Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ  
Том 08/N 4/2002 ОБЗОРЫ

Агонисты имидазолиновых рецепторов – препараты первого ряда в лечении артериальной гипертензии


И.Е.Чазова

НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова РК НПК Минздрава РФ, Москва

Резюме. В "Рекомендациях по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии", принятых на II Национальном конгрессе кардиологов в 2001 г., в группу препаратов первой линии антигипертензивной терапии были включены агонисты имидазолиновых рецепторов 1-го типа. В отличие от своих предшественников– симпатолитиков первого и второго поколений резерпина, метилдофы, клонидина– этот класс антигипертензивных препаратов зарекомендовал себя как класс высокоэффективных и хорошо переносимых лекарственных средств. В ряде исследований агонисты имидазолиновых рецепторов (в первую очередь моксонидин) сравнивали с другими гипотензивными препаратами: антагонистами кальция, мочегонными, ингибиторами АПФ, b-блокаторами. В исследовании TOPIC изучалась эффективность моксонидина у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией при назначении в качестве монотерапии и в сочетании с диуретиком, ингибитором АПФ или антагонистом кальция. Привлекательной особенностью агонистов имидазолиновых рецепторов является их способность повышать чувствительность к инсулину. Это доказано как экспериментальными, так и клиническими исследованиями. В настоящее время в России проводится исследование по сравнительной оценке влияния моксонидина и метформина на гликемический контроль у пациентов с избыточным весом, мягкой артериальной гипертензией, резистентностью к инсулину и нарушением толерантности к глюкозе или бессимптомным сахарным диабетом, в лечении которого применяется только диета. Очевидно, результаты этого исследования будут иметь важное значение для определения места агонистов имидазолиновых рецепторов, и в первую очередь моксонидина, в алгоритме лечения пациентов с повышенным артериальным давлением.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, лечение, агонисты имидазолиновых рецепторов, моксонидин

Imidazoline receptor agonists are the first line drugs in the treatment of arterial hypertension
I.Ye. Chazova
Summary.
“The Guidelines for Prevention, Diagnosis, and Treatment of Arterial Hypertension” adopted at the Second National Congress of Cardiology in 2001 include imidazoline receptor 1 agonists into a group of the first line antihypertensive drugs. Unlike their predecessors – first- and second-generation sympatholytics, such as reserpine, methyldopa, clonidine, this class of antihypertensive agents have shown to be highly effective and well tolerated. Some studies compared imidazoline receptor agonists (primarily moxonidine) with other antihypertensive drugs: calcium blockers, diuretics, ACE inhibitors, and b-blockers. The TOPIC study dealt with the efficacy of moxonidine in patients with mild and moderate arterial hypertension when used alone or in combination with a diuretic, an ACE inhibitor, or a calcium blocker. The capacities of imidazoline receptor agonists to enhance insulin sensitivity is of noteworthy. A study evaluating the effects of moxodinine versus methformine on glycemic control in patients with obesity, mild arterial hypertension, insulin resistance and glucose intolerance or asymptomatic diabetes mellitus whose treatment uses only a diet is now under way in Russia. The results of this study are likely to be of great importance in defining a place of imidazoline receptor agonists, primariily moxonidine, in the algorythm of treatment in patients with elevated blood pressure.
Key words: arterial hypertension, treatment, imidazoline receptor agonists, moxonidine

В "Рекомендациях по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии", разработанных экспертами Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) и принятых на II Национальном конгрессе кардиологов в 2001 г., в группу препаратов первой линии антигипертензивной терапии помимо диуретиков, a- и b- блокаторов, антагонистов кальция, ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов к ангиотензину II был включен еще один класс гипотензивных препаратов– агонисты имидазолиновых рецепторов первого типа [1].
   Это решение экспертов ВНОК было воспринято неоднозначно, потому что агонисты имидазолиновых рецепторов первого типа относятся к группе антигипертензивных препаратов центрального действия.
   Препараты центрального действия, или симпатолитики, обладают гипотензивным действием, главным образом, за счет понижения активности симпатической нервной системы (СНС).
   К первому поколению препаратов относятся резерпин и метилдофа. Резерпин получают из корня кустарника Rauwolfia serpentina, столетиями применяемого в традиционной индийской и китайской медицине. Резерпин был очищен в 50-х годах прошлого века и, спустя примерно десятилетие, был впервые применен в клинических испытаниях. Препарат уменьшает содержание нейромедиаторов норадреналина, дофамина и серотонина в центральных и периферических нейронах, хотя большая часть гипотензивного эффекта, вероятно, опосредуется центральной нервной системой. Резерпин снижает периферическое сосудистое сопротивление и сердечный выброс, а также частоту сердечных сокращений. Препарат обладает хорошим гипотензивным действием, его просто дозировать и он дешев. Однако он способен вызывать седативный эффект и даже депрессию, а также задержку натрия и воды. Кроме того, в ряде исследований была показана связь между применением препаратов раувольфии и повышенным риском возникновения рака молочной железы [2–4]. Поэтому в настоящее время назначение резерпина, особенно в качестве препарата первой линии антигипертензивной терапии, не может приветствоваться.
   Метилдофа превращается в фармакологически активный a-метилнорадреналин, который действует как агонист a2-адренорецепторов в вентролатеральной зоне продолговатого мозга и ингибирует поток симпатических импульсов из центральной нервной системы (ЦНС). Эффективность этого препарата была подтверждена многолетним опытом использования, и он до сих пор применяется во время беременности, где его безопасность надежно доказана. Слабой стороной препарата является то, что его нужно принимать несколько раз в день и, кроме того, он вызывает у многих больных седативный эффект и снижение либидо, а также может быть причиной отеков и, в редких случаях, поражений печени и гемолитической анемии.
   Ко второму поколению симпатолитиков принадлежит клонидин. Он является мощным агонистом a2-адренорецепторов центрального действия и снижает активность СНС на уровне вентролатеральной зоны продолговатого мозга, тем самым приводя к снижению периферического сопротивления сосудов и сердечного выброса. Его эффективность, безусловно, можно сравнить с эффектиностью гипотензивных препаратов, считающихся в настоящее время средствами первого ряда [5], однако в настоящее время он применяется все реже и реже, прежде всего потому, что вызывает ряд побочных эффектов: сухость во рту, вероятность развития гипертонического криза после отмены препарата; описаны случаи тяжелой артериальной гипертензии, инсульта и даже смерти в начале лечения клонидином.
   Третье поколение симпатолитиков – агонисты имидазолиновых рецепторов первого типа моксонидин и релминидин – были созданы относительно недавно. Имидазолиновые рецепторы первого типа были идентифицированы в вентролатеральной зоне продолговатого мозга, которая, как уже говорилось, является ключевым центром регуляции потока симпатических импульсов из ЦНС, и, следовательно, центром поддержания артериального давления (АД). Избирательность моксонидина по отношению к имидазолиновым рецепторам примерно в 70 раз превосходит его избирательность по отношению к a2-адренорецепторам, в то время как релменидин менее избирателен. Точно установлено, что именно взаимодействие с a2-адренорецепторами в зонах ствола мозга, расположенных вне вентролатеральной зоны продолговатого мозга, а также в слюнных железах, обусловливает такие побочные эффекты, как сухость во рту, седативные реакции. Поэтому у агонистов имидазолиновых рецепторов, особенно у моксонидина, они выражены минимально.
   Моксонидин как в нашей стране, так и за рубежом является наиболее популярным представителем данного класса антигипертензивных препаратов, что обусловлено особенностями его действия. Так, несмотря на то что период полувыведения моксонидина из плазмы относительно короткий (около 2 ч), давление эффективно контролируется в течение суток приемом разовой дозы [6]. Через 24 ч после приема препарат практически полностью выводится из организма. Исследования показывают, что при многоразовом приеме он не накапливается в плазме крови [7]. Пищеварительные процессы существенно не влияют на фармакокинетические показатели моксонидина [8].
   Препарат можно назначать вместе с другими лекарственными средствами, включая сердечные гликозиды, другие антигиперензивные средства, например, диуретики, сахаропонижающие препараты, принимаемые перорально. В исследовании, проводившемся с использованием препаратов, представляющих каждую из указанных выше групп (дигоксин, гидрохлортиазид, глибенкламид), не выявлено значительного фармакокинетического взаимодействия [9]. В то же время моксонидин может усиливать действие седативных и снотворных препаратов. Седативное действие бензодиазепинов при одновременном приеме моксонидина слегка усиливается. Ввиду отсутствия достаточного клинического опыта следует избегать приема моксонидина вместе с алкоголем и трициклическими антидепрессантами.
   Клиническая эффективность препарата доказана рядом работ. Эффективность и переносимость моксонидина (0,4 мг в сутки, 37 пациентов) сравнивалась с таковой гидрохлортиазида (25 мг в сутки, 40 больных) в 8-недельном рандомизированном двойном слепом исследовании. Назначали также комбинацию данных препаратов (42 больным), часть пациентов (41 человек) получали плацебо. При применении в качестве монотерапии и моксонидин, и гидрохлортиазид были одинаково эффективны в плане снижения АД, число "ответчиков" на лечение также было одинаковым в обеих группах. При использовании комбинации препаратов наблюдался аддитивный эффект [10].
   Моксонидин сравнивался с b-блокатором атенололом в другом 8-недельном рандомизированном двойном слепом сравнительном исследовании. Моксонидин назначался в дозе 0,2–0,4 мг в день 25 пациентам, атенолол – по 50–100 мг в день 28 больным. Оба препарата эффективно снижали АД. Синдрома отмены не наблюдалось [11].
   4-недельное рандомизированное двойное слепое сравнительное исследование моксонидина в дозе 0,2–0,4 мг в сутки (25 пациентов) и каптоприла в дозе 50 мг в сутки (также 25 больных) показало идентичную антигипертензивную активность исследуемых препаратов [12].
   В другом 8-недельном рандомизированном двойном слепом исследовании моксонидин в суточной дозе 0,2–0,4 мг сравнивали с еще одним ингибитором АПФ– эналаприлом, применявшимся в дозе 5–10 мг в сутки (47 больных) и плацебо (45 пациентов). Моксонидин и эналаприл были в равной степени эффективны в плане снижения АД клинического, а также среднесуточной величины АД, определяемой на основании 24-часового мониторирования. Число "ответчиков" на лечение моксонидином и эналаприлом было одинаковым.
   Изменения суточного профиля АД при назначении исследуемых лекарственных препаратов не наблюдалось. Синдрома отмены не было [13].
   Проводили также сравнение моксонидина (0,2–0,4 мг в сутки, n=116) и антагониста кальция нифедипина (20–40 мг в день, n=113) в 26-недельном рандомизированном двойном слепом исследовании. Препараты были схожи по антигипертензивной эффективности и числу "ответчиков" на лечение [14].
   Эффективность моксонидина была подтверждена также в долгосрочных исследованиях. В одном из них, 12-месячном рандомизированном, включавшем 141 пациента, установлено, что снижение давления, которое наблюдалось после 3 недель лечения, поддерживалось в течение всего срока наблюдения [15]. Привыкания к препарату и синдрома отмены не отмечено.
   В другом открытом исследовании [16] с участием 223 гипертоников было показано, что снижение давления, наблюдавшееся после 12 нед терапии моксонидином, поддерживалось в продолжение всего года, в течение которого назначался препарат. В этом исследовании также не отмечено случаев привыкания к препарату и синдрома отмены.
   Исходя из клинического опыта, предложена следующая схема назначения моксонидина: начальная доза составляет 0,2 мг, она принимается утром (до, во время или после завтрака), через 2 нед, при необходимости, доза может быть увеличена до 0,4 мг в сутки также 1 раз в день по утрам. Возможно дальнейшее увеличение дозы до 0,6 мг в сутки в два приема (утром и вечером).
   При лечении больных с нарушением функции почек средней тяжести разовая доза не должна превышать 0,2 мг, а суммарная суточная доза– 0,4 мг.
   В качестве альтернативы можно использовать комбинацию моксонидина с другими антигиперензивными препаратами.
   Возможность сочетания моксонидина с другими гипотензивными лекарствами продемонстрирована в исследовании TOPIC (Trial Of Physiotens In Combination) [17].
   В исследовании участвовали больные с уровнем диастолического АД (ДАД) от 95 до 114 мм рт. ст. в возрасте от 18 до 80 лет. Активному лечению предшествовал 4-недельный период приема плацебо, после которого всем больным назначался моксонидин в дозе 0,2 мг на 4 нед. Пациентам было рекомендовано принимать препарат утром (в 8 ч утра ± 2 ч). В конце первых 4 нед лечения моксонидином суточную дозу удваивали (до 0,4 мг) у больных, которые не "ответили" на начальную дозу (при отсутствии снижения ДАД менее 90 мм рт. ст. или падении его менее чем на 10 мм рт. ст. от исходных значений). Такая повышенная доза назначалась на последующие 4 нед. По истечении этого срока больные, удовлетворительно ответившие на лечение, продолжали монотерапию моксонидином до конца исследования. Пациентам без удовлетворительного ответа на монотерапию назначалось комбинированное лечение, в ходе которого они в течение последующих 4 нед должны были получать открыто назначавшийся моксонидин в комбинации с амлодипином (5 мг в сутки), эналаприлом (10 мг в сутки) или гидрохлортиазидом (12,5 мг в сутки), назначавшиеся двойным "слепым" методом.
   В исследовании участвовало 566 пациентов в возрасте 57,7±10,9 лет, 51% составляли женщины, 294 пациента (52%) удовлетворительно ответили на монотерапию моксонидином и продолжили лечение этим препаратом. Остальные 272 (48%) больных были рандомизированно переведены на комбинированное лечение. Дополнительно к моксонидину (щ. 4 мг /сут) эти больные стали получать амлодипин (n=87), эналаприл (n=88) или гидрохлортиазид (n=97).
   Снижение ДАД на фоне назначения комбинации моксонидина и амлодипина было достоверно больше (-7,3±7,4 мм рт. ст.), чем при совместном назначении моксонидина с эналаприлом
   (-4,8±6,7 мм рт. ст.) и гидрохлортиазидом (-3,2±6,1 мм рт. ст.).
   Число случаев нормализации и ответа на лечение в группе принимавших моксонидин с амлодипином также было значительно большим (35,8 и 46,9% соответственно), чем при комбинации моксонидина с эналаприлом (22,0 и 26,8% соответственно) или гидрохлортиазидом (15,6 и 21,1% соответственно).
   Таким образом, исследование TOPIC показало высокую клиническую эффективность моксонидина, который вызывал выраженное снижение АД более чем у половины пациентов при назначении в качестве монотерапии. В исследовании была также установлена высокая эффективность комбинации моксонидина с гидрохлортиазидом, позволявшая добиться хорошего эффекта почти у четверти больных, не "ответивших" на монотерапию, а также сочетания моксонидина с эналаприлом (более четверти дополнительных "ответчиков"). Наиболее эффективна, как показало исследование TOPIC, комбинация моксонидина с антагонистом кальция амлодипином, на фоне которой “ответ” получен почти у половины пациенов.
   Важной особенностью действия моксонидина, помимо его основного, антигипертензивного, эффекта, является снижение инсулинорезистентности. Последнее обусловлено тем, что данный препарат уменьшает симпатическую активность, что ведет к снижению гидролиза жиров, содержания жирных кислот, сокращению доли инсулинрезистентных (тип II В) волокон в скелетных мышцах, усилению переноса и метаболизма глюкозы. Все это приводит к повышению чувствительности к инсулину, снижению уровня триглицеридов и повышению уровня холестерина липопротеидов высокой плотности.
   Способность моксонидина повышать чувствительность к инсулину была показана как в экспериментальных работах [18, 19], так и в ряде клинических исследований, например в исследовании H.Lithell [20]. В него было включено 77 пациентов с мягкой АГ и индексом массы тела более 27 кг/м2. Период назначения плацебо в течение 1–3 нед предшествовал периоду активного лечения, когда 8–9 нед пациенты двойным слепым методом получали либо плацебо, либо моксонидин (0,2 мг 2 раза в день). Чувствительность к инсулину определялась наиболее точным и объективным методом– гиперинсулинемическим эугликемическим клемп-тестом, АД определялось по методу Короткова, также проводилось суточное мониторирование АД, толерантность к глюкозе определялась внутривенным тестом. Все методики проводили перед началом исследования и после 8 нед терапии моксонидином/плацебо. Если систалическое (САД) превышало 20 мм рт. ст., а ДАД– 110 мм рт. ст., пациент исключался.
   Исследование завершили 72 пациента. Серьезных побочных эффектов зарегистрировано не было. Уровень инфузии глюкозы и индекс инсулиновой чувствительности повысились у пациентов, получавших моксонидин, на 10 и 11% соответственно. В группе плацебо они оставались неизменными. В подгруппе пациентов с инсулинорезистентностью (при индексе инсулиновой чувствительности менее 3,6) уровень инфузии глюкозы и индекс инсулиновой чувствительности на фоне назначения моксонидина возросли на 21%. В группе моксонидина среднее САД по данным суточного АД мониторирования снизилось со 148,7 до 144,3 мм рт. ст. и ДАД – с 89,0 до 85,5 мм рт. ст. В группе плацебо САД исходно составляло 148,2 мм рт. ст. и оставалось неизменным в течение всего периода наблюдения, а ДАД даже повысилось с 87,2 до 88,4 мм рт. ст.
   Повышение чувствительности к инсулину на фоне лечения моксонидином было также продемонстрировано в работе В.А. Алмазова и соавт. [21]. В ней изучалось действие моксонидина (0,2–0,6 мг/ день) у 30 больных с АГ в течение 3 мес. Сравнение результатов теста толерантности к глюкозе до и после лечения показало, что при приеме моксонидина наблюдается снижение пика уровня инсулина через 30, 60 и 120 мин после перорального приема глюкозы. Кроме того, значительно уменьшается площадь под кривой изменения концентрации инсулина (4965,8±286,4 МЕД/мин/мл по сравнению с исходной величиной 5865,3±324,5 МЕД/мин/мл, р<0,05). Исследователи отметили, что наибольший эффект моксонидина в плане снижения АД был у пациентов с самым большим уровнем инсулинорезистентности.
   В настоящее время в России проводится исследование по сравнительной оценке влияния моксонидина и метформина на гликемический контроль у пациентов с избыточным весом, мягкой АГ, резистентностью к инсулину и нарушением толерантности к глюкозе или бессимптомным сахарным диабетом, в лечении которого применяется только диета. Это проспективное открытое рандомизированное многоцентровое исследование в параллельных группах. Оно инициировано российскими кардиологами при поддержке ВНОК.
   Основной целью этого исследования является оценка влияния препаратов на "площадь под кривой" (AUK) инсулина при проведении стандартного перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) после 16 нед лечения в сравнении с исходными показателями, а также оценка различия между группами.

Дополнительные (вторичные) цели исследования:
   – Оценить влияние препаратов через 16 нед лечения (по сравнению с исходными показателями, различия между группами) на следующие параметры:

   – Оценить безопасность и переносимость моксонидина и метформина, которая определяется на основании жалоб больного, физикального осмотра, результатов лабораторных тестов и сообщений о побочных явлениях.
   Исследование проводится в 14 клинических центрах, планируется включение 200 пациентов, из которых половина будет принимать моксонидин ("Физиотенз", "Solvay Pharma") в дозе 0,2 мг 2 раза в день, половина– метформин 500 мг также дважды в день.
   Основными критериями включения в исследование являются:

   В исследование не включаются пациенты:

    Это исследование инициируется для того, чтобы подтвердить и расширить данные пилотного исследования, проведенного под руководством В.А.Алмазова [22], которое показало, что и моксонидин, и метформин способны улучшить чувствительность к инсулину у пациентов с АГ при снижении АД. В пилотном исследовании моксонидин назначался пациентам с нормальной толерантностью к глюкозе, в то время как метформин принимали только пациенты с нарушением толерантности к глюкозе по данным ПГТТ. Таким образом, настоящим исследованием планируется подтвердить способность моксонидина улучшать параметры резистентности к инсулину у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе.
   Очевидно, результаты этого исследования будут иметь важное значение для определения места агонистов имидазолиновых рецепторов, и в первую очередь моксонидина, в алгоритме лечения пациентов с АГ. Но уже сейчас не вызывает сомнения их высокая эффективность и безопасность для самого широкого круга пациентов с этим заболеванием. При этом, безусловно, они должны как можно более активно назначаться пациентам с метаболическим синдромом, нарушением толерантности к глюкозе.   

Литература
1. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия. 2001; 7 (1 приложение): 1–16.
2. Williams RR, Feinleib M, Connor RJ. et al. J Natl Cancer Inst 1978; 61: 327–35.
3. Armstrong B, Stevens N, Doll R. Lancet 1974; 2: 672–5.
4. Mack TM, Handerson BE, Gerkins VR. N Engl J Med 1975; 292: 1366–71.
5. Materson BJ, Reda DJ, Cushman WC. et al. N Engl J Med 1993; 328: 1171–4.
6. Theodor R, Weimann H-J, Weber W. et al. J Drug Metab Pharmacokinet 1991; 16: 153–9.
7. Trenk D, Wagner F, Jahnchen E. et al. J Clin Pharmacol 1987; 27: 988–93.
8. Wimann H-J, Rudolph M. J Cardiovacs Pharmacol 1992; 20: S37–S41.
9. Prichard BNC. In.: van Zwieten PA. (ed.) The I1– imidazolin receptor agonist moxonidine. 2nd Edition. London: Roy Soc Med 1996; 31–47.
10. Frei M, Kuster L, Gardosch von Krosigk P-P. et al. J Cardiovsc Pharmacol 1994; 24: S25–S28.
11. Prichard BNS, Simmons R, Rooks MJ. et al. J Cardiovsc Pharmacol 1992; 20 (Suppl. 4): S45–S49.
12. Lotti G, Gianrossi R. Fortscher Med 1993; 111: 429–32.
13. Kuppers HE, Jager BA, Luszick JH. et al. J Hypertension 1997; 15: 93–7.
14. Wolf R. J. Cardiovascs Pharmacol 1992; 20 (Suppl. 4): S42–S44.
15. Schwarz W, Kandziora J. Fortschr Med 1990; 32: S616–S620.
16. Trieb G, Jager B, Heghes PR. et al. Eur J Clin Res 1995; 7: 227–40.
17. Артериальная гипертония: проблемы и решения. Выпуск 10. 2001; 1–8.
18. Ernsberger P, Ishizuka T, Liu S. et al. J Pharmac Exp Therap 1999; 288: 139–47.
19. Freidman JE, Ishizuka T, Liu S. Blood pressure 1998; 7 (Suppl. 3): 32–9.
20. Haenni A, Lithell H. J Hypertension 1999; 17 (Suppl. 3): S29–S39.
21. Соколова Л.А., Русанов О.А., Винник Т.А. и др. Артериальная гипертензия. 2000; 6 (1): 59–62.
22. Almazov VA, Shlyuahto EV, Blagosklonnaya YU. et al. J Hypertension 2000; 18 (Suppl. 2): 12.



В начало
/media/gyper/02_04/144.shtml :: Monday, 25-Nov-2002 10:08:30 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster