Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ  
Том 08/N 4/2002 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Эффективность кордипина-XЛ при мягкой и умеренной гипертонической болезни


О.Л.Барбараш, Е.Б.Малюта, А.В.Ромасюк, Л.В.Зуева, О.В.Полтавцева, А.М.Колодкин

Кафедра внутренних и профессиональных болезней с клинической иммунологией зав. кафедрой – д-р мед. наук, проф. О.Л.Барбараш) Кемеровской государственной медицинской академии

Резюме. Проведена оценка гипотензивного эффекта, переносимости и профиля безопасности препарата кордипин-XЛ (KRKA)– лекарственной формы с пролонгированным контролируемым высвобождением активного вещества– у больных гипертонической болезнью в течение 2 мес лечения. Исследование показало, что кордипин-XЛ в виде монотерапии представляет собой высокоэффективный препарат при мягкой и умеренной гипертонической болезни. Действие его проявляется в достоверном снижении среднесуточного систолического и диастолического АД, снижении показателей АД в дневное и ночное время, а также скорости утреннего подъема САД и ДАД. Выявлено, что 8-недельная терапия кордипином-XЛ сопровождается тенденцией к увеличению ЧСС, однако достоверно не изменяет вариабельность ритма сердца (SDNN). Терапия кордипином-XЛ не оказывает отрицательного влияния на липидный и углеводный обмен, хорошо переносится больными и не дает существенных побочных реакций.
Ключевые слова: гипертоническая болезнь, антагонисты кальция, суточное мониторирование АД

Efficacy of cordipine-HL in mild and moderate hypertensive disease
O.L. Barbarash, Ye.B. Malyuta, A.V. Romasyuk, L.V. Zuyeva, O.V.Poltavtseva, A.M. Kolodkin
Summary.
The antihypertensive effect, tolerance, and safety profile of cordipine-HL (KRKA), a prolonged-release dosage form, used in patients with hypertensive disease during 2 months were evaluated. The study has shown that cordipine-HL as monotherapy is a highly effective agent in mild and moderate hypertensive disease. Its action is shown in a significant reduction in mean daily, diurnal, and nocturnal systolic and diastolic blood pressures (SBP and DBP, respectively), in the rate of SBP and DBP elevations. It has been found that 8-week cordipine-HL therapy tends to increase heart rate but not to alter cardiac rhythm variations (SDNN). Cordipine-HL therapy produces no negative impact on lipid and carbohydrate metabolism, it is well tolerated and causes no significant adverse reactions.
Key words: hypertensive disease, calcium blockers, 24-hour BP monitoring

В настоящее время общепризнан факт повышения риска смертельного и несмертельного инфаркта миокарда у больных под влиянием короткодействующих антагонистов кальция дигидропиридиновой структуры [1–3]. Тем не менее пролонгированные антагонисты кальция ввиду их выраженного антигипертензивного и антиангинального действия с учетом данных о безопасности длительной терапии занимают одно из ведущих мест среди выписываемых препаратов, по крайней мере в США [4]. Успехи фармакологии позволили создавать препараты с медленным высвобождением действующей субстанции. Концентрация этих препаратов в крови нарастает медленно, что позволяет избежать побочных эффектов, связанных с избыточной вазодилатацией, и рассматривать их как средства для длительного амбулаторного лечения артериальной гипертензии. К таким препаратам относится пролонгированная форма нифедипина– кордипин-ХЛ (KRKA).
   Целью настоящего исследования являлась оценка гипотензивного эффекта, переносимости и профиля безопасности препарата кордипин-XЛ у больных гипертонической болезнью в течение 2 мес лечения.   

Материал и методы
   
В исследование включены 20 больных (8 мужчин, 12 женщин) мягкой и умеренной гипертонической болезнью в возрасте от 35 до 73 лет, подписавших информированное согласие об участие в исследовании. Средний возраст обследуемых пациентов составил 54,0±2,8 года, длительность заболевания– 10,6±1,9 года. Критерием включения пациента в исследование было исходное (в конце периода отмывания до приема исследуемого препарата) ДАД в положении сидя 95–114 мм рт. ст. и/или САД в положении сидя 141–180 мм рт. ст.
   Лечение проводилось в амбулаторных условиях в течение 8 нед. После установления диагноза эссенциальной гипертензии и 14-дневного периода "вымывания" проводили физикальный осмотр пациента, а также общий (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты, гемоглобин) и биохимический (калий, натрий, холестерин, глюкоза, триглицериды, АСТ, АЛТ, креатинин плазмы) анализы крови, анализ мочи (кислотность, глюкоза, белок, клеточный осадок). Последующие визиты осуществлялись на 4-й и 8-й нед на фоне приема изучаемого препарата. Во время каждого визита проводили оценку критериев эффективности и параметров безопасности. Определяли уровень АД методом Короткова (ртутным сфигмоманометром) и частоту пульса после 30 мин отдыха в положении сидя. Суточное мониторирование АД и ЭКГ проводили двукратно с помощью портативной системы "КАРДИОТЕХНИКА-4000" (фирма "ИНКАРТ", С.-Петербург, Россия) в течение 24 ч. Определяли: среднее систолическое АД (срСАД) и диастолическое (срДАД). Выраженность двухфазного ритма АД оценивали по суточному индексу, который рассчитывали по формулам:
   (срСАДд – срСАДн).100%/срСАДд для систолического АД,
   (срДАДд – срДАДн).100%/срДАДд для систолического АД,
   где срСАДд– среднее систолическое АД днем, срДАДд– среднее диастолическое АД днем, срСАДн– среднее систолическое АД ночью и срДАДн– среднее диастолическое АД ночью.
   Кроме того, оценивали величину подъема АД в ранние утренние часы и его скорость по формулам:

   Кроме того, проводили анализ суточной вариабельности ритма сердца.
   Препарат в дозе 40 мг назначали 1 раз в сутки в период с 8 до 9 ч утра в течение 2 нед. Если по истечении 4 нед от начала лечения ДАД и/или САД в положении сидя не нормализовалось, дозу препарата увеличивали до 80 мг в день. На протяжении всего исследования применение других антигипертензивных препаратов было исключено. Учитывая исходно низкий уровень охваченности лечением, у всех больных оценивали степень приверженности лечению по стандартному методу подсчета таблеток (отношению
реального количества принятых таблеток к расчетному). При значениях более 120% и менее 80% результаты исключали из дальнейшего анализа.   

Результаты и обсуждение
   
Исходно у обследованных пациентов уровень САД при измерении методом Короткова составил 165,6±1,8 мм рт. ст, ДАД– 101,4±1,4 мм рт. ст. После 4-недельного приема препарата кордипин–XЛ в дозе 40 мг 1 раз в сутки уровень АД нормализовался у 11 (55%) пациентов, при этом средний уровень САД уменьшился на 11,7%, а ДАД– на 11,3%. После 4-недельного лечения в связи с неудовлетворительным гипотензивным эффектом увеличение дозы препарата до 80 мг в сутки потребовалось у 9 (45%) из 20 обследованных пациентов. После 8-недельного лечения происходило дальнейшее снижение АД, при этом его нормализация отмечена
у 19 из 20 пациентов (95%). Уровень САД уменьшился по сравнению с исходным уровнем на 22%, а ДАД– на 21,6% (табл. 1). Неудовлетворительного гипотензивного эффекта, т.е. отсутствия снижения АД или его повышения, не зарегистрировано.

Таблица 1. Динамика клинического уровня АД и ЧСС у больных гипертонической болезнью на фоне лечения кордипином-XЛ

Этапы

САД, мм рт. ст.

ДАД, мм рт. ст

ЧСС, уд/мин

Исходно (0)

165,6±1,8

101,4±1,4

70,6±1,3

4 нед лечения (4)

148,4±3,8* (0–4)

90,9±1,6* (0–4)

74,3±1,0* (0–4)

8 нед лечения (8)

128,4±1,5 * (0–8)

78,7±0,9* (0–8)

74,2±0,9

Примечание. *– достоверность различия показателей при р<0,05.

Таблица 2. Динамика показателей суточного мониторирования АД на фоне лечения кордипином-XЛ

Показатель

До лечения

После лечения

D%

Систолическое и диастолическое АД (мм рт. ст.), ЧСС уд/мин

СрСАД (24 ч)

157,7±4,3

117,9±3,1***

-21

СрДАД (24 ч)

94,2±2,1

80,2±1,9**

-11

СрЧСС (24 ч)

71,3±2,9

77,8±2,4

+9

СрСАД д

161,3±2,2

128,9±3,9**

-19

СрДАД д

94,3±1,9

85,7±2,3*

-9

СрСАД н

134,5±3,5

112,6±3,8**

-15

СрДАД н

85,5±2,0

76,0±2,7*

-10

СрЧСС д

75,6±2,5

80,2±3,1

+5

СрЧСС н

64,8±2,0

69,4±2,7

+7

СИСАД

16,8±0,4

12,5±0,3*

-24

СИДАД

9,9±0,3

10,1±0,2

+2

Скорость утреннего подъема АД (мм рт. ст./ч)

САД

31,6±4,8

11,9±2,9***

-62

ДАД

18,3±3,5

8,2±1,9**

-51

Примечание *– достоверность различия показателей при р<0,05; **– при р<0,01; ***– при р<0,001.

   Приведенные данные свидетельствуют о постепенном и нарастающем гипотензивном эффекте кордипина-XЛ до достижения нормальных значений АД после 8-недельного лечения, что позволяет надеяться на регрессию последствий длительной артериальной гипертензии и отсутствие развития толерантности к препарату при длительном его приеме.
   Современные подходы к лечению гипертонической болезни предполагают выбор лекарственного средства, способного обеспечить адекватный контроль АД на протяжении 24 ч [5, 6]. В настоящей работе по данным суточного мониторирования отмечено достоверное снижение средних значений САД и ДАД за сутки, в периоды бодрствования и сна (табл. 2
). Так, среднесуточные величины САД уменьшились со 157,7±4,3 до 117,9±3,1 мм рт. ст. (p<0,001), среднесуточные уровни ДАД– с 94,2±2,1 до 80,2±1,9 мм рт. ст. (р<0,01). Отмечено также достоверное снижение средних показателей САД и ДАД в дневное (с 6 до 22 ч) и ночное (с 22 до 6 ч) время, при этом наибольшей динамике подвергся средний уровень дневного САД (уменьшение на 19%). Снижение АД оставалось, таким образом, значимым в течение полных суток, что свидетельствует об эффективности однократного приема кордипина-XЛ у больных мягкой и умеренной гипертонической болезнью. При этом гипотонических эпизодов зарегистрировано не было.
   При оценке данных мониторирования АД для уточнения степени риска развития осложнений необходимо анализировать скорость нарастания САД
и ДАД в утренние часы. Известно, что при неэффективности контроля АД резкий его подъем в момент пробуждения приводит к повышению напряжения стенки левого желудочка, что запускает каскад патофизиологических реакций, ведущих к развитию гипертрофии левого желудочка [7]. Вероятно, этот эффект играет более значимую роль в развитии гипертрофии, чем увеличение работы сердца на протяжении 24 ч. Кроме того, с подобными циркадианными колебаниями ассоциируется повышение частоты мозгового инсульта, ишемической болезни сердца и связанной с ними смертности [6].
   Лечение кордипином-XЛ предупреждало повышение АД в утренние часы, что свидетельствует об эффективности препарата в отношении предотвращения поражения органов-мишеней и развития сердечно-сосудистых катастроф. Так, скорость утреннего подъема САД уменьшилась более чем в 2,5, а диастолического– более чем в 2 раза.
   Среди механизмов возможных неблагоприятных эффектов антагонистов кальция отмечаются активация симпатической нервной системы и повышение аритмогенного потенциала. Другим возможным механизмом может быть непредсказуемое резкое снижение ДАД, которое на фоне полисосудистого поражения, особенно при наличии гипертрофии левого желудочка или коронарной болезни может приводить к гипоперфузии [6]. Анализ средней частоты сердечных сокращений сердца по данным суточного мониторирования ЭКГ показал тенденцию к увеличению этого показателя в течение суток (с 69,9±3,7 исходно до 73,±2,9 уд/мин на фоне лечения; р>0,5). По мнению большинства исследователей, диагностически и прогностически наиболее значимым для пациентов с коронарогенными и некоронарогенными поражениями миокарда является показатель SDNN, характеризующий степень энтропии синусового ритма. Снижение значений SDNN может косвенно расцениваться как признак преобладания симпатических влияний на ритм сердца [8–10].
   Показатели вариабельности ритма сердца, оцененные в настоящем исследовании по динамике SDNN, свидетельствовали о тенденции к увеличению энтропии ритма сердца (параметр увеличился со 112,4±7,8 до118,9±8,4
ms, соответственно; р>0,5). Приведенные факты, позволяют думать, что кордипин-XЛ существенно не меняет активность вегетативной нервной системы, т.е. не оказывает проаритмического эффекта.
   Отрицательной динамики ЭКГ и изменений общих параметров крови и мочи на фоне лечения кордипином-XЛ не зарегистрировано, не выявлено и значимых изменений показателей углеводного и липидного профилей. Таким образом, лечение кордипином-XЛ не изменяло метаболический статус пациентов.
   Побочные реакции выявлены у 4 (20%) больных. В течение первых 2–4 дней с момента начала терапии через 1–1,5 ч после утреннего приема препарата отмечалось чувство жара, которое исчезало через 2–2,5 ч. Периферические отеки в течение 8 нед наблюдения были отмечены у 2, ощущения сердцебиения– у 1
и гиперемия лица– у 1 пациента. Эти явления были нерезко выраженными, купировались самостоятельно и не потребовали отмены препарата.
   Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что нифедипин в виде лекарственной формы с пролонгированным контролируемым высвобождением активного вещества (кордипин-XЛ, фирма KRKA) представляет собой высокоэффективный препарат для монотерапии при мягкой и умеренной гипертонической болезни. Терапия кордипином-XЛ не оказывает отрицательного влияния на липидный и углеводный обмен, хорошо переносится больными и не дает существенных побочных реакций.   

Литература
1. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Клин. фармакол. и терапия. 2001; 3: 75–80.
2. Alderman MH, Cohen H, Rogue R, Madhavan S. Lancet 1997; 349: 594–8.
3. Psaty BM, Heckbert SR, Koepsell TD. et. al. JAMA 1995; 224: 620–5.
4. Manolio TA, Culter JA, Furberg CD. et al. Arch Intern Med 1995; 155: 829–37.
5. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Терещенко С.Н. и др. Кардиология, 1997; 9: 98–104.
6. Fratolla A
, Parati G, Cuspidi C. et al. J Hypertens 1993; 11: 1133–7.
7. Fagard RH, Staessen JA, Thijs L. J Hypertens 1997; 15: 1493–502.
8. Потапова Н.П., Иванов Г.Г., Буланова Н.А. Кардиология, 1997; 2: 70–3.
9. Ewing D. In: Jarrer R. (ed). Diabetes and Heart Dise
ase. Amsterdam: Elsevier Publ 1984; 99–132.
10. Le Heuzey JY. Arch Mal Coeur Vaiss 1992; 85: 37–43.



В начало
/media/gyper/02_04/142.shtml :: Monday, 25-Nov-2002 10:02:59 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster