Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ  
Том 08/N 5/2002 ОБЗОРЫ

Десять лет поиска генетической основы гипертонической болезни: трудности и перспективы


С.А.Бойцов

Кафедра военно-морской и общей терапии Военно-медицинской академии, Санкт-Петербург

Ten years’ search for the genetic basis of hypertensive disease: problems and perspectives
S.A.Boitsov

Последнее десятилетие XX века стало временем бурного внедрения молекулярно-генетических методов исследования в медицину и в кардиологию в частности. При этом в силу чрезвычайной социально-медицинской значимости и по причине неизученности этиопатогенеза одним из главных предметов изучения оказалась артериальная гипертензия (АГ). Исследования по поиску генетической природы АГ шли по трем основным направлениям: изучались модели наследственной спонтанной гипертонии у крыс, моногенные формы АГ у человека и, конечно, гипертоническая болезнь (ГБ). При этом научные изыскания, проводимые по первым двум направлениям, были весьма успешными и вселяли надежду на быстрое получение результатов в расшифровке генетической природы и ГБ.
   Известно, что модели АГ у крыс были получены посредством селекции животных с повышенным артериальным давлением (АД) в неинбредной популяции, что позволяло концентрировать аллели нескольких локусов, ассоциированных с гипертензией. К настоящему времени наиболее изученными являются линии SHR, SHR/stroke-prone (SP), Lyone и линия сольчувствительных крыс Dahl. Все эти модели являются сложными, т.е. в каждой из них с развитием АГ ассоциировано по несколько хромосомных локусов. По всей видимости именно отсюда пошло определение АГ у человека как полигенного заболевания. Теоретически сразу было выработано направление поиска этих "ответственных" за развитие АГ локусов. Поначалу предполагалось, что они могли быть идентифицированы посредством кроссбридинга с другими инбредными, но нормотензивными крысами. Необходимо отметить, что эти сложные искусственные модели должны отличаться от простых животных моделей, у которых АГ развивается в результате спонтанных единичных мутаций.
   Один из самых первых важных шагов по поиску генетической природы АГ у крыс был сделан в 1991 г. независимыми друг от друга группами исследователей, возглавляемыми PLK.Hilbert и HJ.Jacob. Обе команды впервые применили метод хромосомного картирования для поиска гена, ассоциированного со спонтанной гипертензией у крыс. В качестве первого предмета исследования был избран локализованный у крыс в 10-й хромосоме ген ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ). Но уже в 1995 г. R.Kreutz и др. показали, что спонтанная гипертензия у крыс не связана с этим геном, а скорее всего ассоциирована с двумя другими близко расположенными локусами 10-й хромосомы.
   Вследствие быстрого внедрения в практику генетического картирования было определено, что у спонтанно гипертензивных крыс "зона интереса" весьма велика и составляет около 10 млн пар последовательностей. Безусловно, понятие "велика" является относительным, поскольку геном у человека состоит из 3,2 млрд пар оснований. Тем не менее до сих пор существенного продвижения в этом направлении не было сделано, несмотря на применение метода транспозиции. Суть последнего состоит в перемещении изучаемых зон интереса ДНК гипертензивной крысы в соответствующее место ДНК крысы с нормальным давлением.
   Другой оригинальный метод распознавания генов, ответственных за развитие наследственной гипертензии у крыс, предложили в том же 1991 г. N.Iwai и T.Inagami. Он заключался в исследовании генов, имеющих различия в экспрессии у гипертензивных и нормотензивных крыс. Однако с помощью этого метода убедительные подтверждения получены только в отношении одного гена, который получил название Sa. Функция его пока не известна, но интересно то, что он экспрессирован практически во всех линиях гипертензивных крыс.
   Последний факт является аргументом для исследователей, полагающих, что развитие АГ у человека возможно вследствие мутации какого-либо одного, так называемого мажорного гена. И практически все модели моногенных форм АГ человека подтверждают это. Так, к настоящему времени хорошо изучена генетическая природа глюкокортикоидподавляемого гиперальдостеронизма, – синдрома кажущегося избытка минералокортикоидов и синдрома Лиддла.
   Однако следует отметить, что, несмотря на безусловную важность всех генетических исследований, проводимых на крысах, и расшифровки генетической базы моногенных форм АГ, все эти успехи пока не приблизили нас существенно к пониманию генетической природы ГБ у человека. Сейчас даже самым завзятым оптимистам становится понятным, что поиск генетических факторов развития ГБ происходит не очень успешно – анализ роли большого числа кандидатных генов демонстрирует весьма противоречивые результаты. Уже с самого начала периода интенсивных генетических исследований (начала 90-х годов минувшего столетия), обусловленного внедрением в практику таких методов, как полимеразная цепная реакция и секвенирование, ГБ стала рассматриваться как полигенное заболевание. И поэтому поиск генов, ответственнных за развитие болезни, шел сразу по нескольким направлениям. В последние годы ГБ большинством авторов обозначается как мультифакториальное заболевание. При этом под мультифакториальными болезнями понимаются такие виды патологии, когда их развитие определяется не только состоянием нескольких генов, но существенным образом зависит от влияния различных неблагоприятных факторов окружающей среды. В отличие от моногенных болезней вклад каждого гена в развитие мультифакториального заболевания может быть относительно не большим, даже при значительном суммарном генетическом эффекте. Вторая особенность – большая роль неблагоприятных факторов внешней среды.
   По сути в понятии "мультифакториальное заболевание" нет ничего нового. Просто теоретические предпосылки раннего романтизма периода генетических исследований были соединены со старыми представлениями о доминирующей роли внешних воздействий в развитии ГБ.
   Так что же – поиск генетической природы ГБ безнадежен, и их надо прекратить? Но прекратить какие-либо уже начавшиеся научные поиски невозможно в принципе – примером тому история с "вечным двигателем". Видимо, надо просто попытаться понять причины неуспеха поиска генетической природы ГБ. И уже сейчас можно выделить три основные группы таких причин, к которым могут быть отнесены следующие:

   Итак, несколько старых истин о феномене артериального давления в организме млекопитающего и механизмах его регуляции.
   Артериальное давление – это функциональная (физическая) характеристика процесса перемещения крови в артериальной части сосудистого русла, причем являющаяся результатом взаимодействия очень большого числа факторов на нее влияющих и потому, казалось бы, должная иметь достаточно случайный характер, т.е. уже в этом определении таится угроза безуспешности поиска генетической природы ГБ. Однако у абсолютного большинства молодых субъектов в состоянии покоя АД находится в весьма конкретном диапазоне значений, близких к 120/80 мм рт. ст., что по всей вероятности обусловлено оптимальностью этой величины давления для эффективной перфузии тканей. Отсюда следует вывод, что для обеспечения столь весьма конкретной величины давления все-таки должны существовать ведущие механизмы его регуляции. Согласно основам гидродинамики к ним относятся эффективность работы насоса (сердечный выброс), объем циркулирующей жидкости (ОЦК), величина просвета труб (диаметр просвета сосудов), жесткость трубы (эластичность стенки сосуда), эффективность системы стравливания избытка циркулирующей жидкости (почки) и текучесть этой жидкости (вязкость крови). Все эти, сейчас уже истины, были блестяще обоснованы и доказаны в работах Гольдблатта, Браунвальда, Фолкова и О’Нила, Гайтона.
   Но и этих – главных – механизмов получается не так уж мало. Тогда может быть среди них есть какой-то самый главный – генеральный? В "догенетическую" эпоху развития кардиологии (до начала 90-х годов минувшего века) на такую роль в первую очередь претендовала почка. И не только в силу особенной значимости клапана стравливания избыточного давления, но и в силу наличия способности регулировать еще один главный механизм – диаметр просвета сосуда – посредством собственной почечной ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Более того, были теории, согласно которым столь заданная (около 120/80 мм рт. ст.) величина артериального давления нужна в первую очередь именно почке, т.е. почка из одного "из многих" превращалась в генеральный орган-потребитель, ради которого существует вся процедура регуляции АД.
   Но выбор даже генерального органа-регулятора АД, первичная патология которого приводит к гипертензии, с точки зрения выбора подхода генетических исследований мало что дает. Что надо выбрать в качестве предмета исследования? В первую очередь возникает мысль о патологии почки. И сразу появляются сомнения, поскольку наличие даже весьма тяжелой болезни почек может не вызывать АГ. Так известно, что примерно в 30–40% случаев при гломерулонефритах и пиелонефритах не происходит развития гипертензии.
   Тогда, может быть, надо говорить о другом важном участнике этой гидродинамической модели – сердце, имея в виду гипертрофию миокарда? Еще в самом начале 90-х годов такая мысль была крамольной, поскольку считалось, что при ГБ утолщение стенки сердца есть следствие гипертензии в системе и не может развиваться даже параллельно, а тем более (как это сейчас доказано) опережать повышение давления. Однако наличие гипертрофии отнюдь не приводит к повышению давления, как это, например, не происходит при гипертрофической кардиомиопатии. Точно также, если говорить о первичной патологии сосудов, сужение которых могло бы приводить к гипертензии. В качестве контраргумента сразу возникает пример облитерирующего поражения артерий, зачастую протекающий без повышения АД.
   Тогда, может быть, надо говорить о поиске генетической природы поломки не самих органов – участников гидродинамической модели, а о механизмах, осуществляющих их взаимодействие? Кстати, именно в этом направлении и осуществляется абсолютное большинство генетических исследований при АГ. В 60–80-е годы, т.е. как раз к самому началу "генетической" эры кардиологии сложилось достаточно целостное представление о системах регуляции самой гемодинамики и ее главной интегральной характеристике – АД. В первую очередь по современным представлениям к ним относятся нейрогормональные системы РААС, симпатоадреналовая система (САС), система натрий-уретических пептидов (НУП), а также эндотелийпродуцируемые регуляторы (эндотелин, эндотелийрасслабляющий фактор, оксид азота). Кроме того, работами Ю.В.Постнова было показано, что большое значение в способе ответа любой клетки на воздействие медиаторов имеет значение состояние мембранных электролиттранспортных систем.
   Это еще не все системы, но и их уже не мало. А ведь надо учесть, что все они, как правило, многокомпонентные. Кроме того, практически любой компонент из вышеназванных систем, помимо выполнения функций в рамках своей системы, обладает способностью работать в других, создавая так называемые плейотропные эффекты. Да, еще необходимо учесть, что каждая система имеет обязательно контрсистему. Получается, что наша ситуация хотя и не так драматична, как это было у философов, мучавшихся в изысканиях тоже на рубеже веков, когда материя просто "исчезла" полностью, но тоже достаточно сложна. Наша материя рассыпалась на множество мелких субстанций. Сложность определения направлений поиска генетической основы гипертензии заключается еще и в том, что, даже если мы и выберем главную среди систем регуляции (например, РААС), более того, выберем ведущий ее компонент (например, ангиотензин), все равно мы должны осознавать, что с помощью генетических исследований мы будем пытаться изучить связь не между двумя структурами, а между какой-либо структурой и функцией (в данном случае между структурой ангиотензина и физической характеристикой текущей в полуоткрытой сосудистой системе жидкости – крови).
   Но это трудности первого порядка, обусловленные постановкой задачи. Но есть и другие трудности, являющиеся следствием свойств самого предмета изучения – генов.
   Одной из причин, заставившей искать генетическую природу ГБ, стал общеизвестный факт ее наследственного характера. Но также известно и то, что эта наследственность имеет далеко не облигатный характер. И помимо вышеназванных возможных причин этого феномена, существует целый ряд законов генетики, объясняющих трудности проводимых изысканий. Например, известно, что, даже если человек является носителем наследуемого доминантного гена, ответственного за развитие АГ (в частности, ее моногенной формы), этот наследуемый доминантный ген проявляется в фенотипе не во всех случаях – его "пенетрантность" может быть не 100%, а 50% и менее.
   Кроме того, существует такое понятие как "экспрессивность гена". Оно аналогично представлению о тяжести заболевания – в части случаев формируемый геном признак может быть выражен слабо, в то время как у родственника он же может быть выражен отчетливо. Следует также иметь в виду, что экспрессия гена значительно варьирует в зависимости от функционального предназначения клеток и их актуального функционального состояния (например, уровень экспрессии гена ангиотензинпревращающего фермента тесно коррелирует с числом гладкомышечных клеток в стенке сосуда). Кроме того, один и тот же ген может определять множество эффектов, что обозначается как "феномен плейотропии".
   Также известно, что нарушения в деятельности основных систем, регулирующих гемодинамику (РААС, САС, НУП), могут быть выявлены задолго до появления АГ. R.Williams (1991) обозначил этот феномен как "феномен промежуточных фенотипов". Промежуточные фенотипы могут быть детерминированы мутацией одного гена или сложным взаимодействием различных их сочетаний, зачастую взаимодействующих и потенцирующих друг друга. Здесь же надо упомянуть об еще мало изученном и, по-видимому, способном серьезно затруднить будущие исследования, явлении "ген-генного взаимодействия". Имеется в виду способность к изменению уровня экспрессии одного гена в зависимости от уровня экспрессии другого.
   И наконец, нельзя забывать, что наряду с генами риска развития патологического развития могут быть и гены-протекторы. То есть теоретически может быть такая ситуация, когда при наличии отчетливо неблагоприятной комбинации генов, развитие патологического процесса может сдерживаться присутствием в геноме индивидуума генов, контролирующих выработку белковых структур, которые препятствуют развитию этой патологии.
   Несколько слов о третьей группе причин, затрудняющих результативность поисков генетической природы ГБ. Речь идет о том, что наличие патологического генотипа в случае благоприятного характера условий окружающий среды и адекватного (в смысле самосохранения) поведения индивидуума может не иметь клинически значимой реализации или по крайней мере может быть минимальным и весьма существенно отсроченным в сроке своего проявления. И напротив, при наличии благоприятного с точки зрения вероятности развития болезни генотипа патологический процесс все равно может проявиться, если условия окружающей среды неблагоприятны, а поведение индивидуума имеет характер саморазрушения. Все эти положения получили убедительные подтверждения в исследованиях на однояйцевых близнецах.
   После перечисления всех этих трудностей возникает закономерный вопрос – может быть, надо просто прекратить все исследования по поиску генетической природы ГБ? Конечно же, нет. Выход есть всегда. Но только надо давать себе отчет, что вряд ли его обнаружение будет приближением к абсолютной истине. Скорее всего, наступит осознание еще большей ее удаленности, нежели это казалось ранее. Если до начала эпохи генетических исследований мультифакториальных заболеваний исследователь образно мог быть представлен как человек, стоящий на берегу реки, то теперь, проплыв по реке, он оказался стоящим на берегу моря.
   Какой же все-таки может быть выход, или, точнее, какие могут быть выходы из создавшегося положения? Их, как минимум, два. Первый из них, как нам кажется, может заключаться в правильной рандомизации групп обследуемых. Дело в том, что практически во всех известных исследованиях по поиску генетической природы ГБ не проводится никакого ранжирования групп больных, разве что за исключением принятия во внимание фактора расовой принадлежности. Хотя при организации генетических исследований на крысах фактор однородности животных является главенствующим. Уже давно известно, что ГБ отнюдь не однородное заболевание, а, скорее всего, целая группа синдромосходных состояний, объединенных общим признаком повышенного АД. Так, известны такие формы АГ, как гипертония в рамках метаболического сердечно-сосудистого синдрома, изолированная систолическая гипертензия или сольчувствительная гипертония, т.е., если исследования по изучению полиморфизма гена аддуцина, влияющего на обмен натрия и воды в почечных канальцах, будут проведены не в случайной выборке больных, а в контингенте сольчувствительных гипертоников, вероятность обнаружения неблагоприятных генотипов данного гена вполне может оказаться более высокой, чем в популяции.
   Другим подходом к рандомизации обследуемых больных ГБ может быть способ формирования групп по принципу наличия у них общего признака, например, выраженной гипертрофии миокарда левого желудочка, микроальбуминурии или варианта суточного профиля АД "night-peaker".
   И наконец, в качестве третьего варианта подхода может быть избран способ рандомизации больных по возрасту. В отношении связи возраста и АГ известно, что по мере старения человека вероятность развития АГ существенно возрастает, при этом скачок происходит, по данным разных авторов, в весьма узком возрастном диапазоне 32–35 лет, а затем примерно до 55 лет продолжает резкий линейный его рост со снижением скорости роста после 55 лет. Также известно, что существует большая группа больных старшего возраста, у которых АГ манифестирует весьма поздно, и именно в отношении этой формы АГ более или менее понятны механизмы ее развития (атеросклероз аорты и резистивных артерий, атеросклероз мозговых артерий, нефросклероз). Кроме того, замечено, что ранняя манифестация АГ не всегда предопределяет тяжесть течения заболевания.
   Нашими сотрудниками М.А.Карпенко и В.Н.Солнцевым был подвергнут факторному анализу методом главных компонент большой массив результатов различных морфологических, функциональных и биохимических исследований, проведенных у 250 больных ГБ в возрастном диапазоне от 18 до 60 лет. Анализ позволил обнаружить наличие трех возрастных групп, выделяемых как в выборке в целом (без учета фактора пола), так и отдельно среди мужчин и отдельно среди женщин. Причем во всех трех случаях эти границы четко совпали. Таким образом, были выделены: младшая группа – до 35 лет, средняя – от 35 до 48 лет и старшая группа – более 48 лет. Представляется, что при организации генетических исследований у больных АГ можно опираться в числе других и на эти возрастные диапазоны.

Таблица 1. Частота встречаемости генотипов и аллелей генов АПФ и ATР1 у здоровых и больных ГБ в различных возрастных группах (собственные и данные литературы)

 

Ген АПФ

Ген ATР1

генотип

II

ID

DD

AA

AC

CC

Здоровые (Ю.А.Нефедова, n=128), %

21,9

54,7

23,4

51,6

42,2

6,2

ГБ, от 24 до 58 лет, 47,1±0,7 года (Ю.А.Нефедова, 2000; n=130), %

24,6

53,1

22,3

57,7

37,7

4,6

ГБ, от18 до 84 лет, 43,5±1,5 года (n=139), %

23,0

45,3

31,7

54,7

41,8

3,6

ГБ, 14–17 лет (Г.Образцова и соавт., 1996, n=59), %

27,1

40,0

33,9

ГБ, младше 35 лет (n=56),%

23,2

42,9

33,9

44,7

46,4

8,9

ГБ, 35–48 лет (n=36), %

16,7

38,9

44,4

44,4

55,6

0

ГБ, старше 48 лет (n=47), %

27,7

53,2

19,1

74,5

25,5

0

   По всей видимости, основной причиной этого феномена наличия двух "скачков" является то, что в именно в возрасте 35 лет начинается клиническое формирование часто встречающегося метаболического сердечно-сосудистого синдрома (инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, гиперлипидемия и дислипидемия, абдоминальное ожирение и артериальная гипертензия), в структуре которого повышение артериального давления имеет объяснимый вторичный характер. По мере дальнейшего увеличения возраста человека (старше 48 лет), когда метаболический синдром уже реализуется в конкретные нозологические формы, в том числе атеросклероз аорты и резистивных артерий, присоединяются новые, гемодинамические механизмы развития АГ. В дальнейшем, по мере прогрессирования склеродегенеративных процессов в почках подключаются ренопарехиматозные механизмы, а также вследствие развития хронической сосудистой мозговой недостаточности вступают в действие и церебральные механизмы. По всей видимости, вероятность дебюта эссенциальной гипертензии, имеющей генетически обусловленный нейроэндокринный дисбаланс, в этом возрасте уже мало вероятна.
Таблица 2. Частота встречаемости генотипов и аллелей генов АПФ и ATР1 у больных ГБ в зависимости от времени манифестации ГБ (собственные и данные литературы)

 

Ген АПФ

Ген ATР1

генотип

II

ID

DD

AA

AC

CC

Здоровые

21,9

54,7

23,4

51,6

42,2

6,2

(Ю.А.Нефедова, n=128), %

           

ГБ, без учета возраста (n=139), %

23,0

45,3

31,7

54,7

41,8

3,6

Манифестация до 35 лет (n=90), %

23,3

40,0

36,7

47,8

46,7

5,5

Манифестация в возрасте 35-48 лет (n=37), %

21,6

56,8

21,6

67,6

32,4

-

Манифестация старше 48 лет(n=12), %

25,0

50,0

25,0

66,7

33,7

-

   Значимость учета фактора возраста при поиске генетической природы АГ может быть проиллюстрирована результатами исследования наших сотрудников М.А.Карпенко, Р.М.Линчака, С.А.Турдиалиевой и М.В.Кирилловой, которые провели работу по изучению характера распределения двух генов системы РААС – ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) и рецепторов I типа ангиотензина II (АТР1) у 139 больных ГБ. Сравнение полученных нами данных с результатами исследования Ю.А.Нефедовой (2000), которое тоже было выполнено в Санкт-Петербурге на 130 больных ГБ (табл. 1), показало, что у больных нашей группы несколько чаще встречался генотип DD гена АСЕ (31,7% и 22,3% соответственно). Следует отметить, что, по данным Ю.А.Нефедовой, различий в характере распределения данных генов у больных ГБ и здоровых не было обнаружено (см. табл. 1). При этом, хотя средний возраст больных, включенных в исследование Ю.А. Нефедовой, был сопоставим с таковым у больных в нашей группе (47,1±0,7 и 43,5±1,5 года соответственно), возрастной диапазон в первом случае был уже (от 24 до 58 и от 18 до 84 лет соответственно). Не имея возможности детально сравнить базы данных этих двух исследований, можно сделать лишь предположение, что большая частота встречаемости генотипа DD в нашем исследовании могла быть обусловлена значительной долей больных молодого и среднего возраста – 66% из них имели возраст менее 48 лет. Данное предположение подтверждается также тем, что, как показано в табл. 1, у больных моложе 35 лет генотип DD встречался в 33,9%, у больных 35–48 лет – в 44,4%, а у больных старше 48 лет – всего лишь в 19,1% случаев.
   Представленные данные позволяют сделать предположение, что носительство генотипа DD в развитии АГ имеет значение именно у более молодых лиц. Тот факт, что частота его встречаемости оказалась большей у лиц среднего возраста в сравнении с молодыми, может быть, по-видимому, объяснен феноменом своеобразного накопления признака. И действительно, как показано в табл. 2, в том случае, если ГБ дебютировала в возрасте до 35 лет, DD-генотип обнаруживался у 36,5% больных, а если в возрасте от 35 до 48 лет – у 21,6%.
   Правда в этом случае возникает вопрос – а почему этого накопления не обнаруживается у больных в старшей группе? Ведь именно здесь оно должно было быть максимально выраженным, а на самом деле частота встречаемости генотипа DD оказалась даже чуть меньше, чем в контрольной группе. В данном случае опять же можно лишь весьма осторожно предположить, что большинство носителей генотипа DD не доживает до пожилого возраста. И, в принципе, этому есть косвенное подтверждение, поскольку в достаточно большом количестве работ показано, что у большинства молодых мужчин, у которых инфаркт миокарда развился в возрасте до 45 лет, встречался именно генотип DD гена АСЕ. Кроме того, по-видимому, происходит своеобразное "разбавление" за счет значительного накопления тех больных, у которых полиморфизм гена АСЕ имеет меньшее значение.
   Весьма интересным является также тот факт, что у тех лиц, у которых ГБ манифестировала в возрасте более 48 лет, частота встречаемости генотипа DD составила 25% и также, как и у лиц с дебютом ГБ в возрасте от 35 до 48 лет, была сопоставима с данными у здоровых лиц.
   Полученные данные позволяют говорить, что носительство генотипа DD гена АСЕ, несмотря на большую противоречивость данных литературы, все-таки может рассматриваться как фактор риска развития ГБ, причем именно в возрасте до 35 лет. В свою очередь формирование АГ в более старшем возрасте уже не ассоциировано с полиморфизмом этого гена, а возможно и других генов РААС.
   Относительно влияния полиморфизма гена ATР1 на вероятность развития ГБ тоже могут быть сделаны некоторые предположения. С одной стороны, как показало исследование Ю.А. Нефедовой и наше собственное, характер распределения аллелей данного гена у больных ГБ отчетливо сопоставим с таковым у здоровых лиц (см. табл. 1). Однако при анализе частоты встречаемости генотипа СС в зависимости от возраста больных (см. табл. 1) и от времени манифестации гипертензии (табл. 2) обращает на себя внимание, что данный генотип встречается только у больных ГБ младше 35 лет. Безусловно, данный факт хочется расценивать как доказательство роли генотипа СС в развитии АГ в молодом возрасте.
   Отсутствие носителей данного генотипа в средней и старшей возрастных группах можно было бы по аналогии с генотипом DD гена АПФ интерпретировать как снижение роли полиморфизма генов РААС в развитии ГБ по мере старения человека, а также выдвинуть предположение о том, что носительство данного генотипа может расцениваться как фактор риска ранней сердечно-сосудистой смерти. Однако обращает на себя внимание тот факт, что частота встречаемости генотипа СС у здоровых лиц такая же, как у молодых больных ГБ (см. табл. 1), а также отсутствие данных в литературе о более частых инфарктах или инсультах при наличии у больного генотипа СС. Хотя здесь необходимо отметить, что наличие генотипа СС, согласно многочисленным данным, в том числе и нашим (Р.М.Линчак), ассоциируется с большей массой миокарда левого желудочка.
   Данные противоречия на уровне оперирования только представленными фактами могут быть объяснены двумя способами. Причем, надо признать, что оба они являются весьма сомнительными. Первый состоит в том, что носительство генотипа СС отнюдь не обязательно сопровождается развитием ГБ, но если человек имеет такой генотип, у него в силу действия видимо комплекса других этиопатогенетических факторов ГБ с большей вероятностью разовьется именно в молодом возрасте. Второй заключается в том, что у лиц старше 35 лет вероятность формирования АГ повышается при наличии генотипа АА данного гена (см. табл. 2).
   И наконец, возвращаясь к поиску выходов из трудного положения в ситуации с генетическими исследованиями при АГ, хочется сказать, что один из главных выходов уже найден. По крайней мере в последнее время он начинает все шире использоваться в зарубежных исследованиях и заключается в правильности построения процедуры статистической обработки информации. Она должна включать не только изучение частоты встречаемости того или иного генотипа или аллелей, но и расчет величины относительного риска формирования того или иного патологического отклонения у больного ГБ. А поскольку ГБ по определению является мультифакториальным заболеванием, вероятность ошибки будет уменьшаться по мере включения в процедуру расчетов как можно большего числа подлежащих измерению факторов, в том числе и факторов влияния окружающей среды.



В начало
/media/gyper/02_05/157.shtml :: Sunday, 02-Feb-2003 20:41:05 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster