiol.scand 1972; 86: 410–8.
4. Tsyrlin VA, Bravkov MF. Europ J Pharmacol 1980; 67: 75–83.
5. Chan CK, Head GA. J Hypertens 1996; 14 (7): 855–64.
6. Gomes RE, Ernsberger P, Feinland G, Reis DJ. Eur J Pharmacol 1991; 195 (2): 181–91.
7. Ernsberger P, Damon TH, Graff LM. et al. J Pharmacol Exper Ther 1993; 264 (1): 172–82.
8. Guyenet PG. Am J Physiol 1997; 273 (5 Pt 2): 1580–4.
9. Hauser W, Gutting J, Nguyen T, Dominiak P. Ann N Y Acad Sci 1995; 763: 573–9.
10. Tibirica E, Dricca G, Dontenwill M. et al. Mem Inst Oswaldo Cruz 1993; 88: 317–25.
11. Mayorov D, Chernobelski M, Medvedev OS. J Cardiovascular Pharmacol 1993; 22 (2): 314–20.
12. Цырлин В.А., Плисс М.Г. Обеспечение гипертензии при аверсивных эмоциогенных воздействиях как одна из функций барорецепторного рефлекса//Бюлл. экспер. биол. 1985; 5: 56–9.
13. Tsyrlin VA, Pliss MG, Patkina NA. et al. In: Systems Research in Physiology, Gordon and Breach Science Publishers, Amsterdam, 1989; 3: 329–41.
14. Цырлин В.А., Бравков М.Ф., Бершадский Б.Г. Физиол. журн. СССР. 1978; 5: 626–32.
15. Tsyrlin VA, Bershadsky BG, Bravkov MF. Pflug Arch 1983; 398: 81–7.



В начало
/media/gyper/02_04/134.shtml :: Monday, 25-Nov-2002 10:02:58 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster