Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ  
Том 08/N 4/2002 ОБЗОРЫ

Рилменидин – один из первых представителей агонистов имидазолиновых рецепторов: новые возможности лечения артериальной гипертонии


Д.В.Небиеридзе

Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины, Москва

Резюме. Появление селективных агонистов рецепторов ознаменовало эпоху "ренессанса" препаратов центрального действия в лечении артериальной гипертонии. Рилменидин является первым препаратом нового класса антигипертензивных средств, селективно действующих на имидазолиновые рецепторы ствола мозга, вызывая ингибирование симпатической активности и вазодилатацию и проксимальных канальцев почек, приводя к уменьшению объема циркулирующей крови. Клинические исследования показали его высокую антигипертензивную активность и отсутствие серьезных побочных эффектов. Эффективность препарата распространяется на все группы больных с АГ, независимо от возраста и сопутствующих заболеваний. Важными достоинствами рилменидина являются метаболическая нейтральность и наличие органопротективных свойств.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, имидазолиновые рецепторы, рилменидин

Rilmenidine is one of the first representatives of imidazoline receptors: new capacities of treatment for arterial hypertension
D.V.Nebieridze
Summary.
The advent of selective receptor agonists has marked the Renaissance of centrally acting in the treatment of arterial hypertension. Rilmenidine is the first drug of new-generation antihypertensive agents that selectively influence the imidazoline receptors of the brain stem, by inhibiting sympathetic activity, vasodilation and proximal renal tubules and by reducing the volume of circulating blood. Clinical trials of the agent showed its high antihypertensive activity and revealed no serious side effects. Rilmenidine was equally effective irrespective of age and concomitant diseases. The advantage of the drug is that it produces no effects on metabolism and has organ-protective action.
Key words: hypertension, imidazoline receptors, rilmenidine

Введение
   
Препараты центрального действия первыми из антигипертензивных лекарственных средств начали применять в клинической практике около 40 лет тому назад. Это было естественно, поскольку в патогенезе АГ роли центральной нервной системы всегда придавалось большое значение. Однако впоследствии, когда выяснилось, что такие препараты, как клофелин, метилдопа, резерпин довольно часто вызывают серьезные побочные эффекты (сонливость, депрессию, сексуальные расстройства, феномен "рикошета"), их перестали использовать в качестве препаратов долговременной антигипертензивной терапии. В настоящее время они применяются либо при гипертонических кризах, либо по экономическим соображениям из-за относительно низкой стоимости. Вместе с тем, в настоящее время, когда выяснилось, что активация центральной нервной системы (ЦНС) играет роль не только в повышении и поддержании уровня артериального давления (АД), но и в возникновении эффектов, многие из которых способствуют развитию атеросклероза почечных, сердечных и мозговых осложнений, появление новых препаратов центрального действия становится оправданным. Среди отрицательных эффектов, связанных с активацией ЦНС, достаточно назвать гипертрофию миокарда, дисфункцию эндотелия, активацию тромбоцитов, инсулинорезистентность и дислипидемию [1].
   С открытием имидазолиновых рецепторов и появлением их селективных агонистов надежды на появление таких препаратов стали реальностью. Французскими учеными установлено, что имидазолиновые рецепторы находятся в двух важнейших органах регуляции АД – головном мозге и почках. Они расположены в вентролатеральной части рострального отдела ствола мозга и в проксимальных канальцах почек [2–6]. Установлено, что указанные структуры не реагируют на катехоламины, но реагируют на химические соединения, сходные с имидазолином. Именно поэтому рецепторы были названы имидазолиновыми. Активация этих рецепторов на уровне головного мозга вызывает модуляцию симпатических импульсов и снижение АД, а в почках– уменьшение активности Н/Na насоса и обратное всасывание соли и воды.
   Рилменидин является первым представителем селективных агонистов имидазолиновых рецепторов, нашедших клиническое применение. Обладая схожей с имидазолином структурой, рилменидин связывается с указанными рецепторами в головном мозге и почках. Воздействуя на имидазолиновые рецепторы головного мозга, препарат уменьшает симпатическую импульсацию, в результате чего снижается периферическое сопротивление, активность ренин-ангиотензиновой системы и обратное всасывание соли и воды. Кроме того, воздействуя непосредственно на почечные имидазолиновые рецепторы, он также препятствует задержке соли и воды. Благодаря такому механизму действия, рилменидин осуществляет как краткосрочную, так и долгосрочную регуляцию АД (рис. 1). Последнему способствует также восстановление чувствительности барорецепторов, которая, как правило, снижается при АГ.
   Благодаря высокому сродству рилменидина с имидазолиновыми рецепторами, препарат практически не связывается с другими адренергическими рецепторами, например с a2. Вследствие этого рилменидин в терапевтических дозах значительно реже вызывает побочные эффекты, характерные для других препаратов центрального действия. Как известно, появление указанных побочных эффектов связано со стимуляцией a2-адренорецепторов, через которые осуществляют свое антигипертензивное действие как селективные (a-метилдопа), так и неселективные (клонидин) агонисты a2-адренорецепторов (рис. 2).
   Таким образом, появление агонистов имидазоиновых рецепторов открывает новые возможности в терапии АГ, о чем свидетельствуют результаты многочисленных исследований, посвященных изучению антигипертензивной эффективности, безопасности и переносимости рилменидина.
   С целью изучения антигипертензивной эффективности рилменидина проведены как плацебо-контролируемые, так и сравнительные исследования c наиболее известными и широко используемыми (эталонными) представителями основных классов гипотензивных препаратов: атенололом, нифедипином, гидрохлортиазидом, каптоприлом, клонидином и a-метилдопа.
   В плацебо-контролируемом исследовании с участием 126 пациентов с мягкой и умеренной АГ у 60% удалось достичь нормализации АД (140/90 мм рт. ст. и ниже), в то время как при плацебо нормализация АД отмечалась только у 23% больных [7].   

Сравнение с гидрохлортиазидом
   
В исследовании приняли участие 244 пациента с мягкой и умеренной АГ, которые были рандомизированы на 2 группы: в
   1-й назначали рилменидин в дозе 1 мг/сут; во 2-й– гидрохлортиазид в дозе 25 мг/сут в течение 8 нед [8]. Оба препарата достоверно снизили АД, а эффективность лечения (диастолическое АДЈ90 мм рт. ст.) в обеих группах при монотерапии составила 57%. Однако в группе пациентов, принимающих гидрохлортиазид, отмечены изменения, характерные для терапии диуретиками, в частности гипокалиемия, в то время как в группе, принимавших рилменидин, изменений биохимических параметров не зарегистрировано. Исследование также показало, что при необходимости возможна комбинация данных препаратов. При этом эффективность лечения увеличивалась в среднем до 74%.   

Сравнение с атенололом
   
В исследовании приняли участие 90 пациентов с мягкой и умеренной АГ, которые были рандомизированы на 2 группы. В одной больные принимали рилменидин в дозе 1–2 мг/сут, в другой– атенолол в дозе 50–100 мг/сут в течение 12 нед [9]. Оба препарата достоверно снизили АД до 160/90 мм рт. ст. и ниже в 66 и 65% случаев соответственно.   

Сравнение с a-метилдопой
   
В рандомизированном исследовании с участием 157 пациентов с мягкой и умеренной АГ больным одной группы назначали рилменидин в дозе 1 мг/сут, больным другой– a-метилдопу в дозе 250 мг/сут в течение 13 нед [10]. Оба препарата достоверно снизили АД до 160/90 мм рт. ст. и ниже в 50 и 42% случаев соответственно. Исключены из исследуемой группы из-за появления побочных эффектов 9 человек: 1– из группы получавших рилменидин и 8 – из группы получавших a-метилдопу. Таким образом, частота побочных эффектов была значительно ниже в группе пациентов, получавших рилменидин, достоверно уменьшились слабость, сонливость и головокружение (р<0,01).   

Сравнение с клонидином
   
В рандомизированном исследовании с участием 333 пациентов с мягкой и умеренной АГ в одной группе больные принимали рилменидин в дозе 1 мг/сут, во второй– клонидин в дозе 0,15 мг/сут в течение 6 нед [11]. При отсутствии снижения диастолического АД до 90 мм рт. ст. и ниже в течение 2 нед дозу препаратов увеличивали вдвое. Оба препарата достоверно снизили АД, а целевого уровня АД (160/90 мм рт. ст. и ниже) достигли 57 и 56% больных соответственно. Исключены из исследуемой группы из-за возникновения побочных эффектов (сухости во рту, сонливости, депрессии, нарушения концентрации и внимания) 10% пациентов, принимавших клонидин. При этом в группе, принимавших рилменидин, сухость во рту и сонливость наблюдались в 2–3 раза реже, пациенты из данной группы исследования не исключались.   

Сравнение с каптоприлом
   
Пациенты с мягкой и умеренной АГ (n=51) были рандомизированы на 2 группы, одна из которых получала рилменидин в дозе 1–2 мг/сут, а вторая– каптоприл в дозе 50–100 мг/сут в течение 8 нед. Исследование не выявило какой-либо существенной разницы между этими препаратами в плане снижения АД [12].

Сравнение с нифедипином
   
В рандомизированном исследовании участвовали 70 пациентов с мягкой и умеренной АГ и гипертрофией левого желудочка. В одной группе больные получали рилменидин, в другой– нифедипин в течение 1 года. Полученные результаты свидетельствуют о сопоставимости как гипотензивного эффекта, так и степени уменьшения гипертрофии левого желудочка при лечении обоими препаратами [13].
   Результаты всех перечисленных исследований представлены в таблице.
   Очень интересными и практически важными представляются результаты многоцентрового фармакоэпидемиологического исследования по изучению эффективности рилменидина в клинической практике. В этом исследовании участвовали свыше 2000 врачей общей практики и свыше 18 000 больных с АГ [14]. В результате лечения пациентов в течение 1 года у 82,7% больных удалось нормализовать АД (диастолическое АД ниже 90 мм рт. ст.) при применении только рилменидина. При этом эффективность лечения была довольно высокой у различных подгрупп больных: с сопутствующей дислипидемией, диабетом, ИБС, с сердечной недостаточностью. Это свидетельствует о важнейшей клинической характеристике рилменидина– эффективности практически у всех больных с АГ. Интересно, что на протяжении всего исследования сохранялась высокая антигипертензивная эффективность препарата, т.е. отсутствовал эффект "ускользания" или развития толерантности к лечению.
   Таким образом, результаты исследований свидетельствуют о том, что рилменидин по своей антигипертензивной эффективности не уступает представителям основных классов препаратов, рекомендованных экспертами ВОЗ и МОГ для лечения АГ. Для большинства пациентов с АГ эффективная доза рилменидина, при которой контроль АД достигался в двух случаях из трех, составила 1 мг/сут. Однако в ряде случаев необходимая для контроля АД доза составляла 2 мг/сут, что было обусловлено различной чувствительностью пациентов к препарату. Учитывая невозможность предвидеть ответ на препарат, рекомендуемая начальная доза его составляет 1 мг/сут (эффект следует оценивать после 1 мес приема) с последующей коррекцией дозы (до 2 мг/сут) при необходимости.
   Очень важной антигипертензивной характеристикой препарата является отсутствие толерантности к лечению, т.е. длительная эффективность. Об этом свидельствуют результаты нескольких клинических исследований, которые в течение 1–2 лет показали стабильную антигипертензивную эффективность рилменидина. В одном из них (n=317) при мягкой и умеренной АГ с помощью рилменидина (титрование дозы от 1 до 2 мг, при необходимости добавление диуретика, а затем гидралазина, если диастолическое АД не снижалось до 90 мм рт. ст. и ниже) через 6 мес у 80% пациентов удалось добиться нормализации АД [15]. Через 12 мес лечения процент пациентов с целевым уровнем АД вырос до 84. Интересно отметить, что большинство этих пациентов (60%) получали монотерапию рилменидином в дозе 1–2 мг/сут. Во втором исследовании с участием 134 пациентов с мягкой и умеренной АГ в течение 2 лет удалось поддержать достаточно высокую (64%) нормализацию диастолического АД (менее 90 мм рт. ст.) с помощью монотерапии рилменидином в дозе от 1 до 2 мг/сут [16]. О длительном антигипертензивном эффекте рилменидина свидетельствуют и результаты представленного выше фармакоэпидемиологического исследования. Причиной этого является своебразный механизм действия препарата. Как отмечено выше, вследствие воздействия рилменидина на имидазолиновые рецепторы двух важнейших органов контроля АД обеспечивается как краткосрочная, так и долгосрочная регуляция АД. Кроме того, восстанавливается чувствительность барорецепторов. Этим, по-видимому, можно объяснить и 24-часовой контроль АД с помощью рилменидина, показанный в специальных исследованиях [16, 17].
   Главной целью контроля АГ является эффективное предупреждение таких грозных осложнений, как ИБС и инсульты мозга. Как показывает опыт предыдущих крупномасштабных клинических исследований, эффективность антигипертензивной терапии положительно влияет на снижение частоты развития инсультов мозга. В отношении снижения заболеваемости и смертности от ИБС результаты антигипертензивной терапии оказались более чем скромными: уменьшался лишь на 14–16% в среднем в исследуемой группе риск возникновения ИБС, по сравнению с контрольной группой. Одной из причин таких скромных показателей считают неблагоприятные метаболические эффекты некоторых классов препаратов, таких как b-блокаторы и диуретики, которые могли нивелировать положительный эффект от снижения АД. Тем более, что при АГ довольно часто имеют место метаболические нарушения (нарушение липидного обмена, толерантности к глюкозе, избыточная масса тела), которые сами по себе, кроме уровня АД, определяют риск развития ИБС. Очевидно, что от того, как антигипертензивный препарат при длительном приеме будет воздействовать на метаболические нарушения (корригировать, усугублять или оставаться нейтральным), во многом будет зависеть эффективность в предупреждении возникновения сердечно-сосудистых осложнений и в первую очередь ИБС.
   Анализ клинических исследований свидетельствует, как минимум, о метаболической нейтральности рилменидина. В одном из них у пациентов с АГ и гиперлипидемией рилменидин не оказывал никакого влияния на липидный профиль [16]. В двойном слепом рандомизированном исследовании, где антигипертензивная эффективность рилменидина сравнивалась с каптоприлом, у пациентов с гиперлипидемией не было выявлено неблагоприятного влияния на различные липидные показатели: общий холестерин (ХС), триглицериды (ТГ), ХС ЛПВП [12]. Наиболее значимыми представляются результаты уже упомянутого фармакоэпидемиологического исследования, в котором в течение 12 мес не было выявлено ухудшения липидного профиля в результате лечения рилменидином [14]. Есть также сообщения о благоприятном влиянии препарата на указанные показатели в других исследованиях [18, 19]. В упомянутом выше сравнительном исследовании эффективности рилменидина и атенолола [9] установлено, что при приеме рилменидина ХС ЛПНП незначительно снижался, а ХС ЛПВП оставался стабильным. При приеме атенолола ХС ЛПНП не изменялся, в то время как отмечалось значительное снижение ХС ЛПВП. Достоверных различий в уровнях ХС, ТГ и глюкозы отмечено не было. Не выявлено изменений толерантности к глюкозе при лечении рилменидином лиц как с изолированной АГ, так и в сочетании с диабетом типа 1 или 2 [18, 20, 21].
   Одним из важнейших факторов, определяющих прогноз осложнений у лиц с АГ, является гипертрофия левого желудочка. Поэтому важнейшим свойством современного антигипертензивного препарата считается не только адекватное снижение АД, но и обратное развитие структурных изменений сердечно-сосудистой системы, в том числе гипертрофии миокарда. Известны исследования, посвященные изучению влияния рилменидина на гипертрофированный левый желудочек у лиц с АГ. В одном из них у 23 пациентов с мягкой и умеренной АГ в результате 12 мес лечения рилменидином (титрование дозы от 1 до 2 мг), отмечалась регрессия гипертрофированного миокарда на 14% [22]. Это сопровождалось улучшением диастолической функции сердца и улучшением эластичности стенки плечевой артерии. Аналогичное уменьшение гипертрофии левого желудочка отмечалась в сравнительном исследовании, где эффективность рилменидина сопоставлялась с антагонистом кальция нифедипином [13]. В результате 12 мес лечения рилменидином (1–2 мг) гипертрофия левого желудочка уменьшилась на 14%.
   Анализ клинических исследований свидетельствует об исключительно хорошей переносимости препарата. Это связано с тем, что в терапевтических дозах рилменидин не связывается с другими адренергическими рецепторами и участвует только в регуляции АД через имидазолиновые рецепторы. В открытом исследовании с участием 2600 пациентов с АГ в течение 1 года наиболее частыми побочными эффектами были: головокружение (2,2%), сухость во рту (4,9%), астения (2,7%). Нарушения в сексуальной сфере зарегистрированы лишь в 0,2% случаев [23]. Эти побочные эффекты носили мягкий характер и лишь в единичных случаях участники исследования выбывали из него. В плацебо-контролируемом исследовании [7] не выявлено статистических различий в частоте седативного эффекта при приеме плацебо или рилменидина в дозе 2 мг/сут. При приеме рилменидина в дозе 1 мг/сут сухость во рту возникала не чаще, чем при приеме плацебо. При приеме рилменидина в дозе 2 мг/сут сухость во рту развивалась немного чаще, чем при приеме плацебо, однако носила временный характер. В упомянутом выше фармакоэпидемиологическом исследовании по изучению эффективности рилменидина в условиях реальной клинической практики из 18 235 пациентов лишь 3,6% были исключены из исследования по причине возникновения побочных эффектов. Особенно важным представляется изучение частоты таких побочных эффектов, как сонливость и сухость во рту, возникающих при приеме других препаратов центрального действия. В сравнении с другими препаратами центрального действия (клонидином [11, 24, 25] и a-метилдопой [10, 26]) при приеме рилменидина сухость во рту возникала значительно реже и жалобы были значительно мягче. Необходимо отметить еще одно исследование, в котором сравнивалась частота феномена "рикошета" (резкое повышение диастолического АД до 120 мм рт. ст. и более) после резкой отмены рилменидина и a-метилдопы. В этом исследовании участвовали 58 пожилых пациентов, которые были рандомизированы в две равные группы для приема либо 1 мг рилменидина, либо 250 мг a-метилдопы. После отмены препаратов через 6 нед лечения у 9 человек в группе a-метилдопы отмечался синдром "рикошета", а в группе рилменидина– лишь у 1 пациента [27].
   Анализ плацебо-контролируемых исследований с участием более 700 пациентов показывает, что только 2% пациентов жаловались на сексуальные расстройства (импотенция или снижение полового влечения) после приема рилменидина.
   Таким образом, все типы исследований – открытые, плацебо-контролируемые и сравнительные – свидетельствуют об отличной переносимости рилменидина.   

Заключение
   
Из представленного обзора следует, что рилменидин является первым препаратом из нового класса антигипертензивных средств, селективно действующих на имидазолиновые рецепторы ствола мозга и проксимальных канальцев почек. Он открывает новые перспективы в терапии АГ. Уникальность механизма действия препарата состоит в обеспечении долговременного контроля АГ и в отсутствии побочных эффектов. Его эффективность распространяется на все группы больных с АГ, независимо от возраста и сопутствующих заболеваний. Важной характеристикой рилменидина, как любого современного антигипертензивного препарата, является метаболическая нейтральность и наличие органопротективных свойств. С учетом вышесказанного, а также ввиду минимального количества побочных эффектов, рилменидин можно отнести к препаратам первой линии для лечения как неосложненной, так и осложненной АГ. Класс агонистов имидазолиновых рецепторов, первым и наиболее изученным представителем которого является рилменидин, рекомендован экспертами ВНОК в качестве препаратов первой линии для лечения АГ [28], что свидетельствует о признании и перспективности использования агонистов имидазолиновых рецепторов. Применение рилменидина в России (он недавно зарегистрирован под названием альбарел, и вскоре ожидаются результаты клинических исследований) позволит отечественным исследователям приобрести собственный опыт относительно его эффективности и безопасности.   

Литература
1. Julius S. Eur Heart J 1998; 19 (Suppl. F): F14–F18.
2. Bousquet P, Feldman. J, Schwartz J. J Pharmacol Exp Ther 1984; 230: 232–6.
3. Parini A. Lettre du Pharmacologue 1989; 6 (Suppl.): 3.
4. Parini A, Coupry I, Graham RM. et al. J Biol Chem 1989; 264: 1/1874.
5. Bricca G, Dontenwill M, Molines A. et al. Eur J Pharmacol 1988; 150: 401–2.
6. Lachaud-Petiti V, Podevin RA, Chretien Y, Parini A. Eur J Pharmacol 1991; 206: 23–31.
7. Ostermann G, Brisgand B, Schmitt J, Fillastre Jp. Am J Cardiol 1988; 61: 760–800.
8. Fiorentini C, Guillet C, Guazzi M. JAMA. July 1990 (special issue); 45–50.
9. Dallocchio M, Gosse P, Fillastre JP. et al. Arch Mal Coeur Vaiss 1991; 84 (special issue): 42.
10. Dollery CT, Wilson IV Pragnell AA. et al. Curr Ther Res 1990; 47: 194–221.
11. Fillastre JP, Letac B, Galinier F. et al. Am J Cardiol 1988; 61: 81 850.
12. Scemama M, Fevrier B, Beucler I, Dairou F. J Cardiovasc Pharmacol 1995; 26 (Suppl. 2): s34–s39.
13. Sadowski Z, Szwed H, Kuch-Wocial A. et al. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients after one year treatment with rilmenidine: a double-blind, randomized, controlled study versus nifedipine. Lnt Symp 69th Annual Scietntific Session of the AHA New Orleans; 1996. Abstract.
14. Luccioni R. Presse Med 1995; 24: 1857–64.
15. Beau B, Manieux F, Paraire M. et al. Am J Cardiol 1988; 61: 950–1020.
16. Swartz J, Chapuy P, Chignon JC. et al. Antihypertensive efficacy and acceptability of Hyperium (rilmenidine) in long-term treatment. Long-term study of 1 and 2 years. Expert report. 1986.
17. N’Guyen VCA, Levy B, Slama R. Am J Cardiol 1988; 61: 72D–75D.
18. Lambert AE. Am J Med 1989; 87 (Suppl. 3 c.): 305–35.
19. Pelemans W, Corcoran C, Van Dessel A, Opsomer M. Am J Cardiol 1994; 74: 51A–57A.
20. Lubetzki J. Etude chez l’hypertendu diabetique non insulino-dependant de l’activite antihypertensive et de l’acceptabilite du S 3341. Essai realise chez 16 patients traites pendant trois mois aux posologies journalieres de 1 et 2 mg. Etude d’ expertise. 1986.
21. Mpoy M, Yandeleene B, Ketelslegers JM, Lambert AE. Am J Cardiol 1988; 61: 91d–94d.
22. Trimarco B, Rosiello G, Sarno D. et al. Ibid. 1994; 74: 36A–42A.
23. Pillion G, Fevrier B, Codis P, Schutz D. Ibid. 1994; 74: 58A–65A.
24. Fillastre JP, Letac B, Galinier F. et al. Ibid. 1988; 61: 81D–85D.
25. Harron DWG, Hasson B, Regan M. et al. J Cardiovasc Pharmacol. 1995; 26 (Suppl. 2): S48–S54.
26. Wilkinson R, Mansy S, Corcoran C, Dollery CT. Arch Mal Coeur Vaiss 1989; 82 (Suppl.): 31–38.
27. Galley P, Michel JP. Etude chez l’hypertendu age de l’efficacite antihypertensive et de l’acceptabilite du S 3341. Essai controle contre methyldopa chez 58 patients traites en monotherapie pendant six semaines avec surveillance a l’arret du traitement: st Symposium on imidazoline Receptors, Heidelberg; 1986. Abstract.
28. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия, 2001; 7 (1): 4–16.



В начало
/media/gyper/02_04/147.shtml :: Monday, 25-Nov-2002 10:03:00 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster