Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ  
Том 08/N 4/2002 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Динамика чувствительности кардиопульмонального барорефлекса и вариабельности сердечного ритма у лиц с гипертонической болезнью в ходе острых лекарственных тестов: сравнение рилменидина и атенолола


А.А.Шаваров, Ю.Р.Кашерининов, О.В.Мамонтов, А.О.Конради, А.Н.Крутиков, Е.В.Шляхто

Институт сердечно-сосудистых заболеваний СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова; НИИ кардиологии МЗ РФ, Санкт-Петербург

Резюме. В данной работе оценивалось влияние острого приема 1 мг рилменидина и 50 мг атенолола на параметры гемодинамики, состояние кардиопульмонального компонента барорефлекса (КПБР) и вариабельность сердечного ритма (ВСР) у 15 пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией в ходе рандомизированного перекрестного исследования. При более выраженном гипотензивном эффекте отмечались уменьшение объемной скорости кровотока и уменьшение вазоконстрикторного ответа при создании отрицательного давления в нижней половине тела на фоне острого лекарственного теста рилменидином, при отсутствии значимых изменений показателей вариабельности сердечного ритма. Атенолол не влиял на барорецепторный контроль, но вместе с тем достоверно уменьшал значение симпатической составляющей спектра ВСР. Проведенное исследование показало снижение вазоконстрикторных реакций в при тестировании кардиопульмонального барорефлекса при остром приеме рилменидина при отсутствии значимого изменения симпатической имульсации к сердцу. Возможность восстановления барорефлекторных реакций при хронической терапии рилменидином будет изучена в ходе продолжения исследования.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, кардиопульмональный барорефлекс, ВСР, рилменидин

Cardiopulmonary baroreflex sensitivity and heart rate variability in hypertensive patients during acute pharmacological tests: rilmenidine vs atenolol.
А.A. Shavarov, Yu.R. Kasherininov, O.V. Mamontov, A.O. Сonradi, A.N. Krutikov, E.V. Shlyakhto

Resume. The aim of the present study was to assess haemodynamic changes, cardiopulmonary baroreflex sensitivity and heart rate variability in 15 hypertensive patients during acute pharmacological tests with rilmenidine 1 mg and atenolol 50 mg in a randomized crossover study. While producing higher hypotensive effect compared to atenolol, rilmenidine reduced peripheral blood flow and decrease vasoconstriction to low body decompression. Atenolol did not change baroreflex sensitivity, but significantrly reduced sympathetic power of heart rate variability spectrum. The study demonstrated sympathoinhibition to the heart after acute atenolol intake and also inhibition of sympathetic drive to the vessels by rilmenidine. The study continuation for long-term effects will show possible restoration of baroreflex function in rilmenidine group.
Key words: hypertension, cardiopulmonary baroreflex, heart rate variability, rilmenidine

Введение
   
Вегетативная нервная система играет существенную роль в моделировании деятельности сердечно-сосудистой системы, а ее дисфункция – в развитии артериальной гипертензии (АГ). Последнее прежде всего связано с симпатической активацией [1, 6, 7]. Антигипертензивные препараты центрального действия, воздействующие на симпатическое звено регуляции, первоначально были созданы, исходя из концепции роли гиперактивности симпатической нервной системы (СНС) в патогенезе АГ, однако их применение со временем стало менее широким и ограничивалось неблагоприятным спектром побочных эффектов, обусловленных возбуждением центральных a2-адренорецепторов. В последнее десятилетие в качестве относительно новой группы гипотензивных средств были предложены селективные агонисты I1-имидазолиновых рецепторов. К их числу относят чрезвычайно перспективный препарат “Рилменидин”. Обладая всеми преимуществами симпатоингибиции, данная группа лишена побочных эффектов за счет селективности и отсутствия нежелательных эффектов со стороны центральной нервной системы, приводящих к уменьшению саливации и седации.
   Многочисленные экспериментальные исследования показали, что рилменидин снижает артериальное давление (АД), действуя через I1-имидазолиновые рецепторы, а также уменьшает воздействие катехоламинов на периферические сосуды, сердце, почки. Кроме того, рилменидин прямо взаимодействует с I1-имидазолиновыми рецепторами проксимальных канальцев почек, модифицируя работу Na+/H+-помпы, что приводит к устранению задержки натрия и воды. Антигипертензивная эффективность и благоприятный спектр переносимости препарата также продемонстрирован в ряде крупных клинических исследований [12, 13, 14]. Вместе с тем клинических работ, оценивающих влияние данного препарата на адаптивные механизмы регуляции кровообращения, в литературе практически нет, тогда как одним из существенных гемодинамических преимуществ препаратов данной группы считается отсутствие отрицательных эффектов на адаптивные нейрогенные механизмы регуляции АД. При этом эффекты острого и хронического приема данных препаратов на вегетативную нервную систему и чувствительность барорефлекса могут существенно различаться, что также практически не изучено.
   В связи с этим целью данной работы было изучение влияния острых эффектов рилменидина на чувствительность кардиопульмонального барорефлекса и вариабельность сердечного ритма в сравнении с атенололом, оказывающих периферическое антиадренергическое действие. Работа являлась фрагментом более длительного исследования, которое предполагает изучить аналогичные эффекты в условиях длительной терапии.   

Материалы и методы
   Пациенты

   Нами было обследовано 15 пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией (рекомендации ВНОК, 2001 г.) [5], не получавших ранее постоянной антигипертензивной терапии. Больные не имели сопутствующей патологии, приводящей к нарушению функции и структуры миокарда. Лица с вторичной артериальной гипертензией в исследование не включались.
   Эхокардиография
   Всем пациентам проводилось стандартное эхокардиографическое исследование с расчетом массы миокарда левого желудочка по формуле R.Devereux и N.Reicheck [17]:
   ММЛЖ=1,04[(ТЗСЛЖ+ТМЖП+КДРЛЖ)3-(КДРЛЖ)3]-13,6 г, где
   MMЛЖ – масса миокарда левого желудочка,
   1,04 – коэффициент плотности сердечной мышцы,
   ТЗСЛЖ – толщина задней стенки левого желудочка,
   ТМЖП – толщина межжелудочковой перегородки,
   КДРЛЖ – конечный диастолический размер левого желудочка.
   Индекс ММЛЖ (ИММЛЖ) рассчитывался как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела (ППТ), определяемой по формуле Dobios [18]. Фракции выброса рассчитывалась по методу Simpson.   

Тестирование кардиопульмонального компонента барорефлекса
   
Для тестирования кардиопульмонального компонента барорефлекса (КПБР) использовалась стандартная методика декомпрессии нижней половины тела в специальной камере, предложенная Mark и Kerber [8]. Камера была изолирована от атмосферы и связана с вакуумным насосом. В ходе декомпрессии создавалось постоянное разрежение -10 mm Hg. Как известно, эта проба приводит к деактивации КПБР вследствие снижения центрального венозного давления и давления заполнения полостей сердца за счет уменьшения венозного возврата, связанного с депонированием крови в емкостных сосудах нижних конечностей (до 500–600 мл). Наиболее воспроизводимым ответом в ходе
данного теста является сужение кожно-мышечных сосудов, приводящее к снижению объемной скорости кровотока (ОСК). Вазомоторный компонент КПБР выражался величиной относительного изменения объемной скорости кровотока (D%ОСК) в предплечье, определенной с помощью метода окклюзионной плетизмографии по Dohn в модификации Я.В.Скардс [4, 9]. Ответы на декомпрессию регистрировались на 2-й минуте после создания тестирующего разрежения. В ходе исследования контролировался уровень среднего артериального давления, изменения которого не превышали 5 mm Hg, что сводило к минимуму влияние артериального барорефлекса на параметры гемодинамики.  

Рис. 1. Динамика ОСК в ходе острых лекарственных проб.

Рис. 2. Различия в динамике параметров ВСР в острых пробах с атенололом и рилменидином.

Таблица 1. Клинико-эхокардиографическая характеристика группы обследованных больных

Показатель

Среднее значение ±s

Пол: мужчины/женщины

5/10

Возраст

46,7±5,9

Длительность заболевания, лет

6,3±2,7

Курение: да/нет

6/9

ИМТ, кг/м2

29,6±2,8

КДРЛЖ, мм

4,97±0,18

ТЗСЛЖ, мм

1,07±0,13

ТМЖП, мм

1,00±0,13

ИММЛЖ, г/м2

130,0±21,5

ФВ,%

61,0±5,0

Таблица 2. Динамика АД в процессе острых медикаментозных проб

Показатель

Атенолол

Рилменидин

исходно

через 2 ч

р

исходно

через 2 ч

р

САД

137,5±11,6

129,4±5,8

0,09

138,8±9,8

128,3±5,7

0,010

ДАД

90,8±6,8

84,9±6,2

0,05

88,5±7,4

81,8±5,8

0,008

АДср.

106,4±6,7

99,7±5,3

0,03

105,3±7,8

97,3±5,0

0,005

R–R, с

0,91±0,08

0,99±0,05

0,05

0,87±0,07

0,88±0,09

0,87

Примечание. САД – систолическое АД, ДАД – диастолическое АД, АДср. – среднее АД, R–R – величина интервала R–R.

Таблица 3. Изменения параметров ВСР в процессе острых медикаментозных проб с атенололом и рилменидином

Показатель

Атенолол

Рилменидин

исходно

через 2 ч

р

исходно

через 2 ч

р

НЧ, мс2

413,8±243,6

336,7±196,0,

0,04

365,2±250,4

341,1±326,1

0,55

НЧ/(НЧ+ВЧ)%

60,8±10,5

50,0±11,5

0,05

68,3±12,0

66,8±13,7

0,43

НЧ/ВЧ

2,3±1,3

1,3±0,8

0,09

3,8±2,1

4,8±3,8

0,32

Таблица 3. Изменения параметров ВСР в процессе острых медикаментозных проб с атенололом и рилменидином

Показатель

Атенолол

Рилменидин

исходно

через 2 ч

р

исходно

через 2 ч

р

НЧ, мс2

413,8±243,6

336,7±196,0,

0,04

365,2±250,4

341,1±326,1

0,55

НЧ/(НЧ+ВЧ)%

60,8±10,5

50,0±11,5

0,05

68,3±12,0

66,8±13,7

0,43

НЧ/ВЧ

2,3±1,3

1,3±0,8

0,09

3,8±2,1

4,8±3,8

0,32

Вариабельность сердечного ритма
   
Для оценки вариабельности сердечного ритма (ВСР) проводилась регистрация 512 интервалов ритмограммы (РГ) (Кардио-8, "АПРИ", Санкт-Петербург). Частота дискретизации сигнала составляла 1250 Гц. РГ регистрировалась в покое и на 1–10-й минуте во время пассивного ортостаза, проводимого на специальном поворотном столе с углом наклона 70°. Спектральный анализ РГ проводился при помощи быстрого преобразования Фурье. Определялись частотные показатели сердечного ритма: общая мощность спектра (ОМС), симпатовагальный индекс (НЧ/ВЧ), низкочастотный компонент (НЧ) с частотой 0,05–0,15 Гц, высокочастотный компонент (ВЧ) с частотой 0,16–0,40 Гц, а также их приведенные величины. Кроме того, оценивались среднеквадратическое отклонение (s), количество пар соседних NN-интервалов, различающихся более чем на 50 мс (NN50), значение NN50, деленное на общее число NN-интервалов (PNN50,%).   

Дизайн исследования
   
Протокол исследования включал сбор анамнеза, измерение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и АД, измерение роста, массы тела, расчет индекса массы тела (ИМТ) по стандартной формуле. Всем пациентам выполнялось эхокардографическое исследование. За 14 дней до проведения острых проб больным отменялась антигипертензивная терапия.
 
  Исследование проводилось как контролируемое перекрестное. Первоначально все пациенты были рандомизированы методом несимметричной монеты на 2 группы. Первая группа (7 больных) получала в остром тесте атенолол (тенормин, Astra Zeneca) в дозе 50 мг, вторая (8 больных) – рилменидин (альбарел, ЕGIS) в дозе 1 мг. В последующем острые тесты повторялись с альтернативным препаратом. Отмывочный период между повторными острыми пробами составил 3 сут. Оценка состояния КПБР и РГ проводилась в стандартных условиях исходно в период времени с 11 до 13 ч и через 2 ч после перорального приема исследуемых препаратов на пике их действия с измерением АД методом Короткова. Исследование проводилось через 2 ч после легкого завтрака. В течение 12 ч исключалось курение, а в течение 24 ч – употребление напитков, содержащих кофеин и алкоголь.   

Статистическая обработка
   
Статистическая обработка материала осуществлялась программой Statgraphics Plus 3.1.1. Использовались непараметрические методы сравнительного анализа критериев знаков и критериев рангов – для сопряженных и Mann-Whitney – для несопряженных совокупностей, а также непараметрический корреляционный метод Фишера и пошаговый регрессионный анализ.   

Результаты
   
Характеристика участвовавшей в исследовании группы больных приведена в табл. 1.
   У большинства больных по данным эхокардиографии была выявлена незначительная гипертрофия миокарда левого желудочка. В ходе корреляционного анализа была выявлена прямая связь между величиной нормализованной низкочастотной составляющей
НЧ/ОМС и ИММЛЖ (r=0,63, р=0,05), что может свидетельствовать об участии симпатической активации в формировании гипертрофии миокарда.   

Динамика показателей гемодинамики во время острых медикаментозных проб
   
В ходе острых тестов отчетливо выявлялся гипотензивный эффект у обоих сравниваемых препаратов, причем более выражено снижалось диастолическое и среднее АД (табл. 2). Как видно из приведенных данных, гипотензивный эффект рилменидина был более выражен. Вместе с тем при приеме рилменидина частота сердечных сокращений практически не изменялась, в то время как атенолол достоверно увеличивал интервал R–R.
   По данным окклюзионной плетизмографии (рис. 1), было выявлено умеренное снижение периферического кровотока на фоне приема рилменидина с 6,3±1,5 до 5,5
±1,6 см3ґмин (р=0,016). Расчетная величина периферического сопротивления (R) в целом по группе до (R1) и после (R2) приема препарата достоверно не изменилась: R1=22,0 усл. ед., R2=21,8 усл. ед. (p=0,89). Степень снижения ОСК после приема рилменидина коррелировала со степенью снижения среднего АД (r=0,65, p=0,02). Атенолол не оказывал влияния на периферический кровоток: 6,2±1,9 и 6,1±1,6 см3ґмин (р>0,05). Достоверной динамики величины венозного тонуса (ВТ) в ходе острых лекарственных проб не получено.   

Динамика параметров вегетативной регуляции в ходе острых тестов
   
При тестировании КПБР было выявлено достоверное снижение вазомоторного компонента с 26,4±10,0 до 7,6±17,4 (р=0,014) после приема рилменидина. Атенолол в остром тесте не повлиял на величину барорефлекторной реакции периферических сосудов.
   Во время проведения ортостатической пробы у ряда больных отмечалась ортостатическая недостаточность. К критериям ортостатической недостаточности в ходе пассивного ортостаза было отнесено симптомное (с жалобами на головокружение, дурноту и тошноту) или бессимптомное снижение среднего АД более 10% от исходного уровня.
   Исходно перед приемом атенолола симптомная ортостатическая недостаточность с вазодепрессорным типом реакции была выявлена у одного человека. При этом через 2 ч после приема препарата признаки снижения толерантности к ортостазу сохранялись. Однако при повторном тестировании с рилменидином у данного больного ортостатическая недостаточность не воспроизводилась ни исходно, ни в ходе лекарственного теста. При этом перед проведением пробы с рилменидином симптомное снижение АД также было выявлено у одного пациента и сохранилось в ходе острой медикаментозной пробы (вазодепрессорный тип реакции). Кроме того, признаки ортостатической недостаточности развились у 2 человек на пике действия рилменидина при исходно нормальном ответе на ортостаз, причем у них появились жалобы, характерные для пресинкопального состояния. Максимальное снижение среднего АД достигало 50 мм Hg. У одного из этих пациентов, получивших
рилменидин, пресинкопальные состояния развивались по вазодепрессорному типу, у другого – по смешанному типу ортостатической реакции. При этом следует отметить, что данные реакции появились у пациентов лишь при проведении провокационных тестов, тогда как в покое симптомов ортостатической гипотензии не отмечалось.
   При анализе динамики вариабельности сердечного ритма в ходе медикаментозной пробы с атенололом кроме урежения ритма (см. табл. 2) выявлено достоверное снижение симпатической составляющей спектра
ВСР, нормализованного значения этого параметра НЧ/(ВЧ+НЧ), намечалась тенденция к уменьшению симпатовагального индекса. В пробе с рилменидином достоверных изменений этих параметров отмечено не было (табл. 3).
   Анализ изменений параметров ВСР в ходе ортостаза выявил уменьшение величины прироста ЧСС при приеме атенолола. По сравнению с исходным значением изменение интервалов R–R в полувертикальном положении было достоверно меньше: 0,13±0,07 с и 0,07±0,04 с соответственно (р=0,03). После приема рилменидина изменения R–R в ортостазе были недостоверными: 0,14±0,04 с и 0,17±0,06 с (р=0,22).
   Вместе с тем сравнение влияния препаратов на ВСР показало достоверные различия высокочастотного компонента спектра ВСР (DВЧ/ОМС -0,10±0,08 и 0,03±0,06, р=0,03), а также тенденцию различий нормализованных низкочастотных и высокочастотных компонентов (DНЧ/(НЧ+ВЧ)% 10,7±9,4 и 1,5±9,4, р=0,056 и DВЧ/(НЧ+ВЧ)% -10,7±9,4 и -1,5±9,4, р=0,056) (рис. 2). При этом различия были обусловлены снижением симпатической и повышением парасимпатической составляющих спектра на фоне приема атенолола при практическом отсутствии сдвигов этих параметров в тестах с рилменидином. Влияние препаратов на динамику интервалов R–R в ходе ортостатической пробы также имела достоверные различия: 0,07±0,05 на атенололе и -0,03±0,05 на рилменидине (р=0,003).
   В ходе корреляционного анализа установило, что в обследованной группе больных снижение вазомоторного компонента в острой пробе с рилменидином сопровождалось приростом общей вариабельности ритма DОМС и среднеквадратического отклонения в ортостазе Ds (r=0,60, p=0,03 и r=0,64, p=0,02 соответственно). В ходе пошагового регрессионного анализа было выявлено, что учет декремента DНЧ в ортостазе на фоне терапии позволяет увеличить предсказательную значимость и достоверность модели по формуле:
   D%ОСК=-0,113134+0,0751928 Ds-0,0310786 DНЧ (p=0,013), где D%ОСК – динамика вазомоторного компонента КПБР в острой пробе с рилменидином, Ds – динамика изменчивости среднеквадратического отклонения в ортостазе в острой пробе с рилменидином, DНЧ – динамика изменчивости низкочастотного компонента спектра ВСР в ортостазе в острой пробе с рилменидином.
   Полученные результаты указывают на тесную связь изменений барорефлекторной функции с динамикой вегетативной регуляции сердца во
время ортостатической пробы в остром тесте с рилменидином.   

Обсуждение
   
Повышение тонуса симпатической нервной системы – механизм как инициирующий, так и поддерживающий повышение артериального давления. В связи с появлением селективных агонистов I1-имидазолиновых рецепторов вновь возрос интерес к препаратам с симпатолитической активностью, к числу которых относится рилменидин. Влияние клонидина на системный и синокаротидные барорефлексы хорошо изучено [3, 10]. Во многих работах подчеркивается отсутствие негативного влияния данной группы препаратов на указанные выше рефлексы. При этом изучению состояния кардиопульмонального барорефлекса уделяется меньше внимания, хотя именно КПБР преимущественно отражает механизм действия симпатолитических препаратов. В
настоящем исследовании сделана попытка оценить именно КПБР, в частности, его вазомоторный компонент, что расширяет представления о влиянии препаратов данной группы на адаптивные механизмы регуляции кровообращения. Кроме того, если эффект клонидина реализуется главным образом через центральные a2-адренорецепторы и в меньшей степени происходит активация I1-имидазолиновых рецепторов, то действие рилменидина связано с селективной активацией имидазолиновых рецепторов и имеет свои особенности гемодинамических эффектов. При этом данный аспект действия рилменидина практически не изучен.
   Проведенное исследование показало, что в острых тестах рилменидин имеет отчетливый антигипертензивный эффект, сравнимый с атенололом и даже превосходящий его, что в целом совпадает с имеющимися литературными данными [11]. Реализация гипотензивного эффекта рилменидина связана с подавлением базального симпатического тонуса и снижением общего периферического сопротивления. Снижение АД при приеме рилменидина в нашем исследовании сопровождалось некоторым снижением и периферического кровотока, что, по-видимому, обусловлено снижением перфузионного давления. Отсутствие изменений со стороны ЧСС и параметров ВСР на фоне приема рилменидина наиболее вероятно объясняется некоторой рефлекторной активацией СНС в ответ на вазодилатацию, которая "уравновешивает" симпатолитический эффект. Напротив, блокада периферических адренорецептров, в первую очередь сердца, приводит к существенному снижению мощности симпатического компонента ВСР, что и наблюдалось при приеме атенолола на фоне урежения ритма.
   Полученные нами результаты указывают на снижение кардиопульмонального рефлекса в острых пробах с рилменидином. Аналогичные данные приводятся в работе P.Mohanty, где при оценке действия клонидина было получено уменьшение вазоконстрикторного ответа при создании в камере отрицательного давления [15]. В приведенной работе снижение вазомоторного компонента трактовалось как один из положительных эффектов препарата, так как это подтверждает наличие вазодилатации, что отмечено и в нашем исследовании. При этом следует учитывать, что именно ослабление КПБР может приводить к снижению ортостатической толерантности. Снижение вазомоторного компонента КПБР в исследуемой группе соотносилось с парадоксальным приростом общей ВСР и снижением симпатического компонента спектра ВСР в ортостазе, что также свидетельствовало о нарастании вегетативной дисбаланса. Следует отметить, что в выполненных ранее исследованиях, в том числе в нашей лаборатории, было показано, что для больных ГБ
характерен недостаточный прирост симпатического компонента спектра ВСР в ходе ортостаза [2, 16].
   Таким образом, полученные данные свидетельствуют об отчетливом симпатолитическом действии рилменидина, что ведет к выраженному антигипертензивному эффекту.
При этом в условиях острых тестов симпатоингибиция и вазодилатация может способствовать усугублению вегетативной дисфункции у больных с гипертонической болезнью, что проявляется снижением вазоконстрикторных рефлекторных реакций. Чрезвычайно важным представляется оценить аналогичные эффекты рилменидина при длительной терапии, что входит в задачи второго этапа данного исследования.
   При этом наиболее вероятно, что в условиях длительной адаптации будет происходить постепенное снижение симпатовагального индекса и восстановление чувствительности барорефлекса.   

Литература
1. Алмазов В.А., Шляхто Е.В., Соколова Л.А. Пограничная артериальная гипертензия. СПб: Гиппократ, 1992.
2. Алмазов В.А., Шляхто Е.В., Конради А.О. и соавт. Показатели вариабельности сердечного ритма у больных с гипертонической болезнью: взаимосвязь с параметрами гемодинамики и структурно-функциональным состоянием миокарда. Артериальная гипертензия, 1996; 2: 7–11.
3. Шляхто Е.В., Лебедев С.В., Лопатин Ю.М. Участие барорецепторного рефлекса в гипотензивном эффекте клофелина у больных гипертонической болезнью. Фармакол. и токсикол. 1987; 1: 91–4.
4. Скардс Я.В., Витолс А.В. Физиол. Журнал СССР. 1974; 10: 16–8.
5. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия, 2000; 7/1, приложение.
6. Mark AL. Regulation of sympathetic nerve activity in mild human hypertension. Hypertension.1990; 8 (Suppl. 7): 67–75.
7. Julius S, Nesbitt S. Sympathetic overactivity in hypertension: a moving target. Am J Hyp
ertens 1996; 9: 113–20.
8. Mark AL, Kerber RE. Augmentation of cardiopulmonary baroreflex control of forearm vascular resistance in borderline hypertension. Hypertension 1982; 4: 39–46.
9. Dohn K. Gravehorst I.S. Raport of the Steno Memorial Hospital and the Nordisk Insulin Laboratorium, Copengagen. 1956; 6: 140–64.
10. Mancia G, Ferrari A, Gregorini L, Zanchetti A. Clonidine and carotid baroreflex in essential hypertension. J Hypertens 1: 362–70.
11. Dallocchio M, Gosse P, Fillastre JP. Rilmenidine, a new antihypertensive agent I the first line treatment of essential hypertension. Presse Med 1991; 20: 1265–71.
12. Luccioni R. Pharmacoepidemiological assesment of Hyperium (Rilmenidine) in 18235 hypertensive patiens. Presse Med 1995; 24: 1857–64.
13. Trimarco B, Rosiello G, Sa
rno D. Reversal of left ventricular hypertrophy following a 12-month treatment with Hyperium (Rilmenidine). Am J Cardiol 1994; 74: 36А–42А.
14. Ostermann G, Brisgand B, Schmitt J, Fillastre JP. Efficacy and acceptability of rilmenidine for mild-to-moderat
e systemic essential hypertension. Am J Cardiol 1988; 61: 76D–80D.
15. Mohanty PK, Sowers JR, McNamara C, Thames MD. Reflex vasoconstrictor responses to cardiopulmonary baroreceptor unloading, head-up tilt, and cold pressor testing in elderly mild-to-moderate hypertensives: effect of clonidine. J Cardiovasc Pharmacol 1987; 10 (Suppl. 12): 135–7.
16. Guzzetti S, Dassi S, Peci S. Altered pattern of circadiaс neural control of heart rate period in mild hypertension. Hypertension 1991; 9: 831–8.
17. Devereux RB, Reicheck N. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man. Circulation 1977; 55: 613–8.
18. Dubios D, Dubios F. A formula to estimate the approximate surface area if height and weight are known. Arch Intern Med 1916; 17: 863–71.



В начало
/media/gyper/02_04/136.shtml :: Monday, 25-Nov-2002 10:02:59 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster